DE658389C

DE658389C - Process for the preparation of water-soluble salts giving benzoic acid esters

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Publication number: DE658389C
Application number: DER90989D
Authority: DE
Original assignee: CARL ROHMANN DR
Current assignee: CARL ROHMANN DR
Priority date: 1934-07-11
Filing date: 1934-07-11
Publication date: 1938-04-02

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlösliche Salze gebenden Benzoesäureestern Der p-Aininobenzoesäureester des Diäthylaminoäthanols ist unter dem Warenzeichen Novocain seit langem als Lokalanästhetikum in Gebrauch.Process for the preparation of water-soluble salts giving benzoic acid esters The p-amino benzoic acid ester of diethylaminoethanol is under the trademark Novocaine has long been used as a local anesthetic.

Es fehlt nicht an Vorschlägen, ähnliche Stoffe herzustellen, die eine gegenüber dein Novocain gesteigerte Wirksamkeit haben. Entweder ist in diesen abgewandelten Stoffen das Diäthylalminoäthanol durch einen komplizierter gebauten Alkohol, z. B. den Y-Dimethylamino-a-(3-dimethylpropylalköhol, ersetzt, oder es sind noch Substituenten in die p-ständige Aminogruppe des Benzoesäureesters eingeführt, z. B. der Butylrest.There is no shortage of proposals to produce similar substances that one have increased effectiveness compared to your novocaine. Either is modified in these Substances the diethylalminoethanol by a more complicated alcohol, z. B. the Y-dimethylamino-a- (3-dimethylpropyl alcohol, replaced, or there are still substituents introduced into the p-amino group of the benzoic acid ester, e.g. B. the butyl radical.

Die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen enthalten im Benzoesäurerest keine Aminogruppen, sondern p-ständig eine Alkoxygruppe reit einem Alkylrest mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen. Mit den Alkoxybenzoesäuren sind relativeinfach gebaute Aminoalkohöle verestert, so daß diesbezüglich kein Unterschied gegenüber den üblichen Verbindungen, des Novocaintyps besteht.The new compounds prepared according to the present process do not contain any amino groups in the benzoic acid residue, but an alkoxy group in the p-position rides an alkyl radical with three or more carbon atoms. With the alkoxybenzoic acids amino alcohols of relatively simple structure are esterified, so that there is no difference in this regard compared to the usual compounds of the novocain type.

In der deutschen Patentschrift jzz o64 sind zwar schon die Dialkylamino.alkoholester von p-Alkoxybenzoesäure beschrieben, doch handelt es sich hierbei um solche p-Alkoxyb@enzo,esäureester, die m-ständig reit einer Aminogruppe substituiert sind. Derartige drei Subätituenten enthaltende Benzoederivate sind viel schwerer zugänglich als die leicht herzustellende p - Älkoxybenzoesäure, deren überführung in Ester mit Dialkylaminoalkoholen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.The dialkylamino alcohol esters are in the German patent jzz o64 of p-alkoxybenzoic acid, but these are p-alkoxyb @ enzo, esic acid esters, which are substituted in the m position by an amino group. Such three subordinates containing benzoin derivatives are much more difficult to obtain than those that are easy to prepare p - Alkoxybenzoic acid, the object of which is to convert it into esters with dialkylamino alcohols of the present invention.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester der p-Alkoxybenzoesäure mit Ami.noalkoholen ,erfolgt nach bekannten Methoden, indem man z.'B. p-Butyloxybenzoesäure oder das Säurechlorid mit Diäthylarninoäthanol verestert. Die erfindungsgemäßen Alkoxybenzo.esäureester sind als Salze in Wasser leicht löslich und uniersetzt in Lösung sterilisierbar. -Die besondere Wirksamkeit der neuen Verbindungen ergibt sich daraus, daß ihre therapeutische Breite, d. h. der Koeffizient, aus wirksamer Dosis und schädlicher Dosis besonders günstig liegt. Die Wirksamkeit der neuen Produkte ist ebenso groß wie die des p-Butylaminobenzoesäureesters des Dimethylaminoäthanols. Diese Verbindung ist unter dem Handelsnamen Pantocain bekannt " und wird von dem Erfinder selber als die wirksamste Verbindung der Reihe, die sich vom Novocain (Handelsname des p-Amin.obenzoesäurediäthylaminoäthanol.esters) durch Substituenten in der p-ständigen Aminogruppe unterscheidet, bezeichnet. Die Giftigkeit der neuen Verbindungen ist um ein Vielfaches kleiner als die Giftigkeit des Pantocains. Bei subkutaner Injektion kann ,eine etwa zehnfach größere Dosis der neuen Verbindung als beim Pantocain ohne Schaden vertragen werden. Bezüglich der Ungiftigkeit stehen die neuen Verbindungen dem Novocain nahe, das aber nur in :etwa hundertfach größeren Dosen, dieselbe Wirkung besitzt wie die neuen Verbindungen. Die im vorstehenden erörterte große Wirksamkeit bei geringer Giftigkeit bewirkt, wie schon dargelegt; den besonders günstigen Koeffizienten zwischen wirksamer und schädlicher Dosis, . durch den die neuen Verbindungen aulsge-'' zeichn et sind.The preparation of the esters of p-alkoxybenzoic acid according to the invention with amino alcohols, is carried out according to known methods, e.g. p-butyloxybenzoic acid or the acid chloride is esterified with diethylamine ethanol. The invention Alkoxybenzoic acid esters are easily soluble in water as salts and are unieretzt in Solution sterilizable. -The particular effectiveness of the new compounds results from the fact that their therapeutic breadth, d. H. the coefficient of being more effective Dose and harmful dose is particularly favorable. The effectiveness of the new products is just as large as that of the p-butylaminobenzoic acid ester of dimethylaminoethanol. This compound is known by the trade name Pantocaine "and is used by the Inventor himself as the most effective compound of the series, which differed from novocaine (trade name des p-Amin.obenzoesäurediäthylaminoäthanol.esters) by substituents in the p-position Amino group is different, designated. The toxicity of the new compounds is many times smaller than the toxicity of pantocaine. With subcutaneous injection can, an approximately ten times larger dose of the new compound than with pantocaine without Damage to be tolerated. With regard to non-toxicity, there are the new connections close to novocaine, but only in: about a hundred times larger doses, has the same effect as the new compounds. The one discussed above causes great effectiveness with low toxicity, as already explained; the special one favorable coefficients between effective and harmful dose,. through which the new connections are drawn.

Die Herstellung der Verbindungen kann nach der in. den folgenden Beispielen erörterten Arbeitsweise erfolgen.The preparation of the compounds can be carried out according to the following examples the working method discussed.

Beispiel i 25g p-Butoxybenioesäure «erden mit Zoo g S O C1 im Claissenkolben auf dem Wasser. bad bis zur Lösung der Säure erwärmt, dann im Vakuum fraktioniert destilliert (KP- i3 mm des Säurechlorids 16o°). Das Destillat wurde mit 12- Äthylenchlorhydrin übergo.ssien und bis zur Beendigung der H Cl-En:t<vickIung auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Zugabe von Wasser und etwas Sodalösung wurde im Scheidetrichter durchgeschüttelt, der Chloräthylester mit Äther aufgenommen. und der Äther nach dem Trocknen mit wasserfreier Soda abgedampft. Fp. 32°. Ausbeute 27g = 820b der "Theorie.Example 1 Ground 25 g of p-butoxybenioic acid with Zoo g SO C1 in a Claiss flask on the water. heated bath until the acid dissolves, then fractionated in vacuo distilled (KP- i3 mm of the acid chloride 16o °). The distillate was treated with 12-ethylene chlorohydrin übergo.ssien and until the end of the H Cl-En: t <vickIung on the water bath warmed up. After adding water and a little soda solution, it was shaken in the separating funnel, the chloroethyl ester was taken up with ether. and the ether after drying with anhydrous Soda evaporated. M.p. 32 °. Yield 27g = 820b of "theory.

12 g des so erhaltenen Esters werden mit 15g Diäthylaminbase 3o Stunden im Einschlußrohr unter Stickstoff auf i io° erhitzt. Dann wird der Rohrinhalt mit Wasser herausgespült, wobei das Diäthylaminochlorhydrat in Lösung geht, während der am@inierte -Ester sich als öl absetzt. Nach der Aufnahme des Öles in Äther wird es mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die saure Lösung i Stunde mit Tierkohle geschüttelt, filtriert und nach Alhalisierung mit Pottasche das 01 wieder in Äther aufgenommen. Zur Darstellung des Chlorhydrats leitet man in die zuvor mit Nag C 03 _ getrocknete ätherische Lösung vorsichtig unter Kühltang trokkenes H Cl-Gas ein, wobei das Chlorhydrat als fein kristalliner Niederschlag ausfällt. Man filtriert ab, trocknet auf Ton und 'kristallisiert aus absolutem Alkohol um. Fp. des Chlorhydrats 146'.12 g of the ester thus obtained are mixed with 15 g of diethylamine base for 30 hours heated to 10 ° in the containment tube under nitrogen. Then the pipe content is with Rinsed out water, the diethylaminochlorohydrate going into solution while the am @ inierte -Ester settles as oil. After the oil has been absorbed in ether, it becomes it is extracted with dilute hydrochloric acid, the acidic solution with animal charcoal for an hour shaken, filtered and after alhaling with potash the 01 again in ether recorded. For the preparation of the chlorohydrate one leads into the previously described with Nag C 03 _ Dried ethereal solution carefully under cooling rod dry HCl gas a, whereby the hydrochloride precipitates out as a finely crystalline precipitate. Filter off, dries on clay and recrystallizes from absolute alcohol. Mp. Of the hydrochloride 146 '.

Beispiel 2 Aus Isoamyloxybenzoe.säure wird wie in Beispiel i mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt (Kp. 12 mm 172°). Dieses wird mit Äthylenchlorhydrin umgesetzt, ebenfalls wie in Beispiel i beschrieben und aus dem Isoamyloxybenzoesäurechloräthyl!ester durch q.ostündiges Erhitzen mit Diäthyliamin j"bei i io° der Diäthylaminäthano1,ester erhal- @te ' "-:Pie Aufarbeitung erfolgt wie im Bei- k1.%Fp. des Chlorhydrats 128'. Beispiel 3 909 "p-Butoxybenzoesäure wird mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt (Kp. i8mm 169°). Di@eseswird initTrim,ethylenchlorhydrin (sog) umgesetzt. Aus dem so erhaltenen Ester (107 g) wurde durch 65stündiges Erhitzen mit Diäthylamin (16o g) bei ioo° der Diäthylaininopropanolester erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte wie. in Beispiel i, wie auch sonst die experimen: tellen Details in Beispiel i entsprechen. Fp. des Chlorhydrats 126 bis 127'. Example 2 The acid chloride is prepared from isoamyloxybenzoic acid as in Example 1 with thionyl chloride (bp 12 mm 172 °). This is reacted with ethylene chlorohydrin, also as described in Example i and from the isoamyloxybenzoic acid chloroethyl! Ester by heating with diethyliamine for q.hours j "at i io ° the diethylamineethano1, ester is obtained @te '"-: Pie processing takes place as in the case k1.% m.p. of the hydrochloride 128 '. Example 3 909 "p-butoxybenzoic acid is prepared with thionyl chloride (bp 18 mm 169 °). Diets are reacted with trim, ethylene chlorohydrin (suction). The ester thus obtained (107 g) was converted into diethylamine (160 g) by heating for 65 hours with diethylamine ) at 100 ° the diethylaininopropanol ester was obtained. The work-up was carried out as in example i, as otherwise the experimental details in example i correspond to the melting point of the chlorohydrate 126 to 127 '.

Beispiel a Aus 799 p-Butoxybenzoesäur:e wird mit . Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt (Kp. 15 mm 166°). Dieses wird mit Äthylench:lorhydrin (40g) umgesetzt. Aus dem so erhaltenen Ester wurde durch 6ostündiges Erhitzen mit einer Lösung von Sog Dimethylamin in 679 Benzol bei ioo° der Dimethylaminoäthanolestererhalten. Aufarbeitung und experimentelle Details wie in Beispiel i. Fp: des Chlorhydrats 127 bis 128".Example a From 799 p-butoxybenzoic acid: e becomes with. Thionyl chloride produced the acid chloride (bp 15 mm 166 °). This is reacted with ethylene: lorhydrin (40g). The ester obtained in this way was obtained by heating for 6 hours with a solution of suction dimethylamine in 679 benzene at 100 ° to obtain the dimethylaminoethanol ester. Work-up and experimental details as in example i. Mp: of the chlorohydrate 127 to 128 ".

B.eis3piel 5 Aus Bog p-Propoxybenzoe,säure wird mit Thionyichlorid das Säurechlorid hergestellt und mit Äthylenchlorhydrin (q.0 g) umgesetzt. Aus dem so erhaltenen Ester wurde durch 5ostündiges Erhitzen. mit Dipropylamin (i oo g) bei i oo° der Dipropylaminoäthan,olester erhalten. Aufarbeitung und experimentelle Details wie im Beispiel i. Fp. des Chlorhydrats i 190.B.eis3piel 5 Bog p-propoxybenzoic acid is converted into thionyl chloride the acid chloride prepared and reacted with ethylene chlorohydrin (q.0 g). From the thus obtained ester was made by heating for 5 hours. with dipropylamine (i oo g) obtained at i oo ° the dipropylaminoethane, olester. Work-up and experimental Details as in example i. M.p. of the chlorohydrate i 190.

Claims

PATIENTANSPRL) CH Process for the production of water-soluble salts giving benzoic acid esters, characterized in that measured p-alkoxybenzoic acids, in which the alkyl group contains 3 or more carbon atoms, into the esters of dialkylamino alcohols transferred t.