DE634286C

DE634286C - Process for the preparation of dialkyl-substituted amides of isoxazole carboxylic acids

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Publication number: DE634286C
Application number: DEH142863D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1935-02-23
Filing date: 1935-02-23
Publication date: 1936-08-26

Description

Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsäuren Praktisch verwertbare Vertreter der Isoxazolreihe sind bisher noch nicht bekanntgeworden (vgl. z. B. Meyer-Jacobson, Lehrbuch der organischen Chemie, Bd.II, dritter Teil, S.507, letzter Abschnitt). Es wurde nun gefunden, daß dialkylsubstituierte Amide von Isoxazolcarbonsäuren wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen. Zur Herstellung dieser Amide werden Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher einer der Reste R1, R2, R3 eine Carboxylgruppe, die übrigen Alkylreste oder Wasserstoff bedeuten, in umsetzungsfähige Säureabkömmlinge, z. B. in die bisher noch unbekannten Säurechloride, übergeführt und diese mit sekundären Aminen umgesetzt.Process for the preparation of dialkyl-substituted amides of isoxazole carboxylic acids Practically usable representatives of the isoxazole series have not yet become known (cf. e.g. Meyer-Jacobson, Textbook of Organic Chemistry, Volume II, third part, page 507, last section). It has now been found that dialkyl-substituted amides of isoxazole carboxylic acids have valuable therapeutic properties. For the preparation of these amides, compounds of the general formula in which one of the radicals R1, R2, R3 is a carboxyl group, the remaining alkyl radicals or hydrogen are converted into reactive acid derivatives, e.g. B. converted into the hitherto unknown acid chlorides, and these reacted with secondary amines.

Die neuen Isoxazolcarbonsäureäialkylarnide stellen in Wasser, Alkohol, Äther, Chloroform, Benzol lösliche Verbindungen dar. Sie sollen als Heilmittel verwendet werden.The new Isoxazolcarbonsäureäialkylarnide put in water, alcohol, Ether, chloroform, benzene represent soluble compounds. They are said to be used as remedies will.

Beispiel i i40 Teile 3, 5-DimethylisOxazol-4-carbonsäure (Annalen der Chemie 277 [i8931 S. 174) werden mit 40o Teilen Thionyl'-chlorid 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid auf dem Dampfbad abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Dimethylisoxazolcarbonsäurechlorid ist ein farbloses öl, das bei 9o° unter i 2 mm siedet.Example i 40 parts of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid (Annalen der Chemie 277 [18931 p. 174) are refluxed with 40o parts of thionyl chloride for 1.5 hours. The excess thionyl chloride is then distilled off on the steam bath and the residue is distilled in vacuo. The dimethylisoxazolecarboxylic acid chloride is a colorless oil which boils at 90 ° below i 2 mm.

158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-ca.rbonsäurechlorid werden mit 30o Teilen Äther verdünnt und unter Rühren und guter Kühlung allmählich mit 75 Teilen Diäthylamin versetzt. Die Reaktionsmasse, die durch Ausscheidung von Diäthylaminhydrochlorid ein breiiges Aussehen erhalten hat, wird nun unter lebhaftem Rühren und unter Kühlung mit Zoo Teilen 20%iger Natronlauge allmählich versetzt und so die völlige Umsetzung des Diäthylamins mit dem Säurechlorid zu Ende geführt. Zum Schluß setzt man noch ein gleiches Volumen 20%iger Natronlauge zu und trennt die wässerige Sclicht ab. Nach dem Trocknen über festem Kaliumhydroxyd und Abdestillieren des Äthers erhält man das Diäthylamid der 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure. Zur Reinigung wird im Vakuum destilliert. Die Verbindung ist ein helles öl vom Siedepunkt 155 bis 156' unter i i mm Druck. Sie mischt sich in jedem Verhältnis mit Wasser, Alkohol, Äther, Chloroform, Benzol, ist jedoch schwer löslich in Petroläther.158 parts of 3, 5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid chloride are with 30o Dilute parts of ether and gradually add 75 parts with stirring and good cooling Diethylamine added. The reaction mass produced by excretion of diethylamine hydrochloride has taken on a pulpy appearance, is now stirred vigorously and with cooling with Zoo parts of 20% caustic soda gradually added and so the complete implementation of the diethylamine with the acid chloride to the end. At the end you sit down an equal volume of 20% sodium hydroxide solution and separates off the aqueous light. Obtained after drying over solid potassium hydroxide and distilling off the ether the diethylamide of 3, 5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid. Used for cleaning distilled in vacuo. The compound is a light oil with a boiling point of 155 to 156 ' under i i mm pressure. It mixes in every proportion with water, alcohol, ether, However, chloroform, benzene, is sparingly soluble in petroleum ether.

Beispiel 2 158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-ca.rbonsäurechlorid werden mit 8o Teilen Dimethylaminhydrochlorid im ölbad auf 13o bis 14o° bis zur Beendigung der- Salzsäureentwicklung erwärmt. " ach dem Erkalten löst man in wenig Wasser und scheidet das Dimethyl amid der 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäue' durch Zusatz von 30 o/oiger Kalilauge ab. Däi Produkt wird mit Äther aufgenommen, übet festem Kaliumhydroxyd getrocknet und zur Reinigung im Vakuum destilliert. Die Verbindung bildet farblose Prismen vom Schraelzpunkt 55°, die sich sehr leicht in Wasser, Alkohol, Äther, Chloroform, Benzol, schwer in Petroläther lösen. Beispiel 3 127 Teile 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 42 [igo9], S. 6o) werden mit 2o7 Teilen Phosphorpentachlorid gemischt. Die Mischung verflüssigt sich alsbald unter lebhafter Salzsäureentwicklung. Durch 12stündiges Erwärmen auf dem Wasserbad unter Rückfluß wird die Umsetzung beendet. Das 5-Methylisoxazol-3-ca.rbonsäurechlorid wird durch fraktionierte Destillation im Vakuum rein gewonnen. Es stellt -ein farbloses öl dar, das bei seinem Druck von iq. mm bei 82 bis 84° destilliert. Es erstarrt beim Abkühlen auf o° zu einem Aggregat farbloser Nadeln, die gegen 25° schmälzen.Example 2 158 parts of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid chloride are heated with 80 parts of dimethylamine hydrochloride in an oil bath to 130 ° to 14 ° C. until the evolution of hydrochloric acid has ended. "After cooling, the solution is dissolved in a little water and the dimethyl amide of the 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid is separated off by adding 30% potassium hydroxide solution. The product is taken up with ether, dried over solid potassium hydroxide and cleaned in The compound forms colorless prisms with a melting point of 55 °, which dissolve very easily in water, alcohol, ether, chloroform, benzene, and difficultly in petroleum ether. EXAMPLE 3 127 parts of 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (reports from the German Chemical Society 42 [igo9], p. 6o) are mixed with 207 parts of phosphorus pentachloride. The mixture soon liquefies with vigorous evolution of hydrochloric acid. The reaction is terminated by refluxing for 12 hours on a water bath. The 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid chloride is dissolved Fractional distillation obtained in a pure form in vacuo. It is a colorless oil that distills at a pressure of iq. mm at 82 to 84.degree ° to an aggregate of colorless needles that melt towards 25 °.

144 Teile 5-Methylisoxazol-3-ca.rbonsäurechlorid werden mit 75 Teilen Diäthylamin gleich wie im Beispiel i umgesetzt. Das erhaltene Diäthylamid der 5-Methylisoxazol-3-carboAsäure siedet unter einem Druck von 13 mm bei 146 bis 148° und bildet ein helles öl, das sich bei Zimmertemperatur in der etwa 2ofachen Menge Wasser löst. In Alkohol,- Äther, Benzol, Chloroform ist die Verbindung leicht löslich. Beispiel 4 144 Teile 5-MethylisOxazol-3-ca.rbonsäurechlorid werden mit 8o Teilen Dimethyla.minhydrochlorid gleich wie im Beispie12 umgesetzt. Das Dimethylamid der 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure ist ein helles öl vom Siedepunkt 142 bis 143° unter 12 mm Druck. Es ist mit Wasser, Alkohol, Äther, Chloroform und Benzol in jedem Verhältnis mischbar.144 parts of 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid chloride are combined with 75 parts Diethylamine implemented the same as in Example i. The resulting diethylamide of 5-methylisoxazole-3-carboAic acid boils under a pressure of 13 mm at 146 to 148 ° and forms a light oil that dissolves in about twice the amount of water at room temperature. In alcohol, - ether, Benzene, chloroform, the compound is easily soluble. Example 4 144 parts of 5-methylis-oxazole-3-carboxylic acid chloride are reacted with 80 parts of Dimethyla.minhydrochlorid as in Beispie12. The dimethylamide of 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid is a pale oil with a boiling point 142 to 143 ° under 12 mm pressure. It is made with water, alcohol, ether, and chloroform Benzene can be mixed in any ratio.

. Beispiel 5 Die bisher noch unbekannte 3- bzw. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure entsteht durch Behandeln von Äthoxymethylenacetessigester mit Hydroxylamin. Der zunächst erhaltene Ester wird durch Kochen mit verdünnter Mineralsäure verseift. Die Säure kristallisiert aus Wasser in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 143 bis 144°. Auf Grund ihrer Bildungsweise kann eine Entscheidung zwischen den beiden möglichen Konstitutionsformeln einer 3- oder 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure mit Sicherheit nicht getroffen werden.. Example 5 The hitherto unknown 3- or 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid is created by treating ethoxymethylene acetoacetic ester with hydroxylamine. Of the The ester initially obtained is saponified by boiling with dilute mineral acid. The acid crystallizes from water in colorless prisms with a melting point of 143 to 144 °. Based on their education, a decision can be made between the two possible Constitutional formulas of a 3- or 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid with certainty not be hit.

=...i27 Teile-3- bzw. 5-MethylisOxazol-4-ca.rbon-S@ure werden nvie in Beispiel 3 mit 207 Teilen =1@'hösphorpentachlorid in das Chlorid verwandelt. Das 3- bzw. 5-Methylisoxazolcarbonsäurechlorid bildet ein farbloses Öl, das unter. 13 mm bei 83 bis 84° siedet.= ... i27 parts-3- or 5-MethylisOxazol-4-ca.rbon-S@ure are nvie in Example 3 with 207 parts = 1 @ 'Hösphorpentachlorid converted into the chloride. The 3- or 5-Methylisoxazolcarbonsäurechlorid forms a colorless oil, which under. 13 mm boils at 83 to 84 °.

144 Teile des Chlorides werden mit 85 Teilen Diäthylamin entsprechend Beispiel i umgesetzt, Das Diäthylamid der Methylisoxazol-4-ca.rbonsäure ist ein helles öl vom Siedepunkt 146 bis i48° unter einem Druck von 12 mm. Es ist in Wasser ziemlich schwer löslich, in Äther, Chloroform und Benzol leicht löslich.144 parts of the chloride are mixed with 85 parts of diethylamine accordingly Example i implemented, The diethylamide of methylisoxazole-4-carboxylic acid is a light oil with a boiling point of 146 to i48 ° under a pressure of 12 mm. It's in water rather sparingly soluble, easily soluble in ether, chloroform and benzene.

Beispiel 6 158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbon- . säurechlorid werden wie im Beispiel i mit 9o Teilen Piperidin umgesetzt. Das nach Abdampfen des Äthers zurückbleibende Piperidid der 3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure siedet im Vakuum von i2mm bei 173 bis 175° und bildet ein helles, zähflüssiges öl, das in Wasser bei Zimmertemperatur zu 4 bis 50!o löslich ist.Example 6 158 parts of 3,5-dimethylisoxazole-4-carbon-. acid chloride are reacted as in Example i with 90 parts of piperidine. The after evaporation of the Ether remaining piperidide of 3, 5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid boils in a vacuum of i2mm at 173 to 175 ° and forms a light, viscous oil that 4 to 50% soluble in water at room temperature.

Beispiel 7 158 Teile 3, 5-Dimethylisoxazol-4-ca.rbonsäurechlorid werden mit der gleichen Menge Äther verdünnt und unter Rühren und Kühlung zu 97 Teilen Diallylamin in i oo Teilen Äther zutropfen gelassen. Ist alles Säurechlorid eingetragen, so läßt man unter weiterem Rühren und unter Kühlung Zoo Teile 2o%ige Natronlauge zufließen, wobei das zuerst ausgeschiedene Diallylaminhydrochlorid in Lösung geht 'und vollständig umgesetzt wird. Hierauf wird die Ätherschicht abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers hinterbleibt das 3, 5-Dimethylisoxazal-4-carbonsäurediallylamid, das durch Destillation im Vakuum gereinigt wird. Die Verbindung ist ein hellgelbes öl und siedet bei 166 bis 167° unter i3 mm Druck. Es ist mischbar mit Alkohol, Äther, Benzol, Chloroform, unlöslich in Petroläther. In Wasser ist es bei Zimmertemperatur ziemlich wenig löslich. Beispiel 8 156 Teile Diäthylaminoäthylallylamin werden in Zoo Teilen Benzol gelöst und mit Soo Teilen io%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Unter lebhaftem Rühren und unter Kühlung werden 158 Teile 3, 5-DimethylisOxazol-4-ca.rbonsäurechlorid zugetropft. Die Benzolschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, das Benzol abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das 3, 5 -: Dimethylisoxazol - 4 - carbonsäurediäthylaminoäthylallylamid siedet unter einem Druck von ramm bei Zoo bis 2ö2°. Es ist gut löslich in organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von P.etroläther. In Wasser von Zimmertemperatur löst es sich zu etwa 8 % auft In gleicher Weise lassen sich das 3, 5-Di-' methylisoxazol- q- carbonsäuredi-n-propylamid, ein hellgelbes, im Wasser ziemlich schwer lösliches Öl vom Siedepunkt 168 bis 170° bei i3 mm, das 3, 5-Diniethylisoxazol-q.-carbonsäuredi-n-butylamid,ein in Wasser schwer lösliches, gelbes Öl vom Siedepunkt 182 bis 18q.° bei 13 mm und das 3, 5-Dimethylisoxazol-q.-carbonsäur@ediisoamylamid, ein in Wasser ebenfalls schwer lösliches, gelbes Öl vom Siedepunkt 191 bis 193° bei 13 mm gewinnen.Example 7 158 parts of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid chloride become diluted with the same amount of ether and 97 parts with stirring and cooling Diallylamine in 100 parts of ether was added dropwise. If all acid chloride is entered, so one leaves parts of 20% sodium hydroxide solution with further stirring and cooling flow in, the diallylamine hydrochloride which separated first goes into solution 'and is fully implemented. Then the ether layer is separated and over dried anhydrous potassium carbonate. Remains after distilling off the ether the 3, 5-dimethylisoxazal-4-carboxylic acid diallylamide, which is obtained by distillation in vacuo is cleaned. The compound is a light yellow oil and boils at 166 to 167 ° under i3 mm pressure. It is miscible with alcohol, ether, benzene, chloroform, insoluble in petroleum ether. It is not very soluble in water at room temperature. example 8 156 parts of diethylaminoethylallylamine are dissolved in zoo parts of benzene and mixed with Soo parts of io% sodium carbonate solution are added. While stirring vigorously and under 158 parts of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid chloride are added dropwise while cooling. The benzene layer is dried over potassium carbonate, the benzene evaporated and the residue is distilled in vacuo. The 3, 5 -: Dimethylisoxazol - 4 - carboxylic acid diethylaminoethyl allylamide boils under a pressure of ramm at zoo up to 2ö2 °. It is easily soluble in organic solvents with the exception of P.etroläther. It dissolves roughly in water at room temperature 8% up In the same way, the 3, 5-dimethylisoxazole-q-carboxylic acid di-n-propylamide, a light yellow oil with a boiling point of 168 to 170 °, which is rather sparingly soluble in water at i3 mm, the 3, 5-diniethylisoxazole-q.-carboxylic acid di-n-butylamide, one in water poorly soluble, yellow oil with a boiling point of 182 to 18q. ° at 13 mm and the 3,5-dimethylisoxazole-q.-carbonsäur@ediisoamylamid, a yellow oil with a boiling point of 191 to 193 °, which is also sparingly soluble in water win at 13mm.

Claims

PATGNTAN51'fZÜC11: Process for the preparation of dialkyl-substituted amides of isoxazole carboxylic acids, characterized in that compounds of the general formula in which one of the radicals R1, R @, k3 is a carboxyl group, the other alkyl radicals or hydrogen are converted into reactive acid derivatives and these are converted with secondary amines.