DE602005002206T2

DE602005002206T2 - Anschlussadapter für eine Tangentialfiltrationscassette

Info

Publication number: DE602005002206T2
Application number: DE602005002206T
Authority: DE
Inventors: Boris Pesakovich; Kevin Mcinerney
Original assignee: Millipore Corp
Current assignee: EMD Millipore Corp
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2005-09-01
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2025-09-02
Also published as: CN100371056C; US20060043021A1; ATE371485T1; CN1748843A; DE602005002206D1; ES2293495T3; JP2006068734A; EP1632279B1; EP1632279A1

Description

Hintergrund
Die Filtration einer Flüssigkeitsprobe durch eine Membran zwecks Reinigung (z.B. durch Entfernen von partikulären oder molekularen Verunreinigungen) oder Konzentration (z.B. zur Laboranalyse) ist eine gut entwickelte Technik. Für derartige Ziele kann die Strömung der Flüssigkeitsprobe bezogen auf die Oberfläche der Membran in vielen Fällen entweder als im Wesentlichen parallel (d.h. Tangentialströmung) oder im Wesentlichen normal (d.h. normale Strömung) sinnvoll gekennzeichnet werden.
Bei der Tangentialströmungs-Filtration (TFF) strömt ein großer Anteil der Flüssigkeitsprobe kontinuierlich mit der Zeit in eine Richtung, die im Wesentlichen parallel zu der Membranenoberfläche ist, im Gegensatz zu einem viel kleineren Teil, der durch die Membran strömt. Aufgrund der mitreißenden, reinigenden Natur einer derartigen Strömung – die vorzeitiges Verstopfen, Verfaulung (fouling) und Konzentrationspolarisation hemmt – kann die Tangentialströmungs-Filtration häufig höhere Flüsse und höhere Durchsätze als eine entsprechende normale Strömungs-Filtration erzielen. Aufgrund dieser und anderer Vorteile werden TFF-Systeme häufig zentral zur Filtration bei Arzneimittelherstellungsprozessen benutzt.
Tangentialströmungs-Filtrationssysteme stehen Arzneimittelherstellern in mehreren Baugrößen und für eine Vielfalt von Anwendungen handelsüblich zur Verfügung. TFF-Prozesse größeren Maßstabs, die häufig mehrere Liter von Fluid beinhalten, benutzen im Allgemeinen Filteranordnungen mit einer Gesamtmembranenfläche in der Größenordnung von mehreren hunderten oder tausenden von Quadratzentimetern, die zwischen Stapeln von mehreren Membran-tragenden Filterplatten verteilt sind. TFF-Prozesse kleineren Maßstabs, die häufig Milliliter von Fluid umfassen, benutzen typischerweise Filterkassetten mit einer Gesamtmembranenfläche von lediglich ein paar Quadratzentimetern.
TFF-Prozesse kleineren Maßstabs werden häufig in Laborszenarien beispielsweise während der Forschungs- und Entwicklungsstadien der Arzneimittelherstellung benutzt, wobei Probenfluids häufig Mangelware sind und am besten konserviert werden.
Es besteht gegenwärtig Interesse, Arzneimittelherstellern eine größere Familie von TFF-Kassettenprodukten kleineren Maßstabs mit unterschiedlicheren Volumendimensionierungen anzubieten, als gegenwärtig verfügbar sind, wodurch eine größere Flexibilität und/oder Anwendbarkeit bei der Ausgestaltung von Labormaßstabs-Filtrationsprotokolle bereitgestellt wird. Ungünstigerweise ist es notwendig, viele gegenwärtig verfügbare TFF-Kassetten – obwohl sie selber vergleichsweise kostengünstig und wegwerfbar sind – in fest-zugeordneten, präzise konstruierten Filterhaltern zu verwenden, um ihre optimale Filtrationsfähigkeiten zu erreichen. Folglich ist, obwohl man eine neue TFF-Kassette entwickeln kann, die in einen vorher existierenden Filterhalter "passt", eine optimale Filtration unwahrscheinlich, weil die besondere Ausgestaltung der neuen TFF-Kassette nicht die Konstruktion des Filterhalters beeinflusst haben würde. Die Entwicklung und Annahme von neuen TFF-Kassetten wird somit durch eine ständig wahrgenommene Anforderung gehemmt, dass ein passender, fest zugeordneter Filterhalter auch gemeinsam entwickelt und angenommen wird.
Das U.S.-Patent US 3 783 107 (Kohlmuller) beschreibt eine Wasserausscheidungseinheit vom Filter-Drucktyp. Die Ausscheidungseinheit umfasst ein Diaphragmaelement mit einem Randabschnitt, der gasdicht und für Elektrolyte undurchlässig ist. Eine Halteanordnung drückt den Randabschnitt an seinen seitlichen Oberflächen zum Abdichten des Gasraums und des Elektrolytenraums, und der Randabschnitt wird mit jeweiligen Durchgängen versehen, die mit dem Gasraum und dem Elektrolytenraum kommunizieren.
Das U.S.-Patent US 6 312 591 (Sartorius GmbH) beschreibt, dass eine Filtrationszelle zum Ausführen einer Tangentialströmungs-Filtration einer Probenflüsssigkeit mindestens zwei Blöcke und mindestens zwei Filtrationselemente enthält, die zwischen jedem Paar von zwei benachbarten Blöcken angeordnet sind. Die Filtrationselemente umfassen jeweils einen Auslass für das Filtrat, eine Bahn aus Trägermaterial und zwei im Allgemeinen flache Ultrafiltrations- oder Mikrofiltrationsmembranen, die an jeder Seite des Trägermaterial in einem Sandwich-Aufbau angeordnet sind. Jeder der Blöcke wird an einer Seite benachbart der Membran mit einem jeweiligen Kanal zum Zuführen einer Probenflüssigkeitströmung tangential über den Membranen ausgestattet, so dass jeder Kanal parallel mit dem Einlass für die Strömung der zu filtrierenden Probenflüssigkeit und mit einem Auslass für eine konzentrierte Lösung verbunden ist. Jeder Kanal umfasst in seiner Längsrichtung eine Anzahl von nachfolgenden Kanalabschnitten, die durch Übergangszonen getrennt sind, und ist aufgebaut und angeordnet, sodass sich die Hauptströmungsrichtung in nachfolgenden Abschnitten in den Übergangszonen plötzlich ändert.
Das U.S.-Patent 4 849 102 (Filtron Technology Corp.) offenbart ein Paar von Ultrafiltrations-Membranzellen, die auf jeder der vorderen und hinteren Oberflächen eines zentralen bidirektionalen Verteilers angebracht sind, die einen Austritts- und einen Eintrittleitungsverbinder an der gleichen Seitenwand des Verteilers aufweisen. Der Verteiler nimmt zu filterndes Fluid von einer Quelle durch einen Leitungsverbinder zur vollständigen Strömungszuführung zu jeder Filterzelle auf und sammelt gefiltertes Fluid, das durch einen weiteren Verbinder abzugeben ist. Mehrere Verteiler können miteinander verbunden werden, um die Filterkapazität stark zu erhöhen.
Zusammenfassung
Wesentliche und optionale Merkmale der vorliegenden Erfindung werden in den begleitenden Haupt- bzw. Unteransprüchen dargelegt.
Die vorliegende Erfindung ist im Allgemeinen auf Tangentialströmungs-Filtrationanordnungen zum Durchführen von Ultrafiltration und insbesondere auf Tangentialströmungs-Filtrationanordnungen gerichtet, die Mittel zum Verringern des "hold-up"-Volumens (Durchflussvolumens) von Proben aufnehmen.
Als Antwort auf den obigen Bedarf stellt die vorliegende Erfindung eine Tangentialströmungs-Filtrationsanordnung bereit, die – durch die kombinierte Nutzung einer Ultrafiltrations-TFF-Kassette und mindestens eines hohlen länglichen Öffnungsadapters – eine optimierte Ultrafiltration mit niedrigem Probenvolumen ermöglicht. Diese optimierte Filtration wird auch trotz der Nutzung eines vorher existierenden Filterhalters erreicht, der ursprünglich für eine Ultrafiltration mit höherem Probenvolumen konstruiert wurde.
Die Tangentialströmungs-Filtrationsanordnung umfasst im Allgemeinen den Filterhalter, die TFF-Kassette und den hohlen länglichen Öffnungsadapter.
Der Filterhalter umfasst ein Paar von Kompressionsverteilern 50a, 50b, wobei mindestens einer der Kompressionsverteiler 50a eine äußere Oberfläche 57, eine innere Oberfläche 58 und eine Öffnung 54 aufweist, die zu einer Fluidbahn 52 von der äußeren Oberfläche 57 zu der inneren Oberfläche 58 führt.
Die TFF-Kassette ist funktionsmäßig zwischen den Kompressionsverteilern 50a, 50b in Eingriff genommen und umfasst ein Gehäuse, das eine einzelne Filterplatte umschließt. Die einzelne Filterplatte umfasst selber eine Ultrafiltrationsmembran, die in einem im Wesentlichen Planaren Rahmen angeordnet ist.
Der hohle längliche Öffnungsadapter 10 umfasst eine Ineingriffnahmeseite und eine Einfügungsseite, wobei ein Flansch 14 dazwischen und ein elastomeres Dichtungselement 16 in der Einfügungsseite angeordnet ist. Der hohle längliche Öffnungsadapter wird durch die Öffnung 54 in die Fluidbahn 52 eingefügt, sodass (i) das entfernteste Ende der Einfügungsseite bündig mit oder ausgenommen unter der inneren Oberfläche 58 des Kompressionsverteilers 50a ist, (ii) der Flansch 14 an der Öffnung 54 sitzt und (iii) das elastomere Dichtungselement 16 eine im Wesentlichen aseptische wasserdichte Dichtung innerhalb der Fluidbahn 52 bildet.
Die Öffnung und der Flansch werden mit einer Klammer (60) fest in Eingriff genommen.
Die vorliegende Erfindung kann als die Tangentialströmungs-Filtrationsanordnung oder als ein Tangentialströmungs-Filtrations-Kit oder als eine Tangentialströmungs-Filtrationsverfahrensweise ausgeführt werden. Der erfinderische Tangentialströmungs-Filtrations-Kit ist im Allgemeinen durch die Aufnahme von vorher angepassten TFF-Kassetten- und Öffnungsadapter-Komponenten gekennzeichnet. Die erfinderische Tangentialströmungs-Filtrations-Verfahrensweise ist durch die Verwendung des erfinderischen Öffnungsadapters gekennzeichnet, um eine Tangentialströmungs-Ultrafiltration mit vergleichsweise niedrigem "hold-up"-Volumen zu erreichen.
Bezüglich des obigen ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel zum Durchführen einer Tangentialströmungs-Ultrafiltration bereitzustellen, die eine Ultrafiltrations-TFF-Kassette mit niedrigem Volumen mit minimiertem "hold-up"-Volumen benutzen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Tangentialströmungs-Filtrationsanordnung mit einem Filterhalter, einer TFF-Kassette und mindestens einem hohlen länglichen Öffnungsadapter bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Tangentialströmungs-Filtrations-Kit mit passenden TFF-Kassette und Öffnungsadapter-Komponenten bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Tangentialströmungs-Filtrations-Verfahrensweise mit minimiertem "hold-up"-Volumen der Probe bereitzustellen.
Weitere Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung repräsentativer Ausführungsformen der Erfindung in Verbindung mit den begleitenden Zeichnungen offensichtlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1A veranschaulicht schematisch im Querschnitt einen hohlen länglichen Öffnungsadapter 10, der in die Bohrung 52 einer an einem Filterhalter 50 bereitgestellten Öffnung 54 Öffnung 54 eingefügt ist, gemäß einer Ausführungsform einer vorliegenden Erfindung.
1B veranschaulicht schematisch im Querschnitt einen weiteren hohlen länglichen Öffnungsadapter 10, der in die Bohrung 52 einer an einem Filterhalter 50 bereitgestellten Öffnung 54 eingefügt ist, gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
2A veranschaulicht eine besondere Konfiguration des in 1A veranschaulichten hohlen länglichen Öffnungsadapters 10.
2B veranschaulicht eine besondere Konfiguration des in 1B veranschaulichten hohlen länglichen Öffnungsadapters 10.
3 veranschaulicht eine Tangentialströmumgs-Filteranordnung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit einer TFF-Kassette 80, die funktionsmäßig in einem Filterhalter (50a, 50b) mit hohlen länglichen Öffnungsadaptern 10 in Eingriff genommen ist, die in die Bohrungen 52 der Öffnungen des Halters eingefügt werden 54.
4A veranschaulicht schematisch eine TFF-Kassette 80.
4B veranschaulicht schematisch einen "parallellen" Fluidströmungspfad durch zwei gestapelte TFF-Kassetten 80a und 80b.
4C veranschaulicht schematisch einen "seriellen" Fluidströmungspfad durch zwei gestapelte TFF-Kassetten 80a und 80b.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegende Erfindung stellt im Allgemeinen Mittel zum Durchführen einer TTF-Ultrafiltration mit niedrigem Volumen bereit, wobei die Mittel insbesondere durch die kostenwirksame Nutzung von vorher existierender TFF-Filterhalter-Hardware gekennzeichnet sind, während ein Strömungspfad mit geeignet minimiertem "hold-up"-Volumen bereitgestellt wird. Zentral zu der Erfindung ist ein kundenspezifischer hohler länglicher Öffnungsadapter 10.
Der hohle längliche Öffnungsadapter 10 ist kundenspezifisch konfiguriert, um eine Tangentialströmungs-Filtration mit niedrigem Volumen zu ermöglichen, wobei vorher existierende Filterhalter benutzt werden, die ursprünglich für eine Tangentialströmungs-Filtration mit höherem Volumen ausgestaltet wurden. Ein derartiger Filterhalter umfasst typischerweise ein Paar von Kompressionsverteilern 50a, 50b, die angeordnet sind, um eine TFF-Kassette dazwischen funktionsmäßig in Eingriff zu nehmen. Bei einem derartigen Filterhalter wird einer der Kompressionsverteiler 50a (typischerweise beide) mit mindestens einer Öffnung 54 (typischerweise mehrere) ausgestattet, die zu einer Fluidbahn von der äußeren Oberfläche 57 zu der inneren Oberfläche 58 führen. Bei den Ausführungsformen von 1A und 1B wird die Fluidbahn durch eine Öffnungsbohrung 52 bereitgestellt.
Bezüglich seiner grundlegenden Struktur weist der hohle längliche Öffnungsadapter 10 – wie in 1A, 1B, 2A und 2B gezeigt ist – eine Ineingriffnahmeseite und eine Einfügungsseite auf, wobei ein Flansch 14 dazwischen und ein elastomeres Dichtungselement 16 in der Einfügungsseite angeordnet ist.
Genauer gesagt ist der hohle längliche Öffnungsadapter unter sorgfältiger Berücksichtigung des vorher existierenden Filterhalters aufgebaut, um eine wasserdichte Einfügung davon durch die Öffnung 54 in die Fluidbahn zu ermöglichen, und sodass, wenn eingefügt, (i) das entfernteste Ende der Einfügungsseite bündig mit oder geringfügig unter der inneren Oberfläche 58 des Kompressionsverteilers 50a ausgenommen ist, (ii) der Flansch 14 an der Öffnung 54 sitzt und (iii) das elastomere Dichtungselement 16 eine im Wesentlichen aseptische wasserdichte Dichtung innerhalb der Fluidbahn 52 bildet.
Der Öffnungsadapter ist, wie in den Figuren dargestellt ist, durch seine gesamte Länge hohl. Mit anderen Worten läuft eine im Wesentlichen koaxiale, Fluid-zugängliche Bohrung 12 von der Ineingriffnahmeseite des Adapters zu seiner Einfügungsseite. Der Durchmesser der Bohrung des Adapters 12 wird eingestellt, um eine adäquate Strömung von Fluids innerhalb Standard-Ultrafiltration-Betriebsparametern, d.h. einer Strömungsrate in dem Bereich von 40 bis 150 ml/min und einem maximalen Transmembranendruck von 50 psi (3,45 bar), zu ermöglichen. Der bevorzugte Durchmesser der Bohrung des Adapters ist ein Wert, der ausreicht, um das Bohrungsvolumen der Öffnung um bis zu 85% zu verringern. Der wesentlich verringerte Durchmesser der Bohrung des Adapters 12 ergibt im Vergleich mit einem nicht angepassten Öffnungsdurchmesser 52 ein verringertes "hold-up"-Volumen und folglich ein Grad von Fluidkonservierung, der für eine Ultrafiltration mit niedrigerem Volumen förderlich oder anderweitig geeignet ist.
Die grundlegende strukturelle Ausgestaltung von typischen oder anderweitig nützlichen TFF-Filterhaltern wird durch (jedoch nicht begrenzt auf) den in 3 veranschaulichten Halter dargestellt. Wie darin gezeigt ist, umfasst der Filterhalter ein Paar von Kompressionsverteilern 50a und 50b, die verschiebbar in Eingriff genommen werden können, um eine Filterkassette 80 darin zu halten. Der Kompressionsverteiler 50a ist fest an der Basis 152 angebracht und wird mit Stäben 54 zur Ineingriffnahme des gegenüberliegenden Kompressionsverteilers 50b ausgestattet. Zulauf-, Retentat- und Permeate-Öffnungen werden bereitgestellt, die jeweils typischerweise in der Art und Weise der Öffnung 54 aufgebaut sind. Die genaue Lokalisierung (d.h. auf Platten 50a oder 50b) dieser und anderer Öffnungen (z.B. einer "Abfall"-Öffnung) wird zwischen unterschiedlichen Filterhalterausgestaltungen abhängig von der Strömungspfad-Konfiguration der TFF-Anordnung variieren.
Um eine TFF-Kassette innerhalb des TFF-Halters funktionsmäßig in Eingriff zu nehmen, wird die TFF-Kassette zuerst in eine gegenüberliegende Ausrichtung mit der inneren Oberfläche 51 des Kompressionsverteilers 50a gebracht, sodass seine Öffnungen mit den Öffnungen der Platte 50a ausgerichtet sind. Wie veranschaulichend in 3 gezeigt ist, kann die Ausrichtung durch das Bereitstellen einer Ausrichtungsrille 82 an der TFF-Kassette 80 erleichtert werden, die mit Stäben 154 zusammen und an diesen in Eingriff kommt. Sobald die Ausrichtung erreicht ist, wird die Verstärkung des Kompressionsverteilers 50b in die Stäbe 153 eingefügt und dann fest in die TFF-Kassette zurückgeschoben, wobei ebenfalls irgendwelche Öffnungen am hinteren Ende ausgerichtet werden, die an der Kassette 80 bereitgestellt werden. Eine Feststellmutter 156, die an den Stäben 154 angeordnet ist, wird benutzt, um die Kompressionsverteiler gegen die Kassette zu sichern und/oder festzuziehen, um im Wesentlichen wasserfeste Dichtungen an allen Punkten der Ausrichtung zu ergeben.
Wie angegeben ist, sollten der hohle längliche Öffnungsadapter 10 in die eine Filterhalteröffnung eingefügt werden, sodass das entfernteste Ende seiner Einfügungsseite entweder bündig mit oder geringfügig von der inneren Oberfläche 51 des Halters ausgenommen ist. Ein vollständiges Bündigsein wird bevorzugt, wobei jedoch die Einfachheit der Herstellung und Verwendung es nahe legt, ihn zweckmäßig auszugestalten, um eine geringfügige Ausnehmung unterzubringen, d.h. eine Ausnehmung, die zu einem nominalen oder anderweitig annehmbaren "hold-up"-Volumen führt, wodurch das Ausmaß begrenzt wird, bis zu dem es notwendig ist, die innere Bohrung der Öffnung nach einem TFF-Vorgang zu waschen. Den Öffnungsadapter 10 auszugestalten, um eine vollständig bündige Oberfläche zu präsentieren, ist schwierig und riskiert, dass der Öffnungsadapter in die TFF-Kassette 80 herausragt, wobei der Filtrationsprozess potenziell gestört wird, und/oder gegen die darin untergebrachte Membranenkomponente stoßen oder diese beschädigen wird.
Der Flansch des Öffnungsadapters 10 ist aufgebaut, um die Filterhalteröffnung 54 in Eingriff zu nehmen, um eine seitliche Verschiebung des Öffnungsadapters bezogen auf die Filterhalteröffnung 54 zu beschränken. Sobald er in der Öffnung sitzt, kann eine Klammer 60 um den Flansch und die Öffnung verwendet werden, um den hohlen länglichen Öffnungsadapter 10 zu sichern. Eine seitliche Verschiebung, sowohl nach innen wie auch nach außen, sollte verhindert werden. Das Verhindern einer Verschiebung nach innen gewährleistet beispielsweise, dass der hohle längliche Öffnungsadapter 10 nicht unerwünschterweise hervorstehen und eine Membranenkomponente beschädigen wird, wenn beispielsweise Kraft angewendet wird, um einen Schlauch an der Ineingriffnahmeseite des Öffnungsadapters zu befestigen. Das Verhindern einer Verschiebung nach außen gewährleistet unter anderem, dass der hohle längliche Öffnungsadapter 10 nicht von der Öffnungsbohrung aufgrund der erhöhten Fluiddrücke ausgeworfen wird, die häufig im TFF-Betrieb angetroffen werden.
Die Struktur des Flansches ist einer großen Variation unterworfen. Zwei veranschaulichende Beispiele werden in 1A/2A und 2A/2B dargestellt.
Wie in 1A und 2A gezeigt ist, umfasst der Flansch 14 eine Mehrzahl von Rippen, die eng zusammen passen oder anderweitig etwa dem internen Raum entsprechen, der erzeugt wird, wenn eine Klammer 60 passend auf dem Öffnungssitz 56 in Eingriff genommen wird. Der Flansch 14 ist im Wesentlichen als Teil der überwiegenden Masse der hohlen länglichen Öffnungsanordnung 10 monolithisch ausgebildet.
Die in 2A gezeigte Ausführungsform benutzt eine starke, jedoch strukturell wirtschaftliche Konfiguration, die – unter anderem – Produktmasse verringert, bessere Struktursteifigkeit verleiht und Schrumpfungsfehler minimiert, die häufig das Gießen von voluminöseren massigen Strukturen begleiten. Falls diese keine Schlüsselangelegenheiten sind, kann die Erfindung jedoch massivere formfüllende Konfigurationen, z.B. ohne Auskerbungen und Ausschnitte, benutzen. Derartige Konfigurationen sind häufig einfacher zu gießen.
Im Gegensatz zu den Flanschausführungsformen von 1A und 2A umfasst die Flanschkomponente in dem hohlen länglichen Öffnungsadapter 10 von 1B und 2B einen inneren Flansch 14, der in den kooperierenden Hälften 142 und 144 eingeschlossen ist, die – wenn sie zusammengebaut sind – eine äußere Flanschabdeckung bilden. Ähnlich der Einzel-Stück-Ausführungsform wird der vollständig zusammengebaute Flansch 14, 142, und 144 eng in den internen Raum passen oder diesem anderweitig in etwa entsprechen, der durch eine Klammer 60 erzeugt wird, die auf dem Öffnungssitz 56 passend in Eingriff genommen wird.
Ob man den einstückigen oder mehrstückigen Flansch oder eine andere Konfiguration verwendet, wird einem Fachmann überlassen. Kurz gesagt erfordert jedoch die Einzel-Stück-Konfiguration weniger Komponenten, wohingegen die mehrstückige Konfiguration auf bestimmte handelsüblich verfügbare TFF-Halter anspricht, die typischerweise bereits mit den Dichtungs-ähnlichen äußeren Flanschelementen 142 und 144 versehen ist, und die dadurch, wenn sie zusammengebaut sind, eine zusätzliche wasserfeste Dichtung nahe der Ineingriffnahmeseite des hohlen länglichen Öffnungsadapters 10 bereitstellen.
Das an der Einfügungsseite des hohlen länglichen Öffnungsadapters 10 angeordnete elastomere Dichtungselement 16 kann bezüglich Struktur, Lokalisierung und Anzahl variieren; vorausgesetzt, dass die grundlegende Funktionalität (d.h. Bereitstellen einer im Wesentlichen aseptischen wasserfesten Dichtung) erreicht wird. Bei der bevorzugten Ausführungsform umfasst das elastomere Dichtungselement zwei O-Ringe, die in ringförmigen Rillen 162 nahe dem entferntesten Ende der länglichen Seite des Adapters angeordnet sind. Die O-Ringe sind aus Materialien konfiguriert, wobei die Elastizität und die Abmessungen ausgewählt werden, um eine ausreichend einfache Einfügung des hohlen länglichen Öffnungsadapters 10 in die Öffnungsbohrung 52 zu ermöglichen, wobei jedoch auf die Bohrungswand mit ausreichender Kraft gedrückt wird, um den hydraulischen Drücken zu widerstehen, die die Tangentialströmumgs-Ultrafiltration begleiten, wodurch die "im Wesentlichen aseptische wasserfeste Dichtung" bereitgestellt wird.
Je weiter weg die O-Ringe von dem fernen Ende des Adapters positioniert sind, desto größer ist die Länge der Öffnungsbohrung 52, in die Fluid in die Halteröffnung 54 kriechen kann. Vor der Wiederverwendung eines Filterhalters für einen anschließenden TFF-Lauf müsste eine derartige Länge gereinigt werden. Folglich sollten bevorzugte Konfigurationen versuchen, die O-Ringe an dem entferntesten praktischen Ende zu platzieren. Die Verwendung der beiden O-Ringe (wie in den Figuren gezeigt ist) anstatt eines einzelnen O-Rings ist für die Funktionsfähigkeit des Adapters nicht wesentlich. Der zusätzliche O-Ring stellt jedoch eine weitere Garantie gegen das Lecken von Fluid durch die Öffnung über den Adapter bereit, eine Situation, die bei bestimmten Anwendungen von mindestens gleicher Bedeutung wie die des Verwaltens des "hold-up"-Volumens ist.
Elastomere Materialien, die für die Herstellung der O-Ringe brauchbar sind, umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf, Nitril-basierte Kautschuke, wie beispielsweise Buna-N; VITON (ein Fluoropolymer, der von E. I. du Pont de Nemours, Wilmington, Delaware, verfügbar ist); Ethylenpropylen-Kautschuk, AFLAS (ein Copolymer aus Tetrafluoroethylen und Propylen, der von Asahi Glass, Tokio, Japan, verfügbar ist); Silikon; TEFLON; Polytetrafluorethylen; TEFLON-eingekapseltes VITON; und Neopren.
Die Ineingriffnahmeseite des hohlen länglichen Öffnungsadapters ist vorzugsweise mit Mitteln zum Befestigen von Fluidleitungen (z.B. Schläuchen, Rohren und dergleichen) konfiguriert. Die bevorzugte Konfiguration ist die bekannte Verbinderanordnung vom "Luer"-Typ, die einen Luer-Slip 18 und ein passendes Luer-Lock 182 umfasst (in 2B gezeigt). Ein Schlauch oder ein anderes Zubehörteil (ausgerüstet mit dem geeigneten passenden "weiblichen" Verbindermittel) wird auf den Luer-Slip 18 gesteckt und an Ort und Stelle mit dem Luer-Lock 182 verriegelt. Andere Verbindermittel können neben der Luer-Anordnung, beispielsweise eine Düse mit Dorn (für eine kraftschlüssige Leitungsverbindung durch Reibung) oder Spritzen-basierte Verbinder, benutzt werden. In dem Ausmaß, wie der hohle Öffnungsadapter für die "Einweg"-Verfügbarkeit bestimmt ist, sind bevorzugte Konfigurationen jene, die ohne weiteres und mit niedrigen Kosten hergestellt werden können, jedoch eine gute aseptische Verbindung bereitstellen. Eine Anordnung vom Luer-Typ wird wahrgenommen, den besten Ausgleich dieser Faktoren bereitzustellen.
Bezüglich Materialien und Verfahren wird der hohle längliche Öffnungsadapter – mit Ausnahme der daran montierten Komponenten (z.B. O-Ringe, Luer-Lock) – häufig monolithisch (d.h. als ein einzelnes, homogenes, einheitliches, nicht zusammengebautes Stück) aus polymerem Material, beispielsweise durch bekanntes Spritzgießen oder ähnliche Prozesse, gebildet werden. Die Auswahl von polymeren Materialien sollte unter Berücksichtigung der Kompatibilität mit der pharmazeutischen Anwendung und dem Ziel der "Einweg-Verfügbarkeit" durchgeführt werden. Beispiele von geeignetem polymeren Material umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf, Polycarbonate, Polyester, Nylons, PTFE-Harze und andere Fluoropolymere, Acryl- und Methacrylharze und Copolymere, Polysulphone, Polyethersulphone, Polyarylsulphone, Polystryene, Polyvinylchloride, chlorinierte Polyvinylchloride, ABS und seine Legierungen und Mischungen, Polyurethane, hitzehärtbare Polymere, Polyolefine (z.B. Polyethylen niedriger Dichte, Polyethylene hoher Dichte und Polyethylen mit extrem hohen Molekulargewicht Dichte (UHMWPE = Ultra-High-Molecular-Weight-Polyethylene) und Copolymere davon), Polypropylen und Copolymere davon, und Metallocen-erzeugte Polyolefine. Bevorzugte Polymere sind Polyolefine, insbesondere Polyethylen und seine Copolymere, Polystyrene und Polycarbonate.
Bei ihrer bevorzugten Ausführungsform wird die vorliegende Erfindung als ein Tangentialströmungs-Filtrations-Kit bereitgestellt, der zur Verwendung mit einem vorher existierenden Filterhalter kundenspezifisch konfiguriert ist, um Tangentialströmungs-Filtration zu ermöglichen. Der vorher existierende Filterhalter umfasst ein Paar von Kompressionsverteilern 50a, 50b, die angeordnet sind, um eine TFF-Kassette dazwischen funktionsmäßig in Eingriff zu nehmen, wobei einer der Kompressionsverteiler 50a eine äußere Oberfläche 57, eine innere Oberfläche 58 und eine Öffnung 54 aufweist, die zu einer Fluidbahn 52 von der äußeren Oberfläche 57 zu der inneren Oberfläche 58 führt.
Der Tangentialströmungs-Filtrations-Kit sollte in einem üblichen Paket beigefügt enthalten: (a) mindestens eine der TFF-Kassetten 80, wobei die TFF-Kassette ein Gehäuse umfasst, das eine einzelne Filterplatte umschließt, wobei die Filterplatte eine Membran umfasst, die innerhalb eines im Wesentlichen Planaren Rahmens angeordnet ist; und (b) einen hohlen länglichen Öffnungsadapter 10 mit einer Ineingriffnahmeseite und einer Einfügungsseite mit einem dazwischen angeordneten Flansch 14 und einem in der Einfügungsseite angeordnetem elastomeren Dichtungselement 16, wobei der hohle längliche Öffnungsadapter zur wasserdichten Einfügung durch die Öffnung 54 in die Fluidbahn 52 konfiguriert ist, sodass, wenn eingefügt, (i) das entfernteste Ende der Einfügungsseite bündig mit oder geringfügig unter der inneren Oberfläche 58 des Kompressionsverteilers 50a ausgenommen ist, (ii) der Flansch 14 an der Öffnung 54 sitzt und (iii) das elastomere Dichtungselement 16 eine im Wesentlichen aseptische wasserdichte Dichtung in der Fluidbahn 52 bildet, wobei der Kit ferner eine Klammer umfasst.
Andere optionale Kit-Komponenten umfassen beispielsweise eine wegwerfbare Ringklammer 60, Fluidleitungen, wegwerfbare Fluidprobenbeutel, etc. Für bestimmte Kit-Anwendungen können die Komponenten, falls gewünscht, einzeln verpackt und/oder vorsterilisiert sein.
Bezüglich der TFF-Kassette 80 sind allgemeine Strukturen und Konfigurationen dafür bekannt. Grundlegend wird jedoch – wie schematisch in 4A gezeigt ist – eine TFF-Kassette 80 einen Zulaufeinlass 182, einen Retentatauslass 184 und einen Permeatauslass 186 sowie eine einzelne Ultrafiltrationmembran-tragende Filterplatte 84 umfassen. Geeignete Ultrafiltrationsmembranen können aus Polyvinylidenfluorid (PVDF), Polysulfon, Polyethersulfon, Polyarylsulfon, regenerierter Cellulose, Polyamid, Polypropylen, Polyethylen, Polytetrafluoroethylen, Celluloseacetat, Polyacrylonitril, Vinyl-Copolymer, Polyamide (wie beispielsweise "Nylon 6" oder Nylon 66") Polycarbonat, PFA, Mischungen davon oder dergleichen gebildet werden.
Detailliertere TFF-Kassetten-Konfigurationen werden beispielsweise in der Patentliteratur beschrieben und/oder offenbart (siehe beispielsweise das U.S.-Pat. Nr. 6 054 051 , das an R. D. van Reis am 25. April 2000 erteilt wurde; 4 761 230 , das an J. F. Pacheco u.a. am 2. August 1988 erteilt wurde; 5 096 582 , das an A. A. Lombardi u.a. am 17. März 1992 am 25. April 2000; 5 256 294 , das an R. D. van Reis am 26. Oktober 1993 erteilt wurde; und das U.S.-Pat. Nr. 5 525 144 , das an A. Z. Gollan am 11. Juni 1996 erteilt wurde). TFF-Kassetten sind ebenfalls handelsüblich verfügbar (z.B. die TFF-Kassetten "Pellicon XL" und "Pellicon 2" (verfügbar von Millipore Corporation, Redford, Massachusetts 01730); und die TFF-Kassetten "Centramate", "Centrasette", "Maximate" und "Maximate-Ext" TFF-Kassetten (verfügbar von Pall Corporation, East Hills, New York 11548)).
Für die vorliegende Erfindung sind die bevorzugten Tangentialströmungs-Filtrationmodule handelsüblich verfügbare TFF-Kassetten, die lediglich eine einzelne Platte umfassen, die eine einzelne Lage von Ultrafiltrationsmaterial tragen, insbesondere wenn derartige handelsüblich verfügbare TFF-Kassetten einer "linear skalierten" (d.h. mit linear konstanten Filtrationsparameterverhältnissen in ihrer gesamten Produktpalette von Bauteilen) Familie von TFF-Kassetten, beispielsweise der Familie von TFF-Kassetten "Pellicon" von Millipore, angehören.
Obwohl die Verwendung einer einzelnen Ultrafiltrations-TFF-Kassette die bevorzugte Arbeitsweise ist, können bestimmte Anwendungen zwei oder mehrere der Kassetten benutzen (siehe beispielsweise TFF-Kassetten 80a und 80b in 4B und 4C), die angeordnet sind, um entweder eine "serielle" Strömungsfluidbahn (siehe beispielsweise 4B) oder – wahrscheinlicher – eine "parallele" Strömungsfluidbahn (siehe beispielsweise 4C) bereitzustellen. Wie einem Fachmann bekannt ist, werden diese Bahnen durch eine Kombination der Orientierung und/oder des Gegenüberliegens der TFF-Kassette 80 und des Systems von internen und externen Fluidkanälen und Öffnungen erzeugt, die in dem Gehäuse der Kassette bereitgestellt und/oder in der Membranenplatte 84 eingeschlossen sind.
Das Tangentialströmungs-Filtrationsverfahren der vorliegenden Erfindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine gute Ultrafiltration mit niedrigem "hold-up"- Volumen erreicht, beginnt mit der Bereitstellung eines Filterhalters, einer TFF-Kassette 80 und des hohlen länglichen Öffnungsadapters des Anmelders 10.
Diese Kit-Komponenten werden im Wesentlichen bereitgestellt, wie hier oben beschrieben wurde. Somit sollte der Filterhalter zumindest ein Paar von Kompressionsverteilern 50a, 50b umfassen, die funktionsmäßig eine TFF-Kassette in Eingriff nehmen, wobei einer der Verteiler eine äußere Oberfläche 57, eine innere Oberfläche 58 und eine Öffnung 54 aufweist, die zu einer Fluidbahn 52 von der äußeren Oberfläche 57 zu der inneren Oberfläche 58 führt. Auf ähnliche Weise sollte die TFF-Kassette 80 mindestens ein Gehäuse-umschließendes Membranenmaterial aufweisen. Der hohle längliche Öffnungsadapter 10 sollte außerdem zumindest eine Ineingriffnahmeseite und eine Einfügungsseite aufweisen, wobei der Flansch 14 dazwischen und ein elastomeres Dichtungselement 16 in der Einfügungsseite angeordnet ist.
Die TFF-Kassette wird funktionsmäßig zwischen den Kompressionsverteilern 50a, 50b und dem hohlen länglichen Öffnungsadapter 10 in Eingriff genommen, der in die Fluidbahn 52 eingefügt wird, sodass: (i) das entfernteste Ende der Einfügungsseite bündig mit oder geringfügig ausgenommen unter der inneren Oberfläche 58 des Kompressionsverteilers 50a ist, (ii) der Flansch 14 an der Öffnung 54 sitzt und (iii) das elastomere Dichtungselement 16 eine im Wesentlichen aseptische wasserdichte Dichtung. innerhalb der Fluidbahn 52 bildet. Falls es mehr als eine aktive Öffnung an dem Filterhalter gibt, wird ein hohler länglicher Öffnungsadapter 10 in jede eingefügt, wobei der Flansch und die Öffnung mit einer Klammer in Eingriff genommen werden.
Sobald die TFF-Kassette 10 funktionsmäßig in Eingriff genommen ist und alle aktiven Öffnungen mit Adapter ausgerüstet sind, kann Probenfluid in die TFF-Kassette 80 gedrängt werden oder strömt anderweitig durch den hohlen länglichen Öffnungsadapter 10 gemäß jedem gewünschten, vorher geplanten Ultrafiltrationsprotokoll. Dieser letzte Schritt kann beispielsweise die Verbindung von passenden Fluidleitungen, Probenbehältern, Sammelgefäßen, Pumpen, Ventilen und Sensoren mit der angepassten TFF-Filteranordnung; die Durchführung von Membranenintegritätstests vor und/oder nach dem Lauf; und die Durchführung einer Dampfsterilisation vor dem Lauf beinhalten.

Claims

Tangentialströmungs-Filtrationsanordnung (TFF-Anordnung), die zur Ultrafiltration mit niedrigem Volumen nutzbar ist, mit: (a) einem Filterhalter mit einem Paar von Kompressionsverteilern (50a, 50b), die angeordnet sind, um eine TFF-Kassette (80) dazwischen mit mindestens einem der Kompressionsverteiler funktionsmäßig in Eingriff zu nehmen, die eine äußere Oberfläche (57), eine innere Oberfläche (58) und eine Öffnung (54), die zu einer Fluidbahn von der äußeren Oberfläche zu der inneren Oberfläche führt, umfasst; (b) mindestens einer besagten TFF-Kassette, die funktionsmäßig zwischen den Kompressionsverteilern in Eingriff genommen ist, wobei die TFF-Kassette ein Gehäuse umfasst, das eine einzelne Filterplatte umschließt, wobei die einzelne Filterplatte eine Ultrafiltrationsmembran umfasst, die in einem im Wesentlichen planaren Rahmen angeordnet ist; und (c) einem hohlen länglichen Öffnungsadapter (10), der eine Ineingriffnahmeseite und ein Einfügungsseite aufweist, wobei ein Flansch (14) dazwischen und ein elastomeres Dichtungselement (16) in der Einfügungsseite angeordnet ist, wobei der hohle längliche Öffnungsadapter durch die Öffnung in die Fluidbahn eingefügt wird, sodass (i) das entfernteste Ende der Einfügungsseite bündig mit oder ausgenommen unter der inneren Oberfläche des Kompressionsverteilers ist, (ii) der Flansch an der Öffnung sitzt, und (iii) das elastomere Dichtungselement eine im Wesentlichen aseptische wasserdichte Dichtung innerhalb der Fluidbahn bildet, und (d) einer Klammer (60), die im Stande ist, wenn der hohle längliche Öffnungsadapter in die Fluidbahn eingefügt wird, den Flansch und die Öffnung fest in Eingriff zu nehmen.
Tangentialströmungs-Filtrations-Kit, der zum Gebrauch mit einem vorher existierenden Filterhalter kundenspezifisch konfiguriert ist, um Tangentialströmungs-Filtration zu ermöglichen, wobei der vorher existierende Filterhalter ein Paar von Kompressionsverteilern umfasst, die angeordnet sind, um eine TFF-Kassette funktionsmäßig dazwischen in Eingriff zu nehmen, wobei mindestens einer der Kompressionsverteiler eine äußere Oberfläche, eine innere Oberfläche und eine Öffnung aufweist, die zu einer Fluidbahn von der äußeren Oberfläche zu der inneren Oberfläche führt, wobei der Tangentialströmungs-Filtrations-Kit in einem üblichen Paket beigefügt enthält: (a) mindestens eine der TFF-Kassetten (80); (b) einen hohlen länglichen Öffnungsadapter (10), der in die Öffnung in dem Kompressionsverteiler einfügbar ist und eine Ineingriffnahmeseite und eine Einfügungsseite aufweist, wobei ein Flansch (14) dazwischen und ein elastomeres Dichtungselement (16) in der Einfügungsseite angeordnet ist, wobei der hohle längliche Öffnungsadapter konfiguriert ist, um im Wesentlichen durch die Öffnung in die Fluidbahn wasserdicht eingefügt zu werden, sodass, wenn eingefügt, (i) das entfernteste Ende der Einfügungsseite geeignet ist, um bündig mit oder ausgenommen unter der inneren Oberfläche des Kompressionsverteilers zu liegen, (ii) der Flansch geeignet ist, um an der Öffnung zu sitzen, und (iii) das elastomere Dichtungselement geeignet ist, um eine im Wesentlichen aseptische wasserdichte Dichtung innerhalb der Fluidbahn zu bilden, und (c) eine Klammer (60), die im Stande ist, wenn der hohle längliche Öffnungsadapter in die Fluidbahn eingefügt wird, den Flansch und die Öffnung fest in Eingriff zu nehmen.
Tangentialströmungs-Filtrations-Kit gemäß Anspruch 2, bei dem die TFF-Kassette und der hohle längliche Öffnungsadapter vorsterilisiert sind.
Tangentialströmungs-Filtrations-Kit gemäß Anspruch 2, bei dem der hohle Öffnungsadapter strukturell konfiguriert ist, um das interne Volumen der Öffnung um bis zu 85% zu verringern.
Tangentialströmungs-Filtrationsverfahren, mit folgenden Schritten: (a) Bereitstellen eines Filterhalters, wobei der Filterhalter ein Paar von Kompressionsverteilern (50a, 50b) aufweist, die angeordnet sind, um eine TFF-Kassette dazwischen funktionsmäßig in Eingriff zu nehmen, wobei einer der Kompressionsverteiler eine äußere Oberfläche, eine innere Oberfläche und eine Öffnung aufweist, die zu einer Fluidbahn von der äußeren Oberfläche zu der inneren Oberfläche führt; (b) Bereitstellen einer besagten TFF-Kassette (80), wobei die TFF-Kassette ein Gehäuse umfasst, das eine einzelne Filterplatte umschließt, wobei die Filterplatte eine Membran umfasst, die in einem im Wesentlichen planaren Rahmen angeordnet ist; (c) Bereitstellen eines hohlen länglichen Öffnungsadapters (10), wobei der hohle längliche Öffnungsadapter eine Ineingriffsnahmeseite und eine Einfügungsseite mit einem Flansch (14), der dazwischen angeordnet ist, und einem elastomeren Dichtungselement (16), das in der Einfügungsseite angeordnet ist, aufweist; (d) Ineingriffnehmen der TFF-Kassette zwischen dem Paar von Kompressionsverteilern; (e) Einfügen des hohlen länglichen Öffnungsadapters in die Fluidbahn, sodass (i) das entfernteste Ende der Einfügungsseite bündig mit oder ausgenommen unter der inneren Oberfläche des Kompressionsverteilers ist, (ii) der Flansch an der Öffnung sitzt und (iii) das elastomere Dichtungselement eine im Wesentlichen aseptische wasserdichte Dichtung in der Fluidbahn bildet; (f) festes Ineingriffnehmen des Flansches und der Öffnung mit einer Klammer (60); und (g) Drangen eines Probenfluids in die TFF-Kassette und durch den hohlen länglichen Öffnungsadapter.
Tangentialströmungs-Filtrationsverfahren gemäß Anspruch 5, bei dem die TFF-Kassette ein internes Fluid-Volumen von etwa 2 ml aufweist.
Tangentialströmungs-Filtrationsverfahren gemäß Anspruch 5, bei dem die Membran eine Ultrafiltrationsmembran ist, die eine nominale Molekulargewichtgrenze (NMWL) von ungefähr 1 bis ungefähr 1000 kD aufweist.
Tangentialströmungs-Filtrationsverfahren gemäß Anspruch 5, bei dem Proben-Fluid in die TFF-Kassette mit einer Strömungsrate in dem Bereich von 40 bis 150 ml/min und einem maximalen Transmembranendruck von 50 psi (3,45 bar) strömt.