DE60126314T2

DE60126314T2 - Fötaler gehirnmonitor

Info

Publication number: DE60126314T2
Application number: DE60126314T
Authority: DE
Inventors: S. Leslie Mamaroneck PRICHEP
Original assignee: New York University NYU
Current assignee: New York University NYU
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-13
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2021-11-14
Also published as: EP1335667A4; EP1335667A2; DE60126314D1; EP1335667B1; AU2002253845A1; CA2428990A1; ATE352253T1; US6556861B1; WO2002060313A3; WO2002060313A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Geburtshilfeverfahren und -geräte und insbesondere die nichtinvasive Überwachung des menschlichen Fötus im Uterus der Mutter.
Allgemeiner Stand der Technik
Derzeit ist es in der medizinischen Praxis üblich, den Zustand und die Gesundheit eines menschlichen Fötus durch Ultraschall festzustellen. Normalerweise kann sich eine schwangere Frau während ihrer Schwangerschaft 1 bis 4 Ultraschalluntersuchungen unterziehen.
Außerdem wird das Herz des Fötus mittels eines Stethoskops erkannt und überwacht. Es ist auch üblich, den Herzschlag eines Neugeborenen (neugeborener Säugling) mittels eines Stethoskops oder eines hochentwickelteren Analyseinstrumentes während und unmittelbar nach der Geburt zu überwachen.
Nach der Geburt kann der Zustand von Frühgeborenen mittels EEG (Elektroenzephalographie) festgestellt werden.
Ein EEG (Elektroenzephalogramm)-Verfahren misst die neurophysiologische Aktivität durch Messung der Intensität und des Musters elektrischer Signale erzeugt durch das Gehirn. Die Schwankungen bei den aufgezeichneten elektrischen Signalen werden Gehirnwellen genannt. Die gesamte Aufzeichnung elektrischer Rhythmen und anderer elektrischer Aktivität (fortlaufende Untergrundsignale und ereignisbezogene Transienten) des Gehirns ist ein EEG. EEGs werden weitverbreitet eingesetzt, um die Diagnose von Epilepsie, Gehirntumoren, physiologischen Störungen und anderen Gehirnabnormalitäten bei Kindern und Erwachsenen zu unterstützen. Da sich die elektrischen Wellen erzeugt durch ein verletztes oder abnormales Gehirn in vorhersehbarer Art und Weise von Wellen erzeugt durch ein normales Gehirn unterscheiden, sollte eine EEG-Untersuchung Gehirnabnormalitäten und -verletzungen offenbaren und bei deren Diagnose helfen.
Obwohl die EEG-basierte Gehirnüberwachung von Patienten seit über 70 Jahren zum Einsatz kommt, war es erst in jüngster Vergangenheit, dass mit dem Aufkommen von Computern und neuen Analysetechniken Mediziner begonnen haben, die Vorteile von EEGs als ein breitangelegtes Diagnosewerkzeug zu erkennen. Dem soll das Gebiet der kardialen Überwachung gegenübergestellt werden, auf dem Medizinern die Vorteile der Überwachung seit langem bewusst sind, und die Elektrokardiogramm („EKG")-Verfahren sowohl bei der präventiven als auch bei der diagnostischen Gesundheitsfürsorge integriert wurden. Infolge dessen haben sich Herstellerunternehmen für medizinische Geräte und Instrumente auf verbesserte Technologie für den Fötus-Herzüberwachungsmarkt konzentriert und diese bereitgestellt. Jedoch wurde die EEG-Technologie im Allgemeinen medizinischen Gebrauch nicht angewandt, um die Gesundheit oder den Zustand eines Fötus zu bestimmen.
Es wurde allgemein davon ausgegangen, dass aussagekräftige Daten nicht nichtinvasiv aus dem Gehirn eines Fötus gesammelt werden könnten.
Der Fötus liegt innerhalb des Uterus umgeben von Fruchtwasser. Der Uterus befindet sich innerhalb der Bauchhöhle der Mutter und ist umgeben von Schichten aus Haut, Muskeln und Blut. Die Dicke der Gebärmutterwand und die Menge des Fruchtwassers variieren bei unterschiedlichen Müttern stark. Folglich ist es schwierig zu glauben, dass aussagekräftige Gehirnwellensignale vom Fötusgehirn durch all diese Materialschichten erhalten werden können. Das Erwachsenengehirn erzeugt Gehirnwellen im Mikrovoltbereich, und die Gehirnwellen des Fötusgehirns sind schwächer als die eines Kindes oder Erwachsenen.
Es wurde eine Reihe wissenschaftlicher Artikel über das EEG von Neugeborenen geschrieben. Insbesondere wurden Tests an Risikofrühgeborenen (neugeborenen Babies) unter Verwendung von auditorisch hervorgerufenen Reaktionen des Hirnstammes (BAERs) durchgeführt. Bei diesem BAER-Verfahren wird ein Ton (auditorisch) an das Neugeborene übertragen. Eine, oder bevorzugt 3 oder mehr Elektroden werden auf der Kopfhaut des Babies platziert, und die Gehirnwellen des Babies werden als die neuronalen Reaktionen erkannt, die sich entlang der auditorischen Bahnen vom Gehörnerv zum Thalamus ausbreiten. Durch die Mittelung einer Reihe solcher Reaktionen auf den Ton ist es möglich, Komponenten der Reaktion zu identifizieren, welche reproduzierbar sind, denn die „hervorgerufenen Reaktionen" des Gehirns des Neugeborenen sind synchron mit den Tönen. Die „hervorgerufene Reaktion" steht in einer zeitlich gebundenen Beziehung mit den auditorischen Reizen (Taylor 1996; Pasman 1997; Singh 1998; Mercuri 1994; Yasuhara 1986; Cycowisz 1988; Murray 1988; Majnemer 1988; Cox 1992 und Hayakawa). Die Artikel sind nach dem Leitautor und dem Datum und die Patente nach der Patentnummer zitiert. Sie sind unten aufgeführt.
Mehrere Artikel berichteten über selektive Vulnerabilität auditorischer Kerne in der Frühgeburtsperiode, insbesondere zwischen der 28. und 40. Woche des Gestationsalters (GA) (Griffiths, Leech). Es gab mehrere Berichte zum klinischen Nutzen von BAERs bei neugeborenen Säuglingen, insbesondere bei reifgeborenen Säuglingen mit Asphyxie oder Hyperbilirubinämie oder mit dem Risiko für einen Hörverlust. BAER-Abnormalitäten bei Neugeborenen fand man bei Säuglingen mit perinatalen (zum Zeitpunkt der Geburt) Komplikationen (Yashuhara, Cycowisz, Murray). Der prognostische Wert von BAER-Bewertungen wurde in Studien der späteren Sprachfähigkeit oder dem Ausgang der Neuroentwicklung bei Hochrisikoneugeborenen (Karmel, Majnemer) mit niedrigem Geburtsgewicht (Cox) oder mit neurologischen Anzeichen und nachweislichen Gehirnanomalien (Salamy) vorgeschlagen. Während all diese Berichte reifgeborene Säuglinge betrafen, scheint es begründet anzunehmen, dass die BAER-Abnormalitäten bereits vor der Geburt existierten und dass intrauterine Messungen eine frühzeitige Warnung vor solchen Abnormalitäten hätten liefern können. In Maynard, US-Patentschrift Nr. 4,308,873 wird vorgeschlagen, dass das fortlaufende EEG eines Fötus durch das Heraustrennen der EEG-Signale aus Elektrokardiogramm (EKG)-Signalen erkannt werden kann. Die Elektroden werden während der Wehen (nach der Trennung vom Uterus) direkt auf der Kopfhaut des Fötus platziert.
Kurzdarstellung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Gehirnwellen des Fötus in einem „Fötus-Hirnstamm-Monitor" (FBM) nichtinvasiv erkannt und analysiert. Dies ist ein sehr kompliziertes Verfahren und erfordert hochentwickelte Techniken und empfindliche Ausrüstung. Jedoch kann die Auswertung der Fötus-Gehirnwellen die Bewertung der Bedingungen zulassen, welche zu einer abnormalen oder verzögerten intrauterinen Entwicklung führen können, und einen. Standard für normale Fötus-Entwicklung bereitstellen.
Im Folgenden wird ein Beispiel bereitgestellt, welches hilfreich für das Verständnis der Erfindung sein kann.
Zum Erkennen solch schwacher Fötus-Gehirnwellen ist es wichtig, dass sie als Reaktion auf einen Reiz zeitlich festgelegt werden. Die bevorzugten Reize sind auditorisch. Bevorzugt wird ein Tonerzeuger, zum Beispiel von Klicktönen, auf dem Bauch einer schwangeren Frau platziert. Die Klicktöne werden durch ihr/e Haut, Muskeln, Gebärmutter und Fruchtwasser zu den Ohren des Fötus übertragen. Eine solche Tonübertragung ist möglich, da Töne gut durch Fluide übertragen werden.
Eine oder mehr Biosensorelektroden für die Erkennung werden entfernbar auf der Haut der Mutter platziert, in der Nähe ihrer Gebärmutter. Bevorzugt ist die Elektrode ein Einwegbiosensor, welcher ein haftendes Hydrogelmaterial verwendet. Er erfordert keine Vorbereitung der Haut oder Kollodium und sollte eine niedrige elektrische Impedanz aufweisen (unter 5000 Ohm).
Die Biosensorelektrode erkennt die schwachen Gehirnwellen des Fötus auf Mikrovoltlevel. Aufgrund der Schwäche der Signale ist die Verstärkung, welche erforderlich ist, viel höher als mit herkömmlichen EEG-Verstärkern. Außerdem sollte der Verstärker ein geringes Eigenrauschen aufweisen. Bevorzugt sollte der Verstärker verbunden mit der Biosensorelektrode eine Verstärkung von 200,000 und ein Rauschpegel von weniger als 1 Mikrovolt aufweisen.
Die Analyse des EEGs erfolgt mittels fortschrittlicher Filtertechniken und Algorithmen in Bezug auf das quantitative EEG („QEEG"). Diese Techniken sind kritisch für den Erhalt aussagekräftiger Daten von den schwachen elektrischen Gehirnwellen des Fötus. Zum Beispiel ist der Fötus im Embryonalsack nahezu ständig in Bewegung, was als ein Muskelartefakt angesehen wird und Geräusche erzeugt, welche die Gehirnwellensignale übertönen kann.
Außerdem erzeugt zusätzlich zu dem Geräusch erzeugt durch die Bewegung des Fötus die mütterliche Umgebung weitere Geräusche. Dazu gehören die Herzschläge des Fötus und der Mutter, Bewegungen der Mutter (Muskelartefakte) sowie Atmen und Augenzwinkern und die Gehirnwellen der Mutter, einschließlich der Gehirnwellenreaktion der Mutter auf die auditorischen Reize.
Folgendes sind einige der quantitativen Ansätze zum Verbessern des Signal-Rausch-Verhältnisses in dieser schwierigen EEG-Umgebung.

1. Die BAERs (auditorisch hervorgerufene Hirnstammpotentiale) sind zeitlich an die auditorischen Reize gebunden. Die Reaktionen erfolgen im Intervall von 1 bis 10 Millisekunden (MS) nach dem Reiz. Dieses Zeitfenster erlaubt dem Fötus-Hirnstamm-Monitor (FBM) das Empfangen von Daten nur während dieses Zeitraums (1 bis 10 ms) im Anschluss an einen auditorischen Reiz. Außerdem ist die verstrichene Zeit nach jedem Reiz (Latenz) der Spitzenreaktionen von jedem Abschnitt des Hirnstammes bekannt, so dass Daten, welche außerhalb des erwarteten Bereichs fallen, verworfen werden. Spezifisch reflektieren die Sequenz von Spitzen in den Wellenformen solcher hervorgerufener Reaktionen sowie die Spitzenamplituden die Aktivierung des Hörnervs, des kochleären Kerns, des oberen Olivenkomplexes, des Lemniscus lateralis, des Colliculus inferior, des inneren Kniehöckers und der Hörrinde.
2. Bevorzugt werden die Fötus-Gehirnwellensignale nach Analog-Digital-Umwandlung einer „optimalen digitalen Filterung" unterzogen. Eine solche Filterung entfernt kontaminierendes Rauschen, nahezu in Echtzeit (2 bis 5 Sekunden). Dies ist eine Adaptation einer optimalen digitalen Filterung.
3. Es wird ein Verfahren verwendet, welches FFT (Fast-Fourier-Transformation) und IFFT (Invers-Fast-Fourier-Transformation) beinhaltet, um die schwachen Fötus-Gehirnwellen aus dem Untergrundrauschen zu extrahieren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform verwendet das Verfahren folgende Schritte: (a) Es wird ein „leichter Durchschnitt" (light average) (etwa 50 bis 500 Abtastungen) von Daten, zum Beispiel die BAERs auf 200 auditorische Reize, gesammelt. Dies ist das Signal „S". (b) Die leichten Durchschnitte gleicher Größe von Daten werden in Abwesenheit von Reizen für das Rauschen „N" gesammelt. (c) Eine Reihe von Datensätzen, welche das Signal „S" und das Rauschen „N" darstellen, werden gesammelt, zum Beispiel jeweils 10 Sätze. In diesem Beispiel würden 2000 Reize erzeugt, um 10 Sätze von „S" Daten zu gewinnen. (d) Von jedem Datensatz erfolgt eine FFT, z.B. 10 von N und 10 von S. (e) Für jedes entstehende Paar von FFTs (jedes „Bin" der FFT ist ein Datensatz von N und einer von S), wird das F-Verhältnis berechnet. Das F-Verhältnis ist in diesem Fall die Phasenvarianz-S/Phasenvarianz-N. (f) Basierend auf bestehenden Erfahrungen wurde ein Schwellenwert für ein akzeptables F-Verhältnis eingestellt, d.h. ein signifikanter Wert des F-Verhältnisses. (g) Die F-Verhältnisse der Phasenvarianz werden für alle Frequenzen der FFT von 0 bis 5 KHz gescannt. (h) Bei den Frequenzen, bei denen das F-Verhältnis nicht signifikant ist, werden die Koeffizienten auf Null gesetzt. (i) Durchführen einer IFFT an den übrigen Zeiträumen (die Nichtnull-Zeiträume. (j) Mittelung der IFFT, wodurch relativ rauschfreie Signale bereitgestellt werden. Bevorzugt wird das gesamte Verfahren (a) bis (j) wiederholt (Iteration), zum Beispiel drei Mal, um das Abschlussergebnis bereitzustellen. Hinsichtlich der Zeit können die 2000 Reize und die gleiche Nichtreizzeit weniger als 3 Minuten dauern, und der gesamte Test (3 Iterationen) würde weniger als 9 Minuten dauern.
4. Die „neurometrische" Analyse wird angewandt, um zu bestimmen, ob Daten innerhalb der Grenzen erwarteter Signale liegen, welche durch normative Daten und die statistische Signifikanz von jeder Spitze in den Fötus-Gehirnwellen-Daten definiert wurden. Die neurometrische Analyse ist ein Statistik-basierter Satz von Techniken und Algorithmen, welcher Daten von normalen Gruppen sich entwickelnder Föten sammelt. Der in jedem Stadium der Fötus-Entwicklung überwachte Fötus wird mit der „normalen" Gruppe verglichen, um festzustellen, ob die BAERs normal oder abnormal sind, und, wenn sie abnormal sind, den Ort, das Ausmaß und die Art der Abnormalität. Bei einer anderen Ausführungsform wird der Zustand des Fötus-Gehirns relativ zu einem anfänglichen Zustand beim Fötus bewertet und der Fötus dient als seine eigene „Norm". Eine solche Selbstnormierung erlaubt den Vergleich einer nachfolgenden Messung relativ zu einem vorherigen Zustand.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Die folgende detaillierte Beschreibung ist die des derzeit dem Erfinder am besten bekannten Durchführungsmodus der Erfindung und ist in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen zu sehen.
Bei den Zeichnungen:
ist 1 ein Blockschaltbild des Fötus-Gehirn-Monitors (FBM) der vorliegenden Erfindung;
ist 2 eine graphische Darstellung, welche die normale auditorisch hervorgerufene Hirnstammreaktion (BAER) zeigt; und
ist 3 eine graphische Darstellung, welche normale und abnormale BAERs vergleicht.
Die Einzelheiten der bevorzugten Ausführungsformen einer solchen neurometrischen Analyse sind in der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung dargelegt, welche auch die Einzelheiten des digitalen Comb-, bzw. Kamm-Filters und bevorzugte Verfahren der Artefaktunterdrückung darlegt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie in 1 gezeigt, wird ein auditorischer Reiz-Transducer 10 entfernbar auf der Haut des Bauches 11 einer schwangeren Frau positioniert. Der Transducer kann ähnlich denen sein, die verwendet werden, um Ultraschalltöne bei einer Ultraschall-Fötusuntersuchung zu erzeugen, außer dass er im auditorischen Bereich arbeitet (unter 15,000 Hz). Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein kleiner Audiolautsprecher physisch an einem Ende mit einem Zylinder gefüllt mit einer Salzlösung gekoppelt, und das andere Ende ist durch eine dünne Gummimembran bedeckt. Der Lautsprecher wird durch den Stimulator 13 (Reizerzeuger) des FBM (Fötus-Gehirn-Monitor) 14 angetrieben.
Die Rate, Amplitude und Dauer der Tonimpulse ist bevorzugt ähnlich denen, wie sie für die BAER-Überwachung von Kindern und Erwachsenen verwendet werden. Töne werden durch Fluidmedien gut übertragen. Der Transducer 10 liefert die notwendige Energie an die Haut, die mechanische Übereinstimmung des Transducer-Systems (der Lautsprecher gekoppelt an den Fluid-gefüllten Zylinder) vorausgesetzt. Die maximale Impulswiederholungsrate, welche mit der effizienten Übertragung unter Verwendung dieses Transducer-Systems kompatibel ist, ist derzeit nicht bekannt. Diese maximale Übertragungsrate ist ein einschränkender Faktor für die Geschwindigkeit, mit der die auditorisch hervorgerufene Hirnstammreaktion (BAER) von einem Fötus erreicht werden kann. Der Transducer kann negative Druckimpulse (rarifaction), positive Druckimpulse (condensation) oder gefilterte Klicks bereitstellen, oder bei einer anderen Ausführungsform Vibrationsstimulation, bereitgestellt durch mechanisches Antippen der Bauchwand.
Eine oder mehr Biosensorelektroden werden auch entfernbar auf dem Bauch der Mutter platziert, um Fötus-Gehirnwellen zu erkennen. Wie in 1 gezeigt, wird eine einzelne Elektrode 15 auf dem Bauch positioniert, bevorzugt nicht nahe dem Transducer 10. Die Elektrode ist bevorzugt eine vorgegelte, selbsthaftende Einwegelektrode (wie ein HydroDot^TM-Biosensor von Physiometrix, Mass. oder eine EEG-Elektrode). Dieser vorgegelte Einwegbiosensor wird angeschlossen an einen wiederverwendbaren Anschlussdraht 16 und ist eine Alternative zu einer herkömmlichen EEG-Becherelektrode. Alternativ dazu kann die Elektrode 10 mehrere kleine Stachel, eine Nadelelektrode oder eine leitfähige Scheibe aufweisen, welche entfernbar mit der Haut des Patienten verbunden ist und diese durchdringen kann; die Elektrode kann auch leitfähiges Gel verwenden, welches ein schnelles Anhaften und akzeptabel geringes Rauschen bereitstellt, und sie kann steril und ein Einmalgebrauchsgegenstand sein. Bei dieser und bei anderen Ausführungsformen kann eine selbsthaftende Elektrode verwendet werden, zum Beispiel die Zipprep^TM-Elektrode, welche Edelstahl- Mikrostachel in einem haftenden Gel-Patch aufweist, wobei der Patch mit Fingerdruck angebracht wird.
Wie in 1 gezeigt, ist der Anschlussdraht 16 die Eingabe für einen hochverstärkenden rauscharmen Verstärker 17 des FBM 14. Der Verstärker 17 verstärkt analoge Gehirnwellensignale. Bevorzugt ist die Verstärkung etwa 200,000. Der Verstärker weist eine hohe Eingangsimpedanz (1 Megaohm), eine Bandbreite von 100 Hz bis 500 KHz und einen Rauschpegel von weniger als 1 Mikrovolt auf. Der analoge Ausgang des Verstärkers 17 wird durch den Analog-Digital-Umwandler 18 in digitale Daten umgewandelt, welcher mit einer Mindestrate von 20,000 Abtastungen pro Sekunde und einer Auflösung von 16 Bit arbeitet. Der FBM 14 enthält eine Softwareprogrammierte Mikroprozessorbaugruppe 20, welche eine Zentraleinheit (CPU) und einen digitalen Signalprozessor (DSP) 21 aufweist. Der Mikroprozessor und der DSP können Teile eines Laptops oder PCs sein. Der Mikroprozessor und der DSP führen folgende Funktionen aus: (i) sie stellen eine zeitlich festgelegte Sequenz von Audiostimulationen an den Patienten bereit, wie einen Audioton oder -Klick mit einer Wiederholungsrate; und (ii) basierend auf den Reaktionen auf diese Stimulationen testen sie den Funktionszustand des Fötus-Hirnstamms (auditorisch hervorgerufene Hirnstammreaktion – BAER). Der FBM 14 verwendet ein Computersystem basierend auf einem herkömmlichen Mikroprozessor, wie einem Intel Pentium III^TM und weist einen begrenzten internen Speicher auf, zum Beispiel 1 Gigabyte (Festplatte) und 500 Meg RAM. Der Verstärker 17 ist angeschlossen an einen Analog-Digital-Umwandler (A/D) und Multiplexer innerhalb der allgemeinen Eingabekarte 18 (GPIB). Der Computerspeicher 23 enthält eine normative oder Referenz-EP-Datenbank 22.
Ein Drucker 24 kann verwendet werden, um einen Bericht zu dem Patienten auszudrucken. Eine Reihe solcher Berichte vom gleichen Fötus kann zusammengestellt werden, um ein Bild der Hirnstammentwicklung über den Verlauf der Gestation hinweg oder momentane Gehirnzustände während der Stadien der Geburt bereitzustellen. Die Ergebnisse der Analyse werden auf dem Display 25 gezeigt, bei welchem es sich um einen Monitor handeln kann. Die Tastatur 26 wird verwendet, um Daten in den FBM einzugeben.
Der Analog-Digital-Multiplexer (A/D-Multiplexer) 18 stellt einen digitalen Ausgang vom analogen Verstärker bereit. Die Daten vom Multiplexer werden an eine Mikroprozessorbaugruppe 20 übertragen. Der Mikroprozessor wurde durch ein externes Softwareprogrammierungsmittel wie einen Diskettenrekorder oder ein anderes Eingabesystem wie Nur-Lese-Speicher (ROM) programmiert. Der programmierte Mikroprozessor („Firmware") ist so programmiert, dass er die unten beschriebene Datenerfassung und Datenanalyse durchführt.
Das Programm und sein gesteuerter Mikroprozessor bestimmen die Eingabesignale und stellen sicher, dass es sich bei ihnen um gültige biologische Signale handelt, einschließlich der automatischen Artefaktunterdrückung und periodischer automatischer Kalibrierungstests und Impedanzmessungen.
Der Fötus wird durch den Stimulator 13 unter Steuerung der Mikroprozessorbaugruppe 20 audiostimuliert.
Das FBM-Computersystem 14 stellt automatisch einen zeitlich festgelegten Satz von Reizen bereit. Die Gehirnwellen des Fötus reagieren auf jeden Reiz mit einer Frequenzkomponente F₁ im EEG-Leistungsspektrum, wodurch ein „hervorgerufenes Potential" (EP) bereitgestellt wird. Diese Gehirnwellen können gemittelt werden, zeitlich gebunden an das Einsetzen von Reizen zum Verbessern des Signal-Rausch-Verhältnisses, wodurch eine „durchschnittliche hervorgerufene Reaktion" (AER) bereitgestellt wird. Jedoch wird bevorzugt ein digitaler Comb-Filter verwendet, um die negativen Auswirkungen des Rauschens zu reduzieren, siehe US-Patentschrift Nr. 4,705,049. Filter- und Spaltalgorithmen können Niederfrequenzrauschen reduzieren und Artefakt-kontaminierte Abtastungen vor der Mittelung entfernen. Alternativ dazu können weitere Verfahren zur Verbesserung der Signal-Rausch-Verhältnisse zum Einsatz kommen, wie extreme Schmalband (VNB)-FFT bei der Wiederholungsrate des Stimulators. Bei dieser Ausführungsform würde die VNB-FFT an aufeinanderfolgenden Abtastungen durchgeführt und die Energie bei jeder Frequenz über den Abtastungssatz hinweg gemittelt werden. Während dieses Verfahren keine Wellenformdetails bereitstellen würde, würde es eine Indikation der Ansprechempfindlichkeit des auditorischen Systems des Fötus bereitstellen.
Die AER ist die Summe von N Abtastungen zeitlich gebunden an das Einsetzen von Reizen geteilt durch die Anzahl der Abtastungen zum Bereitstellen eines aktualisierten Durchschnittes. N variiert abhängig von der sensorischen Modalität. Die AERs werden im Computerspeicher 23 gespeichert.
Der Verstärker 17 weist einen Eingabeisolationskreis zum Schutz gegen Stromleckage auf, wie einen Photodioden-Leuchtdioden-(LED) Isolationskoppler. Der Verstärker 17 ist durch einen Funkfrequenzfilter und einen 60-Zyklen-Sperrfilter gegen elektrische Interferenz geschützt.
EEG-Aufzeichnungen können durch Spannungen kontaminiert werden, die aus Körperbewegungen, Augenbewegung oder anderen Ursachen entstehen. Diese Artefakte, so wird aufgrund vorheriger Studien augenommen, erzeugen Spannungen, die höher sind als die Gehirnwellenspannung. Ein aktualisierender Spannungsschwellenwert wird kontinuierlich für den EEG-Kanal berechnet oder, wenn mehr als ein Kanal vorhanden ist, separat für jeden Kanal durch Berechnung des quadratischen Mittelwertes (r m s) der Spannung, zum Beispiel für ein gleitendes 20-Sekunden-Fenster, und dessen Multiplikation mit einer geeigneten Konstante (die r m s Spannung beträgt etwa 0,2 Standardabweichungen der Amplitude). Segmente, welche zu einem Zeitpunkt Spannungen enthalten, die höher sind als dieser aktualisierte Schwellenwert, werden zurückgewiesen, es sei denn, diese Option wird durch das behandelnde Personal abgeschaltet. Die Abtastung wird zum Beispiel für eine Sekunde ausgesetzt, um eine Erhöhung des Schwellenwertes durch Einfügung des Artefakts zu vermeiden. Dann wird die Abtastung wieder aufgenommen. Bevorzugt werden diese Intervalle (Aufzeichnungszeiträume auf jedem EEG-Kanal) zurückgewiesen, bei denen die Spannung (Signal) ein Mehrfaches der r m s Spannung gleich 6 Mal (6×) der Standardabweichung der Amplitude übersteigt. Alternativ dazu kann ein absoluter Maximalspannungsschwellenwert installiert werden. Dieses Spannungsschwellenwertverfahren stellt Segmente relativ Artefakt-freier EP-Daten zur Verfügung. Das Computersystem heftet im Wesentlichen diese Intervalle aneinander, um eine kontinuierliche Artefakt-freie EP-Abtastung zu bilden, welche im Computerspeicher aufgezeichnet wird.
Weil kritische Entscheidungen von der Genauigkeit der Auswertung abhängen können, können idealerweise ungerade und gerade Spalthälften konstruiert werden, durch das abwechselnde Zuweisen von Intervallen zu zwei verflochtenen, jedoch unabhängige Abtastungen, welche jeweils 32 leichte Durchschnitte enthalten, welche von 64 Reizen abgeleitet sind. Die Standardabweichung (6) innerhalb jeder solchen Spalthälftenabtastung kann an jeder Abtastungsstelle der leichten Durchschnitte berechnet werden;
wobei V = Spannung zu jedem Zeitpunkt. Dann mittleres Quadrat
minus quadratisches Mittel ( V / N)². Wenn eine wahre Dysfunktion existiert, müssen die diese enthüllenden Maße zuverlässig wiederholbar sein. Die Wiederholbarkeit kann mittels des t-Tests zu jedem Zeitpunkt getestet werden:
Es könnte auch eine Kreuzkorrelation über die gesamte Welle hinweg mit einem Schwellenwert für die Mindestkorrelation verwendet werden, welche für die Wiederholbarkeit akzeptabel wäre. Wenn zu jedem Zeitpunkt normative Daten für den Mittelwert und zu den Spannungen zur Verfügung stehen, als eine Funktion des Gestationsalters, kann dieses Verfahren verwendet werden, um zu testen, ob die Fötus-BAER außerhalb normaler Grenzwerte liegt. Wird eine Abnormalität mit einer Signifikanz von P > 0,05 festgestellt, dann ergibt die Wiederholung zum Beispiel p² < 0,0025. Die Ergebnisse aus den beiden Spalthälften können zum Anzeigen kombiniert (gemittelt) werden, wobei die wiederholten signifikanten Ergebnisse hervorgehoben sind.
AUDITORISCH HERVORGERUFENE HIRNSTAMMREAKTIONEN
Die Latenzen der Spitzen der BAER-Wellenform reflektieren die Übertragung entlang der auditorischen Bahn von neuralen elektrischen Gehirnwellenströmen, welche zeitlich gebunden sind an die Präsentation eines auditorischen Reizes. Jede Spitze reflektiert die Ankunft eines Stromes (volley) von Impulsen auf den aufeinanderfolgenden Leveln der auditorischen Bahn, spezifisch der Hörnerv (7. Kranialnerv), Nucleus cochlearis dorsalis, oberer Olivenkomplex, Lemniscus lateralis, Colliculus inferior, innerer Kniehöcker und Hörrinde (siehe 2). 3 zeigt eine normale BAER 100 (durchgezogene Linie) und eine abnormale BAER 101 (gestrichelte Linie). Die verstrichene Zeit (Latenz) von der Bereitstellung von jedem der auditorischen Reize, d.h. jedem Klick, bis zu jeder der Spitzen und die Latenzen zwischen den Spitzen, reflektiert die Übertragungszeit entlang der Nervenbahnen. Solche Übertragungszeiten stellen eine Schätzung des Funktionsstatus der Nervenstrukturen und Verbindungsbahnen bereit und reflektieren komplexe Faktoren, welche das Level der Polarisation der neuronalen Membran und die Verfügbarkeit neuronaler Transmitter beeinflussen. Somit stellen die Latenzen aufeinanderfolgender BAERs Gütefaktoren für die entsprechenden Regionen des Hirnstammes bereit. Normative Studien haben gezeigt, dass die mittleren Latenzen dieser Spitzen und die Intervalle zwischen den Spitzen der BAER genau vorhersagbar sind und sich mit etwa 2 Jahren zu den charakteristischen Erwachsenenwerten stabilisieren, mit nur sehr geringen Abweichungen (in der Größenordnung von 200 Mikrosekunden für jede Spitze) von altersgerechten normativen Werten. Die Bewertung der Spitzenlatenzen hat daher nachweislich klinische Bedeutung bei einer Vielzahl von Gehirn-Dysfunktionen. Jedoch existieren solche Normen derzeit für die mittleren Latenzen der Spitzen der BAER eines Fötus nicht, während er sich noch im Uterus befindet (intrauterin).
Die Reifeveränderungen in der BAER-Morphologie, insbesondere die sehr schnellen Veränderungen innerhalb der ersten Lebensmonate, bieten ein unschätzbares Mittel für die Überwachung und Verfolgung der Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS). Studien haben klare und konsistente Unterschiede zwischen Frühgeborenen und Reifgeborenen gezeigt, häufig korreliert zu Läsionen oder einer Dysfunktion des peripheren und/oder zentralen Hörsystems oder einer umfassenderen Dysfunktion, welche aus globalen Einflüssen auf das sich entwickelnde Gehirn entsteht (Taylor, Pasman, Singh). Viele der Abweichungen von den BAER-Normen gefunden bei frühgeborenen und anderen Hochrisiko-Säuglingen können beim Fötus vorliegen. Wenn sie durch intrauterine Bewertung erkannt werden würden, würde dies ein objektives Verfahren für die frühe ZNS-Bewertung und -Prognose, und hoffentlich schließlich ein effektives frühes Eingreifen und eine Behandlungsmöglichkeit bereitstellen.
OPTIMALE DIGITALE FILTERUNG
Bei einer Ausführungsform nutzt der Fötus-Hirnstamm-Monitor (FBM) einen digitalen Comb-Filter zum Verbessern des Signal-Rausch-Verhältnisses, wobei ein geeigneter digitaler Comb-Filter in US-Patentschrift Nr. 4,705,049 beschrieben ist. Bei einem solchen Filter werden die Bandpassfrequenzen automatische ausgewählt, um die Zähne des Kammes unter Verwendung des Phasenvarianzparameters zu bilden. Dieser Parameter ist zeitlich gebunden an die Gegenwart und Abwesenheit des Audioreizes. Wie bereits zuvor erwähnt, ist die optimale digitale Filterung eine Alternative zur Signalmittelung zum Verbessern des Signal-Rausch-Verhältnisses. Zum Beispiel erzeugt bei der Signalmittelung der Transducer üblicherweise 2048 auditorische Klicks mit 5 bis 20 Klicks pro Sekunde. Die BAER ist synchron mit den Klicks, jedoch ist das Rauschen zufällig. Werden die Reaktionen gemittelt, wird das Rauschen proportional zur Quadratwurzel der Anzahl der Reize reduziert. Dieses Signalmittlungsverfahren ist relativ langsam im Vergleich zum digitalen Comb-Filter. Da das Umgebungsrauschen 10 bis 20 Mikrovolt betragen kann, würde 1√2048 das Rauschen auf etwa 200 bis 400 Nanovolt reduzieren. Da die BAER des Fötus bei etwa 100 bis 200 Nanovolt liegt, ist das Signal-Rausch-Verhältnis beim herkömmlichen Mitteln ungünstig.
Beim digitalen Comb-Filter werden wiederholte Abtastungen von Signal (Gegenwart eines auditorischen Reizes) und Rauschen (Abwesenheit eines auditorischen Reizes) einer Fast-Fourier-Transformation (FFT) unterzogen. Bei jeder Frequenz wird die Varianz der Phase für die Sätze von Signalabtastungen 6_S ² und Rauschabtastungen 6_N ² berechnet. Dies ermöglicht das Berechnen bei jeder Frequenz eines F-Verhältnisses, wobei
Wenn F statistische Bedeutung erlangt, d.h. (P > 0,01), gibt es weniger Varianz bei dieser Frequenz in Gegenwart der Stimulation als beim elektrischen Umgebungsrauschen, d.h. es liegen Informationen vor, die den Reiz betreffen. Diese Frequenzen, welche zeitlich gebunden sind an den Reiz und welche zur hervorgerufenen potentiellen Wellenform beitragen, zeigen langsame Phasenvarianz. Nachdem die eingestellten Frequenzbänder ausgewählt wurden (die Bandpasszähne des Kammes), wird die Invers-Fast-Fourier-Transformation (IFFT) bei diesen ausgewählten Frequenzen oder Intervallen auf die Signale angewandt. Bei einer Ausführungsform der BAER lagen die Bandpasszähne des digitalen Filter-Kammes im Bereich von 0 bis 1400 Hz bei 100 bis 580 Hz, 600 bis 640 Hz, 700 bis 800 Hz und 900 bis 1400 Hz. Folgendes ist ein bevorzugtes Beispiel einer optimalen digitalen Filterung wie angewandt auf die BAER des Fötus wie angewandt durch den Fötus-Hirnstamm-Monitor (FBM).
Zweiunddreißig „leichte Durchschnitte" werden berechnet, jeweils abgeleitet aus etwa 64 Abtastungen der elektrischen Aktivität aufgezeichnet in Abwesenheit eines Reizes („Rauschen"). Unter Verwendung der Fast-Fourier-Transformation (FFT) wird jedes Segment in Reihen von Sinus- und Kosinusgliedern zerlegt, welche die Amplitude und Phase der Komponenten quantifizieren, und zwar bei jeder Frequenz über die Verstärkerbandbreite von bevorzugt 100 Hz bis 1400 Hz (weniger bevorzugt 50 bis 2000 Hz) hinweg, welche, wenn summiert, die elektrische Aktivität in diesem Segment rekonstruiert. Die Phasenvarianz bei jeder Frequenz wird separat über die Abtastungen von 32 Signalsegmenten und 32 Rauschabtastungen hinweg berechnet. Der Ausdruck [Phasenvarianz (Signal)/Phasenvarianz (Rauschen)] ist ein F-Verhältnis. Interpretiert als eine Einwege-ANOVA (Analyse der Varianz) ergibt dies die Wahrscheinlichkeit, dass Informationen in dem Segment über die Reaktion auf den Reiz (d.h. die BAER-Wellenform) bei dieser Frequenz enthalten sind. Unter Verwendung des F-Verhältnis-Kriteriums, welches auf Erfahrung basieren kann, werden die Koeffizienten bei der FFT hinsichtlich aller Frequenzen, bei denen der Informationsgehalt nicht signifikant ist, auf Null gesetzt. Unter Verwendung der übrigen Glieder, welche signifikanten Informationsgehalt identifizieren, wird die Invers-Fast-Fourier-Transformation (IFFT) durchgeführt, welche die Informationen aus dem Frequenzbereich zurück in den Zeitbereich überträgt. Das Rauschen wurde so digital identifiziert und aus der Aufzeichnung entfernt. Die so entstehenden relativ rauschfreien Signale werden dann gemittelt.
Dieser optimale Filter wird angewandt, um die BAER aus kurzen Datenabtastungen zu extrahieren. Dies lässt eine Echtzeitüberwachung zu, mit schnellen Aktualisierungen, welche während der Wehen wünschenswert sein könnten. Dieses Verfahren kann es ermöglichen, dass saubere BAER-Wellenformen alle 5 Sekunden mit klar definierten Spitzen aktualisiert werden, und mit Wiederholungsraten so hoch wie 35/Sekunde.
Die Software (i) implementiert das Sammeln, mit ausreichender Zeitauflösung, von digitalisierten Abtastungen des „Signals" synchronisiert zur Reizbereitstellung und Abtastungen von Untergrund-„Rauschen"; (ii) führt die FFT an jedem Segment durch; (iii) berechnet das F-Verhältnis der Phasevarianz bei jeder Frequenz; (iv) führt die angezeigte IFFT für optimale Filterung durch und (v) mittelt die rauschfreien Signale zum Berechnen der BAER.
DATENAUSWERTUNG
Die Datenauswertung verwendet eine quantitative Bewertung der dem Alter nach erwarteten Normalität des Signals wie „Neurometriken" (die computerisierte quantitative Analyse der elektrischen Gehirnaktivität). Bei der neurometrischen Analyse werden Merkmale aus dem quantitativen Elektroenzephalogramm (QEEG) und hervorgerufenen Potentialen (EPs) extrahiert, transformiert zum Erhalt von Gaußianität, verglichen mit dem Alter nach erwarteten normativen Werten und ausgedrückt in Standardabweichungseinheiten von der normalen Population. Die Ergebnisse können als farbcodierte topographische Wahrscheinlichkeitskarten der Gehirnfunktion oder als farbcodierte Segmente einer Kurve in dem Zeitbereich (Spannung vs. Latenz) angezeigt werden. Die normativen Daten sind frei von ethnischer Verzerrung. Der Einsatz dieser Verfahren verbessert die Empfindlichkeit, Spezifität und den klinischen Nutzen solcher Daten stark. Profile von QEEG- und EP-Abnormalitäten können mathematisch beschrieben werden und sind charakteristisch für unterschiedliche neuropsychiatrische und neurologische Populationen. Eine signifikante Beziehung zwischen der QEEG-Untertypzugehörigkeit etabliert durch Clusteranalyse, Behandlungsergebnis und Störungsentwicklung wurde auch etabliert, siehe US-Patentschrift Nr. 5,083,571.
Um die automatische Auswertung der gefilterten BAER bereitzustellen, wird ein Algorithmus entwickelt, welcher auf die Fötus-BAER anwendbar ist, zum Identifizieren der Latenz jeder Spitze durch automatische Spitzenerkennung. Nach 3-Punkt-Glättung des gefilterten Mittels ist die entstehende BAER geeignet für die automatische Spitzenerkennung durch ein einfaches Verfahren, welches nach Nullwerten der zweiten Ableitung sucht und die resultierende Reihe von Zeitpunkten ausdruckt. Die berechneten Spitzen sind markiert auf der optimal gefilterten BAER und überlagert auf einer normalen Vorlage. Wie in 3 gezeigt, ist eine normale Vorlage eine Kurve 100. Die Spitzen (markiert mit *) einer abnormalen BAER 101 sind markiert in der gleichen 3.
Um die BAER zu bewerten, die so von einem individuellen Fötus aufgezeichnet wurde, werden diese Latenzen mit normativen Daten verglichen. Solche normativen Daten werden von einer Gruppe von Frühgeborenen und Reifgeborenen kurz nach der Geburt und aus vorgeburtlichen intrauterinen Aufzeichnungen gesammelt aus einer adäquaten Abtastung von Müttern jede Woche während des letzten Trimesters von Schwangerschaften, die in der Geburt eines normalen Säuglings resultierten, gesammelt. Der neurometrische Normungsansatz, welcher nachweislich den klinischen Nutzen des EEGs bei psychiatrischen und neurologischen Störungen stark erhöht, wird auf diese Daten angewandt.
Die Testpopulation für das Sammeln normativer Daten sind Freiwillige im letzten Trimester der Schwangerschaft. Diese Frauen sind zwischen 25 und 35 Jahre alt und es handelt sich um unauffällige Schwangerschaften. Es wird von jeder Freiwilligen die informierte Einverständniserklärung eingeholt.
In nahezu der gleichen Art und Weise kann es zu bestimmten kritischen Zeitpunkten wünschenswert sein, den individuellen Fötus als seine eigene „Norm" zu verwenden, um so die Veränderung von einem angegebenen Startpunkt aus zu betonen.
Zum Testen sitzen die Testpersonen bequem oder sind zurückgelehnt. Der auditorische Stimulator wird auf dem Bauch platziert und die aufzeichnende Elektrode wird an einer Stelle positioniert, die als nahe dem Kopf des Fötus bestimmt wird, wobei diese Bestimmung durch den Geburtshelfer erfolgt. Die Referenzelektrode wird auf dem Oberschenkel angebracht.
Die Level der auditorischen Stimulation liegen innerhalb dessen, was bei anderen routinemäßigen vorgeburtlichen Untersuchungen, d.h. Sonogrammen, verwendet wird. Exakte Wellenformen kann man bei jedem gewünschten Intervall erhalten, wodurch eine Hirnstammentwicklungsauswertung während der Schwangerschaft oder eine Überwachung des Hirnstammzustandes während der Wehen und Geburt bereitgestellt wird.

Claims

Fötus-Gehirn-Monitor, d.h. FBM, um die Gehirnwellenreaktionen eines Fötus im Uterus der Mutter zu überwachen, aufweisend: (a) einen auditorischen Transducer (10), welcher akustische Töne ausgibt, wenn er gepulst wird, eingerichtet um auf dem Bauch (11) der Mutter platziert zu werden; (b) mindestens eine Biosensorelektrode (15), eingerichtet, um auf dem Bauch (11) der Mutter platziert zu werden; (c) Mittel zum Pulsen des Tranducer (10), so dass dieser akustische Töne ausgibt; (d) ein Verstärkermittel (17), das mit der Biosensorelektrode (15) verbunden ist, um die auditorischen Reaktionen des Hirnstammes, d.h. BAER, des Gehirns des Fötus zu verstärken, die zeitlich an die Töne gebunden sind; (e) ein Analog-Digital-Umwandler (18), der einen analogen Output der Elektrode (15) in digitale BAER Daten umwandelt; (f) ein computergestütztes QEEGs, d.h. quantitatives EEG, Computersystemmittel, um das Verhältnis der Gehirnwellensignale zum Rauschen zu verbessern und um die digitalen BAER Daten zu analysieren; und (g) ein Anzeigemittel zum Anzeigen der Ergebnisse der QEEG-Analyse als ein Hinweis auf den Zustand der BAER des Fötus.
Fötus-Gehirn-Monitor nach Anspruch 1, wobei in (b) mindestens drei Elektroden vorhanden sind.
Fötus-Gehirn-Monitor nach Anspruch 1, wobei in (c) das Mittel zum Pulsen des Transducer bei einer optimalen Rate pro Sekunde Töne im Transducer erzeugt.
Fötus-Gehirn-Monitor nach Anspruch 1, wobei in (f) das Computersystemsmittel (20) einen digitalen Comb-Filter mit einer Mehrzahl von Bandpassfiltern in dem Frequenzbereich von 50 bis 2000 Hz aufweist.
Fötus-Gehirn-Monitor nach Anspruch 4 und Fast-Fourier-Transformation (FFT) Mittel aufweisend, um die digitalen Daten, die die Bandpassfilter passieren, in die Frequenzdomäne umzuwandeln, wobei Koeffizienten in der FFT mit nicht-signifikanten Informationen entfernt werden und Invers-Fast-Fourier-Transformation (IFFT) Mittel aufweisend, um die signifikanten Informationen zurück in die Zeitdomäne umzuwandeln.
Fötus-Gehirn-Monitor nach Anspruch 1, und in (f) Mittel zum Vergleich der digitalen BAER Daten vom Fötus mit BAER-Vergleichsdaten einer normalen Gruppe von Föten, um die Abnormalität oder Normalität der BAER des überwachten Fötus zu bestimmen.
Fötus-Gehirn-Monitor nach Anspruch 1, und in (f) Mittel zum Vergleich aufeinander folgender Aufzeichnungen der digitalen BAER Daten des Fötus, wobei eine anfängliche Aufzeichnung als eine „Eigennorm" verwendet wird, um den Grad der Veränderung ausgehend von einem anfänglichen Zustand zu bestimmen.