DE60025648T2 - Peptide mit antiangiogener aktivität - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit einer Wirksamkeit, die nützlich ist zur Behandlung von Erkrankungen, welche durch Angiogenese entstehen oder verschlimmert werden, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen umfassen, Verfahren zur Behandlung unter Verwendung der Verbindungen, und Verfahren zur Hemmung der Angiogenese.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Angiogenese ist der grundlegende Prozess, durch welchen neue Blutgefäße gebildet werden, und ist für eine Vielzahl der normalen Körperfunktionen (wie zum Beispiel Fortpflanzung, Entwicklung und Wundheilung) essentiell. Obwohl der Prozess nicht vollständig verstanden ist, wird geglaubt, daß er ein komplexes Zusammenspiel von Molekülen einschließt, welche das Wachstum von Endothelialzellen, den primären Zellen der kapillaren Blutgefäße, sowohl stimulieren als auch hemmen. Unter normalen Umständen scheinen diese Moleküle das Mikrogefäßsystem in einem ruhenden Stadium zu halten (d.h. einem Stadium ohne kapillares Wachstum) für längere Zeiträume, die für Wochen andauern können, oder in einigen Fällen jahrzehntelang. Jedoch können diese selben Zellen, wenn nötig, eine schnelle Proliferation und Turnover innerhalb einer so gereingen Zeit wie fünf Tagen durchmachen (Folkman, J. und Shing, Y., The Fournal of Biological Chemistry, 267(16):10931–10934 und Folkman, J. und Klagsbrun, M., Science, 235: 442–447 (1998)).
  • Obwohl die Angiogenese unter normalen Umständen ein hochregulierter Prozess ist, werden viele Krankheiten (charakterisiert als "angiogene Krankheiten") durch andauernde unregulierte Angiogenese angetrieben. Anders ausgedrückt, kann eine unregulierte Angiogenese direkt eine spezielle Krankheit zur Folge haben oder einen existierenden pathologischen Zustand verschlimmern. Zum Beispiel wurde die okulare Neovaskularisation als die üblichste Ursache für Blindheit in Zusammenhang gebracht. In bestimmten bestehenden Zuständen, wie zum Beispiel Arthritis, dringen neu gebildete kapillare Blutgefäße in die Gelenke ein und zerstören den Knorpel. Bei Diabetes dringen neue Kapillaren, die sich in der Retina gebildet haben, in den Glaskörper ein, bluten und führen zu Blindheit. Wachstum und Metastasierung von festen Tumoren sind ebenfalls Angiogeneseabhängig (Folkman, J., Cancer Research, 46: 467–473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82: 4–6 (1989)). Es wurde zum Beispiel gezeigt, daß Tumoren, welche auf mehr als 2 mm anwachsen, ihre eigene Blutversorgung erhalten müssen, und daß sie dies durch Induzieren des Wachstums von neuen kapillaren Blutgefäßen tun. Wenn diese neuen Blutgefäße in den Tumor eingebettet werden, stellen sie ein Mittel für die Tumorzellen dar, um in den Kreislauf einzutreten und an entfernten Stellen zu metastasieren, wie zum Beispiel der Leber, der Lunge und den Knochen (Weidner, N., et al., The New England Journal of Medicine, 324(1): 1–8 1991)).
  • Verschiedene Angiogeneseinhibitoren sind derzeit in Entwicklung zur Verwendung bei der Behandlung von angiogenen Krankheiten (Gasparini, G. und Harris, A.L., J Clin Oncol 13(3): 765–782, (1995)). Eine Vielzahl von Nachteilen wurde mit vielen dieser Verbindungen in Zusammenhang gebracht. Ein wirksamer Angiogeneseinhibitor, zum Beispiel Suramin, kann in Menschen bei Dosierungen, die erforderlich sind, um die Antitumorwirksamkeit zu erreichen, schwere systemische Toxizität zur Folge haben. Andere Verbindungen, wie zum Beispiel Retinoide, Interferone und Antiöstrogene sind für den menschlichen Gebrauch sicher, haben aber nur einen schwachen antiangiogenen Effekt.
  • In EPA-0443404 wurde offenbart, daß Peptidfragmente und Analoge von Thrombospondin eine Thrombospondin-ähnliche Wirksamkeit besitzen. In WO 98/41542 wurde offenbart, daß eine weitere Klasse von Peptiden, die in der 3-Position entweder natürliche Aminosäurereste oder deren D-Isomere haben, antiangiogene Arzneistoffe sind.
  • Eine neue Klasse von Verbindungen mit besonders wirksamen in vitro und in vivo Angiogenese-hemmenden Eigenschaften, ebenso wie mit einem vielversprechenden Toxizitätsprofil, wurde beschrieben in der in gemeinsamen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung mit der Seriennr. 09/316,888, eingereicht am 21. Mai, 1999. Die mitanhängige provisorische Patentanmeldung mit der Seriennr. 60/166,924, eingereicht am 22. November 1999, beschreibt N-alkylierte Peptide mit einer verbesserten Stabilität gegenüber enzymatischer in vivo Abspaltung, mit verbesserten Pharmakokinetiken und einer erhöhten Wasserlöslichkeit. Obwohl Peptidverbindungen, die die Angiogenese hemmen, beschrieben wurden, wäre es wünschenswert, Analoge mit einem günstigen Toxizitätsprofil herzustellen, die auch verbesserte Angiogenese-hemmende Eigenschaften zeigen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Peptidverbindungen, die antiangiogene Wirksamkeit besitzen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben im allgemeinen unnatürliche Aminosäuren in der 3-Position des Peptids. Die Reste in Position 3 sind strukturell neu und können neutral oder geladen sein. Die neue Substitution der Aminoacylreste in der 3-Position des Peptids liefert Verbindungen mit verbesserten Angiogenese-hemmenden Eigenschaften.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11- (I)(Sequenzidentifikationsnr.: 1)
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
    Xaa1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Acetyl und
    6-Methylnikotinyl;
    Xaa2 ist Sarcosyl;
    Xaa3 ist Glycyl;
    Xaa4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Alloisoleucyl,
    Allylglycyl,
    2-Aminobutyryl,
    (1R,4S)-1-Aminocyclopent-2-en-4-carbonyl,
    3-(5-Bromthien-2-yl)alanyl,
    3-(3-Chlorphenyl)alanyl,
    3-(4-Chlorphenyl)alanyl,
    3-(3-Cyanophenyl)alanyl,
    Cysteinyl(S-ethyl),
    Cysteinyl(S-methyl),
    2,3-Diaminopropionyl,
    2,4-Diaminobutanoyl,
    3-(3,4-Dimethoxyphenyl)alanyl,
    3-(3-Fluorphenyl)alanyl,
    3-(4-Fluorphenyl)alanyl,
    Homophenylalanyl,
    Homoseryl,
    Lysyl(N-epsilon-acetyl),
    Methionyl(sulfon),
    Methionyl(sulfoxid),
    3-(4-Methylphenyl)alanyl,
    3-(Naphth-1-yl)alanyl,
    3-(Naphth-2-yl)alanyl,
    Ornithyl,
    Phenylglycyl,
    3-(3-Pyridyl)alanyl,
    Seryl(O-Benzyl),
    Styrylalanyl,
    1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonyl,
    3-(Thiazolyl)alanyl,
    3-(Thien-2-yl)alanyl und
    D-3-(Thien-2-yl)alanyl;
    Xaa5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Isoleucyl,
    D-Isoleucyl und
    D-Leucyl;
    Xaa6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Seryl und
    Threonyl;
    Xaa7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Glutaminyl,
    Norvalyl und
    Seryl;
    Xaa8 ist Isoleucyl;
    Xaa9 ist Arginyl;
    Xaa10 ist Prolyl; und
    Xaa11 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
    D-Alanylamid und
    NH-Ethyl.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit für die Behandlung eines Patienten, der eine Antiangiogenese-Therapie benötigt, die eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Wiederum ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bereit zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der eine Antiangiogenesetherapie benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Patienten.
  • Wiederum ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit für die Behandlung einer Krankheit gewählt aus Krebs, Arthritis, Psoriasis, Angiogenese des Auges in Zusammenhang mit Infektion oder chirurgischem Eingriff, Makuladegeneration und diabetischer Retinopathie, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • In wiederum einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Isolierung eines Rezeptors aus einer Endothelialzelle, das das Binden einer Verbindung der Formel (I) an den Rezeptor umfaßt, um einen Peptid-Rezeptor-Komplex zu bilden, Isolieren des Peptid-Rezeptor-Komplexes und Reinigen des Rezeptors.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definition von Ausdrücken
  • Wie hierin verwendet schließen die Singularformen "ein", "eine(s)" und "der/die/das" die Pluralformen ein, solange der Kontext nicht eindeutig anderes vorgibt.
  • Wenn in der vorliegenden Beschreibung verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
    Der Ausdruck "N-Acetylamino", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf -NHC(O)CH3.
  • Der Ausdruck "Acyl", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, angeheftet an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf eine monovalente Gruppe, abgeleitet von einem gerade- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch die Entfernung eines Wasserstoffatoms. Bevorzugte Alkylgruppen für die Erfindung sind C1-C6 Alkylgruppen, mit von eins bis sechs Kohlenstoffatomen. Alkylgruppen aus einem bis drei Kohlenstoffatomen (C1-C3 Alkyl) sind bevorzugter für die Erfindung.
  • Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -NH2.
  • Der Ausdruck "Aryl", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei aromatischen Ringen und wird beispielhaft dargestellt durch Phenyl, Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -C(O)-.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf -CO2H.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf ein nichtaromatisches cyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit drei bis zehn Kohlenstoffatomen und einem bis drei Ringen, worin jeder fünf-gliedrige Ring eine Doppelbindung hat, jeder sechs-gliedrige Ring eine oder zwei Doppelbindungen hat, jeder sieben- und acht-gliedrige Ring eine bis drei Doppelbindungen hat und jeder neun- bis zehn-gliedrige Ring eine bis vier Doppelbindungen hat. Beispiele für Cycloalkenylgruppen schließen Cyclohexenyl, Octahydronaphthalenyl, Norbornylenyl ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf ein gesättigtes monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Kohlenwasserstoffringsystem mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Bicyclo[3.1.1]heptyl, Adamantyl ein.
  • Der Ausdruck "Halo", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf F, Cl, Br oder I.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf einen fünf-, sechs- oder sieben-gliedrigen Ring, der eins, zwei oder drei Heteroatome enthält, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der fünf-gliedrige Ring hat null bis zwei Doppelbindungen und die sechs- und siebengliedrigen Ringe haben null bis drei Doppelbindungen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", schließt auch bicyclische Gruppen ein, in welchen der Heterocyclusring an eine Arylgruppe ankondensiert ist. Die Heterocyclusgruppen der vorliegenden Erfindung können durch ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom in der Gruppe angeheftet sein. Beispiele für Heterocyclen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Indolyl, Indolinyl, Benzothienyl.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf -OH.
  • Der Ausdruck "Nicotinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Acylgruppe, die von Nicotinsäure abgeleitet ist, d.h., Pyridin-3-carbonsäure.
  • Der Ausdruck "Stickstoff-Schutzgruppe" oder "N-schützende Gruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine leicht entfernbare Gruppe, welche im Fachgebiet dafür bekannt ist, daß sie eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktion während synthetischer Verfahren schützt und daß sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Stickstoffschutzgruppen ist im Fachgebiet wohl bekannt zum Schutze von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt (siehe zum Beispiel T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele von N-Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acylgruppen einschließlich Acetyl, Trifluoracetyl, Acylisohtiocyanat, Aminocaproyl, Benzoyl und Acyloxygruppen einschließlich t-Butoxycarbonyl (Boc) und Carbobenzyloxy (Cbz), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc).
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf Ester, welche in vivo hydrolysieren und schließt diejenigen ein, die im menschlichen Körper schnell zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel diejenigen ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, worin jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome hat. Beispiele für spezielle Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf diejenigen Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, und die wirksam sind für ihre beabsichtigte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wo möglich, der Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo schnell umgewandelt werden, um die Stammverbindung der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Diskussion wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz", wie hierin verwendet, stellt Salze oder zwitterionische Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung dar, welche Wasser- oder Öl-löslich oder -dispergierbar sind, welche geeignet sind für die Behandlung von Krankheiten ohne übermäßige Toxizität, Reizung und allergische Reaktion; welche in Übereinstimmung sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, und welche für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind. Die Salze können während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden, oder separat durch Reagieren einer Aminogruppe mit einer geeigneten Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Format, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfoant (Isethionat), Lactat, Maleat, Mesitylensulfonat, Methansulfonat, Naphthylensulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, para-Toluensulfonat und Undecanoat ein. Auch können Aminogruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung quaternisiert werden mit Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchloriden, -bromiden und -jodiden; Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten; Decyl, Lauryl, Myristyl und Sterylchloriden-, -bromiden und -jodiden; und Benzyl und Phenethylbromiden. Beispiele für Säuren, welche verwendet werden können, um therapeutisch verträgliche Additionssalze zu bilden, schließen anorganische Säuren wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, und Phosphor- und organische Säuren wie zum Beispiel Oxal-, Malein-, Bernstein-, und Citronensäure ein.
  • Basische Additionssalze können während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden durch Reagieren einer Carboxygruppe mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Die Kationen von pharmazeutisch verträglichen Salzen schließen Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Aluminium ein, ebenso wie nicht-toxische quaternäre Aminkationen, wie zum Beispiel Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylphenethylamin, 1-Ephanamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Andere repräsentative organische Amine, die nützlich sind für die Bildung von Base-Additionssalzen, schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin und Piperazin ein.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Solvat", wenn hierin verwendet, bezieht sich auf ein Aggregat, das eines oder mehrere Moleküle des gelösten Stoffes, wie zum Beispiel einer Verbindung der Formel (I), mit einem oder mehreren Molekülen an Lösungsmittel umfaßt.
  • Der Ausdruck "Rezeptor", wie hierin verwendet, bezieht sich auf chemische Gruppen oder Moleküle auf der Zelloberfläche oder im Zellinneren, die eine Affinität haben für eine spezifische chemische Gruppe oder Molekül. Die Isolation von Rezeptoren, die relevant sind für die antiangiogene Wirksamkeit des Peptids der Erfindung, kann nützliche diagnostische Werkzeuge bereitstellen.
  • Der Ausdruck "Shikimyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Acylrest, der von Shikimisäure oder [3R-(3α,4α,5β)-3,4,5-Trihydroxy]-1-cyclohexen-1-carbonsäure abgeleitet ist. Eine "Dihydroshikimyl" Gruppe bezeichnet das vollständig gesättigte Analog von Shikimisäure.
  • Der Ausdruck "Succinyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Acylrest, der von Bernsteinsäure oder (1,4-Dioxobutyl)-1-carbonsäure abgeleitet ist.
  • So lange nicht anderweitig durch ein "D-" Praefix, z.B. D-Ala oder N-Me-D-Ile, angegeben, ist die Stereochemie des α-Kohlenstoffs der Aminosäuren und Aminoacylreste in Peptiden, die in dieser Beschreibung und den angehängten Ansprüchen beschrieben sind, die natürliche oder "L" Konfiguration. Die Cahn-Ingold-Prelog "R" und "S" Bezeichnungen werden verwendet, um die Stereochemie der chiralen Zentren in bestimmten Acylsubstituenten an den N-Terminus der Peptide dieser Erfindung anzugeben. Die Bezeichnung "R,S" soll eine racemische Mischung der zwei enantiomeren Formen anzeigen. Diese Nomenklatur folgt der, die beschrieben ist in R.S. Cahn et al., Angwe. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385–415 (1966).
  • Alle Peptidsequenzen sind entsprechend der allgemein anerkannten Übereinkunft (convention) geschrieben, wobei der α-N-terminale Aminosäurerest auf der linken und der α-C-terimale Aminosäurerest auf der rechten Seite ist. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "α-N-terminal" auf die freie α-Aminogruppe einer Aminosäure in einem Peptid, und der Ausdruck "α-C-terminal" bezieht sich auf den freien -Carbonsäureterminus einer Aminosäure in einem Peptid.
  • Größtenteils folgen die Namen auf natürlich vorkommenden und nicht natürlich vorkommenden Aminoacylresten, die hierin verwendet werden, den Benennungsübereinkünften, die durch die IUPAC Kommission über die Nomenklatur der organischen Chemie und der IUPAC-IUB Kommission über biochemische Nomenklatur vorgeschlagen wurden, wie dargelegt in "Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974) " Biochemistry, 14(2), (1975). Für den Fall, daß die Namen und Abkürzungen von Aminosäuren und Aminoacylresten, die in dieser Beschreibung und den angehängten Ansprüchen verwendet werden, von diesen Vorschlägen abweichen, werden sie dem Leser deutlichgemacht. Einig Abkürzungen, die bei der Beschreibung der Erfindung nützlich sind, sind unten in der folgenden Tabelle 1 definiert.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Die Nomenklatur und Abkürzungen können, wenn sie nicht in der Tabelle oben gefunden werden, weiter klargestellt werden durch Bezugnahme auf den Calbiochem-Novabiochem Corp. 1999 Catalog and Peptide Synthesis Handbook or the Chem-Impex International, Inc. Tools for Peptide & Solid Phase Synthesis 1998–1999 Catalogue.
  • Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen der Erfindung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diejenigen, die in den Beispielen spezifiziert sind, besitzen antiangiogene Wirksamkeit. Als Angiogeneseinhibitoren sind solche Verbindungen nützlich in der Behandlung von sowohl primären als auch metastatischen festen Tumoren, einschließlich Karzinomen von Brust, Kolon, Rektum, Lunge, Oropharynx, Hypopharynx, Ösophagus, Magen, Pankreas, Leber, Gallenblase und Gallengängen, Dünndarm, Harnweg (einschließlich Niere, Blase und Urothel), des weiblichen Genitaltrakts (einschließlich Zervix, Uterus und Eierstöcke, ebenso wie Choriokarzinome und Schwangerschaftstrophoblastenkrankheit), des männlichen Genitaltrakts (einschließlich Prostata, Samenbläschen, Hoden und Keimzelltumoren), der endokrinen Drüsen (einschließlich der Schilddrüsen, Nebennieren- und Hirnanhangdrüsen) und der Haut, ebenso wie Hämangiomen, Melanomen, Sarkomen (einschließlich derer, die von Knochen und Weichteilen entstehen, ebenso wie Kaposi-Sarkom), und Tumoren des Gehirns, der Nerven, Augen und Meninges (einschließlich Astrozytomen, Gliomen, Glioblastomen, Retinoblastomen, Neuromen, Neuroblastomen, Schwannomen und Meningiomen). Solche Verbindungen können auch nützlich sein bei der Behandlung von festen Tumoren, die aus hämatopoietischen Malignitäten entstehen, wie zum Beispiel Leukämien (d.h., Chloromen, Plasmazytomen und der Plaques und Tumoren von Mycosis Fungosides und Haut-T-Zell-Lymphomen/Leukämien) ebenso wie in der Behandlung von Lymphomen (sowohl Hodgkin's als auch non-Hodgkin's Lymphomen). Zusätzlich können diese Verbindungen nützlich sein bei der Prävention von Metastasen von den oben beschriebenen Tumoren, entweder alleine verwendet oder in Kombination mit Strahlentherapie und/oder anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen.
  • Weitere Verwendungen schließen die Behandlung und die Prophylaxe von Autoimmunkrankheiten ein, wie zum Beispiel rheumatoider, immuner und degenerativer Arthritis; verschiedener Augenkrankheiten, wie zum Beispiel diabetischer Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie, Hornhauttransplantationsabstoßung, retrolentale Fibroplasie, neovaskuläres Glaukom, Rubeosis, Netzhautneovaskularisation aufgrund von Makuladegeneration, Hypoxie, Angiogenese im Auge, im Zusammenhang mit Infektion oder chirurgischem Eingriff, und anderen abnormalen Neovaskularisationszuständen des Auges; Hautkrankheiten, wie zum Beispiel Psoriasis; Blutgefäßerkrankungen, wie zum Beispiel Hämangiomen und kapillare Proliferation innerhalb atherosklerotischer Plaques; Osler-Webber Syndrom; Myokardangiogenese; Plaque-Neovaskularisierung; Teleangiektasien; hämophilen Gelenken; Angiofibromen; und Wundgranulation. Andere Verwendungen schließen die Behandlung von Krankheiten ein, die gekennzeichnet sind durch übermäßige oder abnormale Stimulation von Endothelzellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Darmverwachsungen, Morbus Crohn, Atherosklerose, Skleroderm und hypertrophen Narben, d.h., Keloiden. Eine andere Verwendung ist als ein Wirkstoff der Geburtenregelung, durch Hemmung der Ovulation und der Plazentabildung. Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich in der Behandlung von Krankheiten, die Angiogenese als eine pathologische Konsequenz haben, wie zum Beispiel Katzenkratzkrankheit (Rochele minalia quintosa) und Geschwüre (Helicobacter pylori). Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich, um Blutungen zu vermindern, durch Verabreichung vor der Operation, insbesondere für die Behandlung von resezierbaren Tumoren.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Kombination mit anderen Zusammensetzungen und Verfahren für die Behandlung von Krankheiten verwendet werden. Zum Beispiel kann ein Tumor traditionell mit Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie behandelt werden, kombiniert mit einem Peptid der vorliegenden Erfindung, und dann kann ein Peptid der vorliegenden Erfindung nachfolgend an den Patienten verabreicht werden, um den Schlafzustand (Dormanz) von Mikrometastasen zu verlängern und das Wachstum von jeglichem restlichen Primärtumor zu stabilisieren und zu hemmen. Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung mit pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, und wahlweise Matrixen mit anhaltender Freisetzung, wie zum Beispiel bioabbaubaren Polymeren, kombiniert werden, um therapeutische Zusammensetzungen zu bilden.
  • Eine Matrix mit anhaltender Freisetzung, wie hierin verwendet, ist eine Matrix, die aus Materialien hergestellt ist, üblicherweise Polymeren, welche durch enzymatische oder Säure-Base-Hydrolyse oder durch Auflösung abbaubar sind. Sobald die Matrix in den Körper eingesetzt ist, wirken Enzyme und Körperflüssigkeiten auf sie ein. Eine Matrix mit anhaltender Freisetzung ist vorzugsweise gewählt aus biokompatiblen Materialien, wie zum Beispiel Liposomen, Polylactiden (Polymilchsäure), Polyglycolid (Polymer von Glycolsäure), Polylactid-Co-Glycolid (Copolymere von Milchsäure und Glycolsäure) Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polypeptide, Hyaluronsäure, Kollagen, Chondroitinsulfat, Carbonsäuren, Fettsäuren, Phospholipiden, Polysacchariden, Nucleinsäuren, Polyaminosäuren, Aminosäuren, wie zum Beispiel Phenylalanin, Tyrosin, Isoleucin, Polynucleotiden, Polyvinylpropylen, Polyvinylpyrrolidon und Silikon. Eine bevorzugte bioabbaubare Matrix ist eine Matrix aus einem von entweder Polylactid, Polyglycolid oder Polylactid-Co-Glycolid (Co-Polymeren von Milchsäure und Glycolsäure).
  • Wenn in den oben genannten oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form verwendet werden oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salzform. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" der Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um eine angiogene Krankheit zu behandeln (zum Beispiel, um das Tumorwachstum zu begrenzen oder zu verlangsamen oder die Tumormetastasenbildung zu blockieren) bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch vertanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung entschieden werden wird. Der spezifische, therapeutisch wirksame Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der zu behandelnden Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Wirksamkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel liegt es wohl innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als diejenigen, die erforderlich sind, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Alternativ kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, die die Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Ein pharmazeutisch verträglicher Träger oder Bindemittel bezieht sich auf einen nicht toxischen festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder Formulierungshilfe jeden Typs. Die Zusammensetzungen können parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (als Pulver, Salben, Tropfen oder transermales Pflaster), rektal oder bukkal verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Arten der Verabreichung, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige und nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, ebenso wie sterile Pulver für die Rekonstitution in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, Polyethylenglycol und dergleichen), Carboxymethylzellulose und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl), und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat ein. Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden, zum Beispiel durch die Verwendung von Überzugsmaterialien, wie zum Beispiel Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen, und durch die Verwendung von Oberflächen-aktiven Substanzen.
  • Die Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, emulgierende Wirkstoffe und Dispersionsmittel. Eine Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch den Einschluß von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, wie zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch den Einschluß von Wirkstoffen, welche die Absorption verzögern, wie zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrixen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid, Poly (orthoestern), Poly(anhydriden) und (Poly)glycolen, wie zum Beispiel PEG. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des speziellen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter, oder durch Einschließen von sterilisierenden Mitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Topische Verabreichung schließt die Verabreichung an die Haut oder Schleimhaut ein, einschließlich der Oberflächen der Lunge und des Auges. Zusammensetzungen für die topische Verabreichung, einschließlich derer für die Inhalation, können als ein trockenes Pulver hergestellt werden, welches unter Druck gesetzt oder nicht unter Druck gesetzt sein kann. In nicht unter Druck gesetzten Pulverzusammensetzungen kann der aktive Inhaltsstoff in fein verteilter Form in Beimischung mit einem größeren pharmazeutisch verträglichen inerten Träger verwendet werden, der Partikel mit einer Größe von zum Beispiel bis zu 100 Mikrometer Durchmesser umfaßt. Geeignete inerte Träger schließen Zucker, wie zum Beispiel Lactose ein. Wünschenswertweise haben mindestens 95% Gewichtsprozent der Partikel des aktiven Inhaltsstoffs eine effektive Partikelgröße in dem Bereich von 0,01 bis 10 Mikrometern.
  • Alternativ kann die Zusammensetzung unter Druck gesetzt sein und ein komprimiertes Gas enthalten, wie zum Beispiel Stickstoff oder ein verflüssigtes Gastreibmittel. Das verflüssigte Treibmittelmedium und sogar die gesamte Zusammensetzung ist vorzugsweise so, daß der aktive Inhaltsstoff sich darin nicht wesentlich auflöst. Die unter Druck gesetzte Zusammensetzung kann auch einen Oberflächen-aktiven Stoff enthalten, wie zum Beispiel einen flüssigen oder festen nicht ionischen Oberflächen-aktiven Stoff, oder es kann ein fester anionischer Oberflächen-aktiver Stoff sein. Es wird bevorzugt, den festen anionischen Oberflächen-aktiven Stoff in der Form eines Natriumsalzes zu verwenden.
  • Eine weitere Form der topischen Verabreichung ist an das Auge. Eine Verbindung der Erfindung wird in einem pharmazeutisch verträglichen ophthalmologischen Vehikel zugeführt, so daß die Verbindung in Kontakt mit der Augenoberfläche für einen ausreichenden Zeitraum gehalten wird, um es der Verbindung zu erlauben, die Gebiete der Hornhaut und des Inneren des Auges wie zum Beispiel die vordere Kammer, die hintere Kammer, den Glaskörper, den Humor aquosus, den Humor vitreus, die Kornea, die Iris/Cilien, die Linse, die Aderhaut/Retina und die Sklera zu durchdringen. Das pharmazeutisch verträgliche ophthalmologische Vehikel kann zum Beispiel eine Salbe, ein pflanzliches Öl oder ein Verkapselungsmaterial sein. Alternativ können die Verbindungen der Erfindung direkt in den Humor vitreus und aquosus injiziert werden.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung, mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber flüssig bei Körpertemperatur, und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen abgeleitet von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposome werden gebildet durch mono- oder multi-lamellar hydrierte Flüssigkristalle, die in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht-toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch. Verfahren, um Liposome zu bilden, sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), S. 33 und folgende.
  • Während die Verbindungen der Erfindung als der einzige aktive pharmazeutische Wirkstoff verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen verwendet werden, welche üblicherweise Patienten verabreicht werden für die Behandlung von angiogenen Erkrankungen. Zum Beispiel sind die Verbindungen der Erfindung wirksam über kurzen Zeitraum, um Tumoren empfindlicher zu machen gegenüber tranditionellen cytotoxischen Therapien, wie zum Beispiel Chemikalien und Bestrahlung. Die Verbindungen der Erfindung verbessern auch die Wirksamkeit von existierenden cytotoxischen, hilfsweisen anti-Krebstherapien. Die Verbindungen der Erfindung können auch mit anderen antiangiogenen Wirkstoffen kombiniert werden, um deren Wirksamkeit zu verbessern, oder mit anderen antiangiogenen Wirkstoffen kombiniert werden und zusammen mit anderen cytotoxischen Wirkstoffen verabreicht werden. Insbesondere können Verbindungen der Erfindung, wenn sie in der Behandlung von festen Tumoren verwendet werden, verabreicht werden mit IL-12, Retinoiden, Interferonen, Angiostatin, Endostatin, Thalidomid, Thrombospondin-1, Thrombospondin-2, Captopril, Angioinhibinen, TNP-470, Pentosanpolysulfat, Plättchenfaktor 4, Lösungsmittel-609, Su-5416, CM-101, Tecogalan, Plasminogen-K-5, Vasostatin, Vitaxin, Vaskulostatin, Squalamin, Marimastat oder anderen MMP Inhibitoren, anti-neoplastischen Wirkstoffen, wie zum Beispiel alpha Interferon, COMP (Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat und Prednison), Etoposid, mBACOD (Methortrexat, Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Dexamethason), PRO-MACE/MOPP (Prednison, Methotrexat (w/Leucovinrückstand), Doxorubicin, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxol, Etoposid/Mechlorethamin, Vincristin, Prednison und Procarbazin), Vincristin, Vinblastin und dergleichen, ebenso wie mit Bestrahlung.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen der Erfindung, die einem Menschen oder einem anderen Säugetier-Wirt in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht werden sollen, kann in Mengen sein, zum Beispiel von 0,0001 bis 300 mg/kg Körpergewicht täglich, und üblicher 1 bis 300 mg/kg Körpergewicht.
  • Es wird verstanden werden, daß Wirkstoffe, welche mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können für die Hemmung, Behandlung oder Prophylaxe von angiogenen Krankheiten nicht auf diejenigen, die oben aufgezählt sind, beschränkt sind, sondern daß sie prinzipiell sämtliche Wirkstoffe einschließen, die für die Behandlung oder Prophylaxe von angiogenen Krankheiten nützlich sind.
  • Die Peptide der Erfindung können für die Entwicklung von Affinitätssäulen für die Isolierung von Rezeptoren verwendet werden, die relevant sind für die antiangiogene Wirksamkeit des Peptids der Erfindung, z.B., TSP-1 Rezeptor, in zum Beispiel kultivierten Endothelialzellen. Die Isolierung und Reinigung des Rezeptors kann gefolgt sein von einer Aminosäuresequenzierung, um Polynucleotide zu identifizieren und zu isolieren, welche den Rezeptor kodieren. Rekombinante Expression dieses Rezeptors würde es erlauben, daß größere Mengen des Rezeptors hergestellt werden können, zum Beispiel um eine ausreichende Menge herzustellen für die Verwendung in Screeningassys mit hohem Durchsatz, um andere angiogene Inhibitoren zu identifizieren.
  • Bestimmung der biologischen Aktivität
  • In Vitro Assay für die angiogene Wirksamkeit
  • Der menschliche Mikrogefäßendothel (HMVEC) Migrationsassay wurde gemäß dem Verfahren von S.S. Tolsma, O. V. Vopert, D. J. Good, W. F. Frazier, P. J. Polverini und N. Bouck, J. Cell Biol. 122, 497–511 (1993) durchgeführt.
  • Der HMVEC Migrationsassay wurde durchgeführt unter Verwendung von menschlichen Mikrogefäßendothelialzellen-Dermal (einzelner Spender) und menschlichen Mikrogefäßendothelzellen (neonatal). Die BCE oder HMVEC Zellen wurden über Nacht ausgehungert in DME, das 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. Die Zellen wurden dann mit Trypsin geerntet und in DME mit 0, 1 BSA bei einer Konzentration von 1,5 × 106 Zellen pro ml resuspendiert. Die Zellen wurden zu dem Boden einer 48 Auskerbungen modifizierten Boydenkammer (Nucleopore Corpoartaion, Cabin John, MD) hinzugefügt. Die Kammer wurde zusammengesetzt und umgekehrt, und man ließ die Zellen für 2 Stunden bei 37°C an Polycarbonatchemotaxemembranen anheften (5 mM Porengröße), welche über Nacht in 0,1% Gelatine eingeweicht und getrocknet wurden. Die Kammer wurde dann wiederum umgekehrt und die Testsubstanzen (Gesamtvolumen von 50 μl), einschließlich der Aktivatoren, 15 ng/ml bFGF/VEGF, wurden zu den Auskerbungen der oberen Kammer hinzugefügt. Der Apparat wurde für 4 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Membranen wurden wiedergewonnen, fixiert und gefärbt (Diff Quick, Fisher Scientific) und die Anzahl von Zellen, die zu der oberen Kammer durch 3 Hochleistungsfelder gewandert waren, wurde gezählt. Die Hintergrundwanderung zu DME + 0,1 BSA wurde abgezogen und die Daten wurden als Anzahl von Zellen aufgezeichnet, die durch 10 Hochleistungsfelder (400×) gewandert waren, oder, wenn die Ergebnisse aus mehreren Experimenten kombiniert wurden, als die prozentuale Hemmung der Migration verglichen mit einer positiven Kontrolle.
  • Repräsentative Verbindungen, die in Beispielen 1 bis 44 beschrieben sind, hemmten die menschliche Endothelialzellmigration in dem obigen Assay mit einer mindestens 50% Hemmung, wenn sie bei Konzentrationen von 1 nM getestet wurden. Bevorzugte Verbindungen hemmten die menschliche Endothelialzellmigration um mindestens 70%, wenn sie bei Konzentrationen von 1 nM getestet wurden und bevorzugtere Verbindungen hemmten die menschliche Endothelialzellmigration um mindestens 80% bei Konzentration von 1 nM.
  • Synthese der Peptide
  • Die Polypetide der vorliegenden Erfindung können durch viele Techniken syntetisiert werden, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind. Für die Festphasenpeptidsynthese kann eine Zusammenfassung der vielen Techniken gefunden werden in J.M. Stewart und J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co. (San Francisco), 1963 und J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, Band 2, Seite 46, Academic Press (New York), 1973. Für die klassiches Lösungssynthese siehe G. Schroder und K. Lubke, The Peptides, Band 1, Academic Pres (New York), 1965.
  • Reagenzien, Harze, Aminosäuren und Aminosäurederivate sind kommerziell erhältlich und können erworben werden von Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, U.S.A.) oder Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diege, CA, U.S.A.), so lange nicht hierin anderweitig angegeben.
  • Im allgemeinen umfassen diese Verfahren die sequentielle Zugabe von einer oder mehreren Aminosäuren oder geeignet geschützten Aminosäuren zu einer wachsenden Peptidkette. Normalerweise wird entweder die Amino- oder die Carboxygruppe der ersten Aminosäure durch eine geeignete Stickstoffschutzgruppe geschützt. Die geschützte oder derivatisierte Aminosäure kann dann entweder an einen inerten festen Träger angeheftet werden oder in Lösung verwendet werden durch Zugabe der nächsten Aminosäure in der Sequenz, die die Komplementäre (Amino oder Carboxy) Gruppe geeignet geschützt hat, unter Bedingungen, die geeignet sind zur Bildung der Amidbindung. Die Schutzgruppe wird dann von diesem neu hinzugefügten Aminosäurerest entfernt und die nächste Aminosäure (geeignet geschützt) wird dann hinzugefügt, und so weiter. Nach dem alle gewünschten Aminosäuren in der geeigneten Sequenz verknüpft worden sind, werden sämtliche verbleibende Schutzgruppen (und sämtliche festen Träger) nacheinander oder gleichzeitig entfernt, um das endgültige Polypeptid zu liefern. Durch einfache Modifikation dieses allgemeinen Verfahrens ist es möglich, mehr als eine Aminosäure zu einer Zeit zu einer wachsenden Kette hinzuzufügen, zum Beispiel durch Koppeln (unter Bedingungen, welche chirale Zentren nicht racemisieren) eines geschützten Tripeptids mit einem geeignet geschützten Dipeptid, um nach Entschützen ein Pentapeptid zu bilden.
  • Ein insbesondere bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Festphasenpeptidsynthese ein.
  • In diesem insbesondere bevorzugten Verfahren wird die α-Aminofunktionalität durch eine Säure- oder Base-empfindliche Gruppe geschützt. Solche Schutzgruppen sollten die Eigenschaften haben, daß sie gegenüber den Bedingungen der Peptidbindungsbildung stabil sind, während sie leicht entfernbar sind ohne Zerstörung der wachsenden Peptidkette oder Racemisierung von irgendeinem der darin enthaltenen chiralen Zentren. Geeignete Schutzgruppen sind 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), t-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), Biphenylisopropyloxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, (α,α)-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, O-Nitrophenylsulfenyl, 2-Cyano-t-butoxycarbonyl und dergleichen. Die 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) Schutzgruppe wird bevorzugt.
  • Besonders bevorzugte Seitenkettenschutzgruppen sind: für Arginin und Lysin: Acetyl (Ac), Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (Cbz), t-Butoxycarbonyl (Boc), 4-Methoxybenzensulfonyl, NG-4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonyl (Mtr), 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl (Pmc) und p-Toluensulfonyl; für Asparagin: Trityl (Trt); für Aspatyl: t-Butyl (t-Bu); für Glutamyl: t-Butyl (t-Bu); für Glutaminyl: Trityl (Trt); für Histidin: Trityl (Trt), Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Cbz), p-Toluensulfonyl und 2,4-Dinitrophenyl; für Penicilamin: Methyl; für Serin: t-Butyl (t-Bu); für Tryptophan: Formyl und t-Butoxycarbonyl (Boc); und für Tyrosin: Acetyl (Ac), Benzyl, O-Brombenzyloxycarbonyl, t-Butyl (t-Bu), Cyclohexyl, Cyclopentyl, 2,6-Dichlorbenzyl und Isopropyl.
  • In dem Festphasenpeptidsyntheseverfahren wird die C-terminale Aminosäure an einen geeigneten festen Träger oder Harz angeheftet. Geeignete feste Träger, die nützlich sind für die obige Synthese sind solche Materialien, welche gegenüber den Reagenzien und Reaktionsbedingungen der schrittweisen Kondensation-Deprotektionsreaktionen inert sind und auch in den verwendeten Medien unlöslich sind. Der bevorzugte feste Träger ist Seiber Ethylamid, welcher kommerziell erhältlich ist von Novabiochem.
  • Die C-terminale Aminosäure wird an das Harz gekoppelt durch eine Kopplung, die durch N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) oder [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat] (HATU) vermittelt wird, mit oder ohne 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino) phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) oder bis (2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOPCI), für ungefähr 1 bis ungefähr 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10°C und 50° in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan oder DMF. Die Fmoc Gruppe wird mit einem sekundären Amin abgespalten, vorzugsweise Piperidin, vor der Kopplung mit der C-terminalen Aminosäure, wie oben beschrieben. Das bevorzugte Verfahren zur Kopplung an die entschützten 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-Fmocaminomethyl)phenoxyacetamidoethylharze sind O-Benzotriazol-1-yl- N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU, 1 Äquivalent) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT, 1 Äquivalent) oder [O-(7-zabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat] (HATU, 1 Äquivalent) in DMF.
  • Die Kopplung von nacheinander geschützten Aminosäuren kann in einem automatischen Polypeptidsynthesizer ausgeführt werden, wie es im Fachgebiet wohl bekannt ist. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die α-Aminofunktion in den Aminosäuren der wachsenden Peptidkette geschützt mit Fmoc. Die Entfernung der Fmoc Schutzgruppe von der N-terminalen Seite des wachsenden Peptids wird erzielt durch Behandlung mit einem sekundären Amin, vorzugsweise Piperidin. Jede geschützte Aminosäure wird dann in ungefähr 3-fachem molaren Überschuß eingeführt und die Kopplung wird vorzugsweise in DMF ausgeführt. Das Kopplungsmittel ist normalerweise O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU, 1 Äquivalent) und 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBT, 1 Äquivalent) oder [O-(7-Azabenzotraizol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat] (HATU, 1 Äquivalent).
  • Am Ende der Festphasensynthese wird das Polypeptid von dem Harz entfernt und entschützt, entweder nacheinander oder in einem einzelnen Arbeitsschritt. Die Entfernung des Polypeptids und das Entschützen kann in einem einzelnen Arbeitsschritt erzielt werden durch Behandeln des Harz-gebundenen Polypeptids mit einem Abspaltungsreagens, zum Beispiel Trifluoressigsäure enthaltend Thioanisol, Wasser oder Ethandithiol.
  • In Fällen, worin der C-Terminus des Polypeptids ein Alkylamind ist, wird das Harz abgespalten durch Aminolyse mit einem Alkylamin. Alternativ kann das Peptid entfernt werden durch Umesterung, d.h., mit Methanol, gefolgt von Aminolyse oder durch direkte Transamidierung. Das geschützte Peptid kann an diesem Punkt gereinigt werden oder direkt zum nächsten Schritt geführt werden. Die Entfernung der Nebenkettenschutzgruppen wird erzielt unter Verwendung des oben beschriebenen Abspaltungscocktails.
  • Das vollständig entschützte Peptid wird durch eine Aufeinanderfolge von chromatographischen Schritten gereinigt, unter Verwendung von irgendeinem oder allen der folgenden Typen: Ionenaustausch auf einem schwach basischen Harz in der Acetatform; hydrophobe Adsorptionschromatographie auf underivatisiertem Polystyren-Divinylbenzen (zum Beispiel , AMBERLITE® XAD); Silikagelabsorptionschromatographie; Ionenaustauschchromatographie auf Carboxymethylzellulose; Auftrennungschromatographie, z.B. auf SEPHADEX® G-25, LH-20 oder Gegenstromverteilung; Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), insbesondere reverse Phase HPLC auf Octyl- oder Octadecylsilyl-Silicium-gebundener Phase Säulenpackung.
  • Abkürzungen, die in den folgenden Beispielen verwendet wurden, sind: NMP für N-Methylpyrrolidinon; HBTU für 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat; DMF für N,N-Dimethylformamid und TFA für Trifluoressigsäure.
  • BEISPIEL 1
  • N-Ac-Sar-Gly-Lys(Ac)-D-Leu-THr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • In das Reaktionsgefäß eines Applied Biosystems 433A Peptidsyntesizers wurden 0,1 mM Fmoc-Pro-Sieber Ethylamidharz gegeben. Kartuschen von 1 mM Aminosäuren wurden nacheinander geladen. Das Fastmoc 0,1 mit vorausgehendem Peak Überwachungsprotokoll wurde verwendet mit dem folgenden Synthesezyklus:
    • 1. Harz solvatisiert mit NMP für ungefähr 5 Minuten;
    • 2. Harz gewaschen mit NMP für ungefähr 5 Minuten;
    • 3. Fmoc-Gruppe entfernt unter Verwendung von 50% Piperidinlösung in NMP für 5 Minuten, Harz gewaschen, und die Sequenz 3 bis 4 mal wiederholt;
    • 4. Fmoc-Aminosäure aktiviert mit 1 mM von 0,5M HBTU in DMF;
    • 5. Aktivierte Fmoc-Aminosäure hinzugefügt zu dem Reaktionsgefäß gefolgt von Zugabe von 1 mM 2M Diisopropylamin in NMP Lösung;
    • 6. Fmoc-Aminosäure gekoppelt für 20 Minuten;
    • 7. Harz gewaschen und Fmoc-Gruppe entfernt unter Verwendung von 50% Piperidin in NMP.
  • Die folgenden geschützten Aminosäuren wurden nacheinander an das Harz gekoppelt unter Verwendung des obigen Protokolls:
  • Figure 00300001
  • Nach Vervollständigung der Synthese wurde das Harzgebundene Peptid mit Methanol drei mal gewaschen und in vakuo getrocknet, dann mit einer (95:5) TFA/Wasserlösung (3 ml) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Das Harz wurde filtriert und 3 mal mit Methanol gewaschen. Die Filtrate und die Waschungen wurden vereinigt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt und das Präzipitat wurde filtriert, um das rohe Peptid als ein amorphes Pulver bereitzustellen. Dieses wurde durch präparative HPLC gereinigt, unter Verwendung einer C-18 Säule mit einem Lösungsmittelsystem mit ansteigendem Gradienten von 5% bis 100% Acetonitril/Wasser, enthaltend 0,1% TFA über einen Zeitraum von 50 Minuten. Die reinen Fraktionen wurden lyophilisiert, um N-Ac-Sar-Gly-Lys(Ac)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu ergeben; Rt = 2,764 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und einem Lösungsmittelsystem mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten). MS (ESI) m/e 1065 (M + H).
  • Beispiel 2
  • N-Ac-Sar-Gly-5-BrThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-5-BrThiAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-5-BrThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,392 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1128 (M + H)+.
  • Beispiel 3
  • N-Ac-Sar-Gly-3-CNPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-3CNPheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-3-CNPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,805 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1065 (M+).
  • Beispiel 4
  • N-Ac-Sar-Gly-CVs(Et)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Cys(Et) für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Cys(Et)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,629 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1024 (M+).
  • Beispiel 5
  • N-Ac-Sar-Gly-3-ThzAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-3-ThzAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-3-ThzAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,172 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1049 (M+).
  • Beispiel 6
  • N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCO-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von (1R,4S)-1-Fmoc-Amino-cyclopent-2-en-4-carbonsäure für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCO-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,961 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1004 (M+).
  • Beispiel 7
  • N-Ac-Sar-Gly-3,4-diOMePheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-3,4-diOMePheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-3,4-diOMePheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,49 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1102 (M+).
  • Beispiel 8
  • N-Ac-Sar-Gly-4-McPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-McPheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-4-McPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,2 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1056 (M+).
  • Beispiel 9
  • N-Ac-Sar-Gly-3-ClPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-3-ClPheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-3-ClPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,366 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1076 (M+).
  • Beispiel 10
  • N-Ac-Sar-Gly-2-ThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-3-(Thien-2-yl)alanin für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1.
  • Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-2-ThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,826 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1046 (M+).
  • Beispiel 11
  • N-Ac-Sar-Gly-PheGly-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-PheGly für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-PheGly-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,73 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1026 (M+).
  • Beispiel 12
  • N-Ac-Sar-Gly-2,4-Diabu-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von 4-Boc-Amino-2-Fmoc-buttersäure für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-2,4-Diabu-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,50 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 995 (M+).
  • Beispiel 13
  • N-Ac-Sar-Gly-Met(O2)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Met(O2) für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Met(O2)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,874 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1058 (M+).
  • Beispiel 14
  • N-Ac-Sar-Gly-2-Nal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-2-Nal für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-2-Nal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,56 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1092 (M+).
  • Beispiel 15
  • N-Ac-Sar-Gly-1-Nal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-1-Nal für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-1-Nal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,558 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1092 (M+).
  • Beispiel 16
  • N-Ac-Sar-Gly-2-Abu-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-2-Abu für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-2-Abu-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,181 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 980 (M+).
  • Beispiel 17
  • N-Ac-Sar-Gly-Met(O)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Met(O) für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Met(O)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,543 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1042 (M+).
  • Beispiel 18
  • N-Ac-Sar-Gly-Orn-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-a-Amino-Boc-δ-amino-Orn für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Orn-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,455 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1009 (M+).
  • Beispiel 19
  • N-Ac-Sar-Gly-4-ClPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-4-ClPheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-4-ClPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,089 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1076 (M+).
  • Beispiel 20
  • N-Ac-Sar-Gly-HPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-HPheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-HPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,265 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1056 (M+).
  • Beispiel 21
  • N-Ac-Sar-Gly-Tic-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Tic für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Tic-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,155 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1054 (M+).
  • Beispiel 22
  • N-Ac-Sar-Gly-StyAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-StyAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-StyAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,475 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1068 (M+).
  • Beispiel 23
  • N-Ac-Sar-Gly-Cys(Me)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Cys(Me) für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Cys(Me)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,045 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1087 (M+).
  • Beispiel 24
  • N-Ac-Sar-GlV-AllylGly-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-AllylGly für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-AllylGly-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,33 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 992 (M+).
  • Beispiel 25
  • N-Ac-Sar-Gly-Cys(Et)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Cys(Et) für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Cys(Et)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,629 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1026 (M+).
  • Beispiel 26
  • N-Ac-Sar-Gly-4-FPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-4-FPheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-4-FPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,053 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1060 (M+).
  • Beispiel 27
  • N-Ac-Sar-Gly-2,3-Diapr-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-α-Amino-Boc-β-aminopropionsäure für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-2,3-Diapr-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,529 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 981 (M+).
  • Beispiel 28
  • N-Ac-Sar-Gly-Met(O2)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Met(O2) für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Met(O2)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,64 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1058 (M + H); Aminosäure Anal.: 0,98 Sar; 0,94 Gly; 0,90 Met(O2); 2,04 Ile; 0,59 Thr; 0,97 Nva; 1,32 Arg; 1,07 Pro.
  • Beispiel 29
  • N-Ac-Sar-Gly-3-Pal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-3-Pal für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-3-Pal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,79 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1043 (M + H); Aminosäure Anal.: 1,00 Sar; 0,95 Gly; 0,89 3Pal; 2,05 Ile; 0,55 Thr; 0,99 Nva; 1,43 Arg; 1,08 Pro.
  • Beispiel 30
  • N-Ac-Sar-Gly-4-ClPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-4-C1PheAla für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-4-ClPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,17 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1076 (M + H); Aminosäure Anal.: 0,97 Sar; 0,96 Gly; 1,20 4ClPheAla; 2,08 Ile; 0,49 Thr; 0,96 Nva; 1,39 Arg; 1,07 Pro.
  • Beispiel 31
  • N-Ac-Sar-Gly-1-Nal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-1-Nal für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-1-Nal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,34 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1092 (M + H); Aminosäure Anal.: 1,06 Sar; 0,96 Gly; 2,09 Ile; 0,48 Thr; 1,00 Nva; 1,41 Arg; 1,01 Pro.
  • Beispiel 32
  • N-Ac-Sar-Gly-2-Nal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-2-Nal für Fmoc-Lys(Rc) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-2-Nal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,36 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1092 (M + H); Aminosäure Anal.: 0,94 Sar; 0,97 Gly; 2,05 Ile; 0,56 Thr; 0,97 Nva; 1,38 Arg; 1,08 Pro.
  • Beispiel 33
  • N-Ac-Sar-Gly-3-FPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-3FPheAla für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-3-FPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,78 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1060 (M + H); Aminosäure Anal.: 1,06 Sar; 0,96 Gly; 1,04 3FPheAla; 2,01 Ile; 0,47 Thr; 1,00 Nva; 1,41 Arg; 1,03 Pro.
  • Beispiel 34
  • N-Ac-Sar-Gly-HPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-HPheAla für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-HPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,70 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1056 (M + H); Aminosäure Anal.: 1,01 Sar; 0,97 Gly; 1,09 HPheAla; 2,11 Ile; 0,49 Thr; 1,03 Nva; 1,39 Arg; 1,09 Pro.
  • Beispiel 35
  • N-Ac-Sar-Gly-4-FPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-4-FPheAla für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-4-FPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,89 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1060 (M + H); Aminosäure Anal.: 0,97 Sar; 0,97 Gly; 0,46 4FPheAla; 1,73 Ile; 0,49 Thr; 1,01 Nva; 1,45 Arg; 1,03 Pro.
  • Beispiel 36
  • N-Ac-Sar-Gly-AlloIle-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-AlloIle für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-AlloIle-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,44 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1008 (M + H); Aminosäure Anal.: 1,08 Sar; 0,98 Gly; 2,99 Ile; 0,54 Thr; 1,02 Nva; 1,45 Arg; 1,02 Pro.
  • Beispiel 37
  • N-Ac-Sar-Gly-Ser(Bzl)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-Ser(Bzl) für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-Ser(Bzl)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,171 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1070 (M+).
  • Beispiel 38
  • N-Ac-Sar-Gly-HSer-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-HSer(t-Bu) für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-HSer-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,4 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 996 (M + H)+. Aminosäure Anal.: 1,01 Sar; 0,97 Gly; 0,43 Hser; 2,03 Ile; 0,55 Thr; 0,94 Nva; 1,31 Arg; 1,04 Pro.
  • Beispiel 39
  • N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCveCO-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-(1R,4S)-AmCyeCO für Fmoc-Lys(Ac), Fmoc-Ser(t-Bu) für Fmoc-THr(t-Bu) und Fmoc-Ser(t-Bu) für Fmoc-Nva und Fmoc-D-Ile für Fmoc-D-Leu in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCO-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,69 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 978 (M + H)+. Aminosäure Anal.: 1,02 Sar; 0,96 Gly; 1,04 Leu; 1,01 Ile; 0,79 Ser; 1,00 Arg; 1,03 Pro.
  • Beispiel 40
  • N-(6-MeNicotinyl)-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCo-D-Leu-Thr-Nvy-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von 6-Methylnikotinsäure für Essigsäure und Fmoc-(1R,4S)-AmCyeCO für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-(6-MeNicotinyl)-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCo-D-Leu-Thr-Nvy-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,67 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1081 (M + H)+. Aminosäure Anal.: 0,98 Sar; 0,97 Gly; 1,02 Leu; 0,51 Thr; 1,03 Nva; 1,01 Ile; 1,05 Arg; 1,02 Pro.
  • Beispiel 41
  • N-Ac-Sar-Gly-D-ThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-D-ThiAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-D-ThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 4,03 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1048 (M + H)+. Aminosäure Anal.: 0,99 Sar; 0,94 Gly; 1,02 Leu; 0,45 Thr; 0,99 Nva; 1,03 Ile; 1,01 Arg; 1,00 Pro.
  • Beispiel 42
  • N-Ac-Sar-Gly-3CNPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-DAlaNH2
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-DAla-Sieber Amidharz für Fmoc-Pro-Sieber Ethylamidharz und Fmoc-3CNPheAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-3CNPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-DAlaNH2 als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,83 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1110 (M + H)+. Aminosäure Anal.: 1,02 Sar; 0,98 Gly; 0,96 Leu; 0,48 Thr; 1,01 Nva; 0,99 Ile; 1,04 Arg; 1,1 Pro; 1,03 Ala.
  • Beispiel 43
  • N-Ac-Sar-Gly-ThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-DAla-Sieber Amidharz für fmoc-Pro-Sieber Ethylamidharz und fmoc-ThiAla für Fmoc-Lys(Ac) in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-ThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2 als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 3,77 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1091 (M + H)+. Aminosäure Anal.: 0,96 Sar; 1,03 Gly; 1,02 Leu; 0,43 Thr; 1,02 Nva; 0,97 Ile; 1,00 Arg; 1,08 Pro.
  • Beispiel 44
  • N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCVeCO-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH-Ethyl
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substiuieren von Fmoc-(1R,4S)-AmCyeCO für Fmoc-Lys(Ac) und Fmoc-Gln(Trt) für Fmoc-Nva in Beispiel 1. Nach Vervollständigung der Synthese, Abspalten des Peptids von dem Harz, Entfernung der Schutzgruppen, Ausfällen mit Diethylether und Filtration, wurde das rohe Peptid erhalten. Dies wurde durch präparative HPLC gereinigt, um N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCO-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH-Ethyl als das Trifluoracetatsalz zu liefern; Rt = 2,78 Minuten (unter Verwendung einer C-18 Säule und eines Lösungsmittelsystems mit ansteigendem Gradienten von 20% bis 95% Acetonitril/Wasser, enthaltend 10 mM Ammoniumacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten); MS (ESI) m/e 1033 (M + H)+. Aminosäure Anal.: 1,00 Sar; 1,02 Gly; 1,08 Leu; 0,58 Thr; 0,98 Glu; 1,01 Ile; 1,00 Arg; 1,08 Pro.
  • Sequenzliste
    Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001

Claims (7)

  1. Eine Verbindung mit der Formel (I) Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11 (I),oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin Xaa1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, und 6-Methylnikotinyl; Xaa2 Sarcosyl ist; Xaa3 GlyCyl ist; Xaa4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alloisoleucyl, Allylglycyl, 2-Aminobutyryl, (1R,4S)-1-Aminocyclopent-2-en-4-carbonyl, 3-(5-Bromthien-2-yl)alanyl, 3-(3-Chlorphenyl)alanyl, 3-(4-Chlorphenyl)alanyl, 3-(3-Cyanophenyl)alanyl, Cysteinyl(S-ethyl), Cysteinyl(S-methyl), 2,3-Diaminopropionyl, 2,4-Diaminobutanoyl, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)alanyl, 3-(3-Fluorphenyl)alanyl, 3-(4-Fluorphenyl)alanyl, Homophenylalanyl, Homoseryl, Lysyl(N-epsilon-acetyl), Methionyl(sulfon), Methionyl(sulfoxid), 3-(4-Methylphenyl)alanyl, 3-(Naphth-1-yl)alanyl, 3-(Naphth-2-yl)alanyl, Ornithyl, Phenylglycyl, 3-(3-Pyridyl)alanyl, Seryl(O-benzyl), Styrylalanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonyl, 3-(Thiazolyl)alanyl, 3-(Thien-2-yl)alanyl, und D-3-(Thien-2-yl)alanyl; Xaa5 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Isoleucyl, D-Isoleucyl, und D-Leucyl; Xaa6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Seryl, und Threonyl; Xaa7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutaminyl, Norvalyl, und Seryl; Xaa8 ist Isoleucyl; Xaa9 ist Arginyl; Xaa10 ist Prolyl; und Xaa11 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus D-Alanylamid, und NH-Ethyl.
  2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung von Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  3. Verwendung von einer Verbindung von Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der eine anti-Angiogenesetherapie benötigt, durch Verabreichen an den Patienten, der eine therapeutisch wirksame Menge benötigt.
  4. Eine Zusammensetzung für die Behandlung einer Erkrankung gewählt aus Krebs, Arthritis, Psoriasis, Angiogenese des Auges assoziiert mit Infektion oder chirurgischem Eingriff, Makuladegeneration und diabetischer Retinopathie, welche eine Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  5. Ein Verfahren zum Isolieren eines Rezeptors aus einer Endothelialzelle, welche eine Bindung einer Verbindung von Anspruch 1 zu dem Rezeptor umfaßt, um einen Peptidrezeptorkomplex zu bilden, Isolieren des Peptidrezeptorkomplexes; und Reinigen des Rezeptors.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Ac-Sar-Gly-5-BrThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-2-Nal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Orn-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-4-ClPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-PraNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-HpheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Cys(Me)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, und N-Ac-Sar-Gly-Cys(Er)-D-Leu-Thr-Nva-lle-Arg-ProNH-ethyl.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, gewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Ac-Sar-Gly-Lys(Ac)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-3-CNPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Cys(Et)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-4-ThzAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)AmCyeCO-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-3,4diOMePheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-4-MePheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-3-ClPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-2-TluAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-PheGly-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-2,4-Diabu-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Met(O2)-D-Leu-Tbr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-1-Nal-D-Leu-Ihr-Nva-Ile-Arg-proNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-2-Abu-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Met(O)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Tic-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-StyAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-GIy-AllylGly-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-4-FPheAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-2,3-Diapr-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Met(O2)-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl N-Ac-Sar-Gly-3-PyrAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-4-ClPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-PioNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-1-Nal-D-Ile-Tgr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl N-Ac-Sar-Gly-2-Nal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-3-FPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-HPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-4-FPheAla-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-allolle-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-Ser(Bzl)-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-HSer-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCO-D-Leu-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-6MeNic-Sar-Gly-(1R,4S)-AmCyeCO-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-2-ThuAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-ethyl, N-Ac-Sar-Gly-3-CNPhe-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, N-Ac-Sar-Gly-D-2-ThiAla-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH2, und N-Ac-Sar-Gly-(1R,4S)AmCyeCO-D-Leu-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNH-ethyl.
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