DE60011045T2

DE60011045T2 - Biolgisch abbaubare glaszusammensetzungen und deren verwendung zur herstellung eines medikaments für strahlungstherapie

Info

Publication number: DE60011045T2
Application number: DE60011045T
Authority: DE
Inventors: Delbert E. Day; James E. White
Original assignee: University of Missouri System
Current assignee: University of Missouri System
Priority date: 1999-02-01
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2005-05-25
Anticipated expiration: 2020-02-01
Also published as: US6379648B1; DE60011045D1; JP2002535237A; CA2361573A1; EP1149057A1; WO2000044682A1; ATE267775T1; AU2864700A; AU758560B2; WO2000044682A9; ES2222892T3; JP4397531B2; EP1149057B1; CA2361573C

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine Bestrahlungs- bzw. Strahlungstherapie wie etwa die Strahlungssynvektomie von arthritischen Gelenken und biologisch abbaubare Glaszusammensetzungen in partikulärer Form bzw. Teilchenform zur Verwendung in der Strahlungstherapie.
Derzeit ist kein Material für die in vivo-Verabreichung therapeutischer Dosen Beta-Strahlung zur Verwendung in den Vereinigten Staaten zur Bestrahlung von erkrankten Organen im Körper, beispielsweise bösartige Tumore und das entzündete Synovium von arthritischen Gelenken, genehmigt. Materialien, die zuvor hinsichtlich einer in vivo-Radio- bzw. Strahlungstherapie untersucht wurden, können in bio-inerte (nicht-abbaubare) Gläser (beispielsweise Ehrhardt et al., Nuc. Med. Biol., 14 [3] (1987); Erhardt et al., Soc. of Nuc. Med., 39. Jährliche Versammlung, 9. bis 12. Juni (1992); Day et al., Advanced Series in Ceramics – Band 1, S. 305 bis 317, Word Scientific (1994); Hyatt et al., J. Am. Ceram. Soc., 70 [10] (1987); und Erbe et al., J. Biomed. Mat. Res., 27, 1301 bis 1308 (1993)) und Nicht-Gläser (beispielsweise Ansell, Ann. Rheum. Dis., 6 Erg. („Supp.") 1–2 (1993); Ingrand, Ann. Rheum. Dis., 6 Erg. („Supp.") 3–9 (1973); Boerbooms et al., Eur. J. Nuc. Med., 10 (1985); Spooren et al., Eur. J. Nuc. Med., 10 (1985); und Neves et al., Appl. Rad. Isat., 38 [9] (1987)) eingeteilt werden. Alle dieser Materialien können dem Patienten auf ähnliche Weise mittels Injektion verabreicht werden.
Bio-inerte Radiotherapieglasteilchen bzw. -partikel haben bereits die Wirksamkeit von Glasmaterialien zum sicheren Verabreichen großer lokalisierter Dosen therapeutischer Beta-Strahlung gezeigt. Solche Gläser sind jedoch auf Therapien beschränkt, bei denen das Glas unbeschränkt im Körper verbleiben kann. Strahlungssynvektomie von erkrankten Gelenken ist ein Beispiel einer Anwendung, bei der die eventuelle Entfernung [Bereinigung („clearance")] des Radiopharmazeutikums erwünscht sein kann. Dies erzeugt das Bedürfnis nach einem biologisch abbaubaren Material.
Nicht-Glas-Materialien, die zur Verwendung als Radiopharmazeutika vorgeschlagen wurden, beinhalten Radiokolloide und Keramik-, Polymer- oder Proteinteilchen bzw. -parikel, die ein radioaktives Isotop an ihre Oberfläche festgemacht (gebunden) aufweisen. Verschiedene dieser Nicht-Glas-Materialien können von in-vivo-Behandlungsorten bzw. -stellen wie ein rheumatisches arthritisches Gelenk entfernt werden. Jedes weist jedoch Mängel auf, was ihre Verwendbarkeit und Sicherheit während der Herstellung und Verwendung beschränkt. Diese Mängel beinhalten (1) eine Abgabe von übermäßigen oder potentiell gefährlichen Strahlungsmengen außerhalb des Behandlungsorts bzw. der -stelle. Diese ungewollte Abgabe tritt aufgrund des physischen Entkommens bzw. Entweichens der intakten radioaktiven Materialien, der Zersetzung bzw. Auflösung der Materialien in kleinere Teilchen bzw. Partikel oder ionische Spezies, während sie noch immer radioaktiv sind, oder des „Ablösens" bzw. „Entbindens" des Radioisotops von der Oberfläche eines Teilchens bzw. Partikels, wenn es mit Körperflüssigkeiten in Kontakt steht, auf; (2) die Strahlungsdosis ist auf Mengen beschränkt, die kleiner sind, als für bestimmte Anwendungen erwünscht; (3) komplexe Herstellungsverfahren, welche das Handhaben radioaktiver Substanzen während der Herstellung beinhalten; und (4) Verwendung von Radioisotopen mit einer kurzen Halbwertszeit, was bedeutet, dass das Material schnell verwendet werden muß. Dies beschränkt die Zeit, welche verfügbar ist, um das Radiopharmazeutikum zu verteilen [zu verschicken bzw. zu adressieren („mail")], und verursacht andere Unannehmlichkeiten.
Beta-emittierende Radionuklide werden aufgrund der gemäßigten linearen Energieübertragung („linear energy transfer"; LET) des ionisierenden Teilchens bzw.
Partikels (Elektron) und seines Übergangsbereiches (typischerweise einige Millimeter in Gewebe) für radiotherapeutische Anwendungen als am geeignetsten angesehen. Gamma-Strahlen liefern eine Dosis mit niedrigeren Niveaus bzw. Levels über sehr viel größere Entfernungen. Alpha-Teilchen stellen das andere Extrem dar; sie liefern eine sehr hohe LET-Dosis, weisen aber eine extrem beschränkte Reichweite auf, und müssen deshalb in innigem Kontakt mit den Zellen des zu behandelnden Gewebes stehen. Zusätzlich sind Alpha-Strahler im Allgemeinen Schwermetalle, was die mögliche Chemie beschränkt und übertriebene Risiken bzw. Gefahren aufgrund von Verlust bzw. Leckage von Radionuklid aus dem zu behandelnden Bereich mit sich bringt.
Es ist Zufall, dass Beta-Strahler, die geeignetsten radiotherapeutischen Radionuklide, auch diejenigen sind, welche am reichlichsten durch Neutroneneinfang in Kernreaktoren hergestellt werden, den mächtigsten Quellen für Radioisotope. Mittels eines Reaktors hergestellte Isotope gehen in die Tausende, was den Forschern eine breite Auswahl von Isotopen mit verschiedenen Halbwertszeiten, Beta-Energien, Gamma-Emissionen und chemischen Eigenschaften an die Hand gibt. Während sie nicht so verwendbar wie Beta-Emissionen bzw. -strahlungen sind, spielen Gamma-Emissionen bzw. -strahlungen eine wichtige Rolle, in dem sie die Verteilung von Radioisotop in dem unter Verwendung einer Anger Gamma-Strahlenkamera oder einer Einzelphoton-berechneten Tomographie-Vorrichtung [„single photon computed tmography" (SPECT) instrument] zu untersuchenden bzw. zu beobachtenden Körper ermöglichen. Dies ermöglicht eine direkte Untersuchung bzw. Beobachtung und zu einem gewissen Ausmaß die Quantifizierung bzw. mengenmäßige Erfassung von Radionuklidverlust aus einem Organ oder einem Gelenk und stellt auch eine positive Verifizierung bzw. Bestätigung der Wirksamkeit einer Gelenkinjektion und Verteilung des Radionuklids in dem Forschungstier bereit.
Bezüglich der Strahlungssynvektomie von arthritischen Gelenken erfordert eine Behandlung der unterschiedlichen Tiefen von erkranktem Synovium in Gelenken unterschiedlicher Größe, wie die Fingergelenke und das Knie, Isotope mit unterschiedlicher durchschnittlicher Beta-Reichweite. Es ist wichtig, eine „Tötung" von ausreichender Tiefe zu erreichen, um wirksam zu sein, ohne eine signifikante Nekrose bzw. Gewebeabsterben von darüberliegenden normalen Geweben zu verursachen.
Seltenerden-enthaltende Glasmikrokügelchen werden zur Strahlungssynvektomie-Behandlung von rheumatischen arthritischen Gelenken in Betracht gezogen. Die radioaktiven Glasmikrokügelchen können direkt in den synovialen Sack bzw. Beutel injiziert werden und geben genug Strahlung (≥ 10.000 Rad (cGy)) ab, um den entzündeten Innensack bzw. Auskleidung („lining") der erkrankten synovialen Membran zu zerstören. Radiokolloide Teilchen, beispielsweise ⁹⁰Y- oder ¹⁹⁸Au-Salze, werden momentan in Europa für Strahlungssynvektomie verwendet (beispielsweise Houle et al., Radiology 172[3] 1989; Russel et al., Endocurietherapy/Hyperthermia Oncology, 4 [7] 171–186 (1988); Sledge et al., Arth. Rheum. 29 [2] 153–159 (1986); Davis et al., J. Nucl. Med., 30 [6] 1047–1055 (1989); Hall, Orthop. Clin. North Am., 6, 675–684 (1975); und Taylor et al., Ann. Rheum. Dis., 31, 159–161 (1972)), sind aber aufgrund inakzeptabler Mengen von Strahlungsverlust bzw. – leckage während ihrer Verwendung nicht zur Verwendung in den Vereinigten Staaten genehmigt. Es ist bekannt, dass die Radiokolloide aufgrund ihrer Sub-Mikrometergröße leicht aus dem Synovium austreten bzw. entweichen, und unter bestimmten Umständen werden 25% der angestrebten Strahlung in gesundem Gewebe außerhalb des Gelenks abgegeben. Glasmikrokügelchen für Radiotherapie sind viel größer (>1 μm im Durchmesser) als die Radiokolloide und weisen den zusätzlichen Vorteil einer sorgsam kontrollierten Größe innerhalb weniger Mikrometer auf.
Das U.S. Patent Nr. 5,011,797 vom 30. April 1991 offenbart radioaktive Mikrokügelchen zur Strahlungssynvektomie von arthritischen Gelenken, die ein biologisch abbaubares Glasmaterial und ein Beta-Strahlung emittierendes bzw. abstrahlendes Radioisotop umfassen, das chemisch in dem Glasmaterial gelöst und im Wesentlichen einheitlich innerhalb des Glasmaterials verteilt ist. Das biologisch abbaubare Glasmaterial kann Lithiumsilikat, Lithiumaluminiumsilikat, Lithiumaluminiumborat, Lithiumgermanat, Lithiumaluminiumgermanat, Kaliumsilikat, Kaliumaluminiumsilikat, Kaliumaluminiumborat, Kaliumgermanat oder Kaliumaluminiumgermanant sein, und das Beta-Strahlung emittierende bzw. ausstrahlende Radioisotop kann Samarium-153, Holmium-166, Erbium-169, Dysprosium-165, Rhenium-186, Rhenium-188 oder Yttrium-90 sein. Das Patent offenbart auch nicht-biologisch abbaubare Glasmaterialien wie Magnesiumaluminiumsilikat und Aluminiumsilikatglasmaterialien, die ein Beta-Strahlung emittierendes bzw. ausstrahlendes Radioisotop enthalten.
Es besteht ein fortlaufender Bedarf nach verbesserten Glasmaterialien, die für eine Strahlungstherapie bzw. -behandlung, wie Strahlungssynvektomie arthritischer Gelenke, angepasst sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Unter den verschiedenen Aufgaben bzw. Zielen der vorliegenden Erfindung können erwähnt werden: die Bereitstellung von neuen biologisch abbaubaren Seltenerd-Lithiumboratglasmaterialien zur Verwendung in der Strahlungstherapie; die Bereitstellung solcher Glasmaterialien, welche Beta- oder Gamma-emittierende bzw. ausstrahlende Radioisotope enthalten; die Bereitstellung solcher Glasmaterialien in der Form von Mikrokügelchen; die Bereitstellung solcher biologisch abbaubarer Glasmaterialien, die angepasst sind, unter dem Zuführen in eine Körperflüssigkeit für eine Strahlungstherapie mit dieser zu reagieren, was verursacht, dass das darin enthaltene Radioisotop mit der Körperflüssigkeit reagiert, womit das Radioisotop eine unlösliche Verbindung auf der Oberfläche des Glasmaterials bildet, die auf dem Glasmaterial zurückgehalten und dadurch davon abgehalten wird, von dem Behandlungsort zu entweichen bzw. auszutreten; und die Bereitstellung von Verfahren zur Durchführung einer Strahlungstherapie bzw. -behandlung, wie Strahlungssynvektomie arthritischer Gelenke. Andere Ziele bzw. Aufgaben bzw. Gegenstände und Merkmale werden teilweise offenbar und teilweise hierin nachstehend ausgeführt bzw. dargestellt.
Kurz, die vorliegende Erfindung betrifft neues radioaktives Glas in partikulärer Form bzw. in Teilchenform für die Strahlungstherapie bei bzw. in einem Säuger, umfassend ein biologisch abbaubares Glasmaterial mit einer der folgenden Zusammensetzungen: xRE₂O₃·(100–x)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yLi₂O·(100–x–y)B₂O₃ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)Li₂B₈O₁₃ xRE₂O₃·3MgO·5SiO₂·yAl₂O₃·(92–y–x)Li₂BgO₁₃ wobei RE ein Neutronen-aktivierbares Seltenerdelement ist, welches eine therapeutische Intensität von Beta- oder Gamma-Strahlung emittiert bzw. ausstrahlt, wobei das Radioisotop über das Glasmaterial verteilt ist, x die Mol-Prozent von RE₂O₃ angibt und zwischen ungefähr 0,5 und 5 beträgt und y die Mol-Prozent von Li₂O, MgO oder Al₂O₃ angibt und der Rest ein Lithiumboratmaterialglas ist. Das Lithiumboratglas ist im Wesentlichen frei von Lithium-6 und Bor-10, und das Glas ist bei Einbringung in eine Körperflüssigkeit zur Strahlungstherapie geeignet bzw. angepaßt, mit dieser zu reagieren und zu bewirken, dass das Radioisotop auf der Oberfläche des Glasmaterials eine unlösliche Verbindung bildet, welche in dem Glasmaterial zurückgehalten wird und dadurch davon abgehalten wird, den Ort der Behandlung zu verlassen.
Ein anderer Aspekt der Erfindung beruht auf der Bereitstellung von neuem radioaktivem Glas in partikulärer Form bzw. Teilchenform, welches unter Aussetzung einer wirksamen Menge von Neutronenstrahlung ein Beta- oder Gamma-emittierendes bzw. ausstrahlendes Radioisotop erzeugt, wodurch das Glasmaterial zur Verwendung für die Strahlungstherapie bzw. -behandlung geeignet gemacht wird, während die Handhabung von radioaktiven Elementen im Rahmen der anfänglichen Herstellung des Glasmaterials vermieden wird.
Noch ein anderer Aspekt der Erfindung beruht auf der Verwendung des radioaktiven Glasmaterials für die Herstellung eines Medikaments zur Durchführung einer Strahlungstherapie, wie die Strahlungssynvektomie von arthritischen Gelenken.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische Darstellung, welche die Bildung einer Korrosions-(Reaktions-) schicht auf der Oberfläche von Seltenerd-Lithiumboratglasmikrokügelchen als ein Ergebnis nicht-einheitlicher Auflösung zeigt;
2 ist eine repräsentative SEM-Mikrophotographie von mittels sphäroidisierendem Flammenglühens bzw. Flammensphäroidisierung hergestellter Dysprosium-Lithium-Aluminiumborat (DyLAB)-Glasmikrokügelchen. Der weiße Balken entspricht 10 μm;
3 zeigt repräsentative SEM-Mikrophotographien von (A) DyLAB-5-, (B) DyLAB-10-, (C) DyLAB-15- und (D) DyLAB-20-Glasmikrokügelchen nach dem Eintauchen in eine PBS-Lösung (pH 7,4) bei 37°C für 24 Stunden. Nachdem die Kügelchen aus der Lösung entfernt worden waren, trat eine Schrumpfung und ein Springen auf der Oberfläche der DyLAB-Glasmikrokügelchen sowohl bei (A) als auch bei (B) auf. Zu beachten ist die gleichmäßige Oberflächenstruktur bzw. -textur sowohl der Glas- als auch der Korrosionsschicht. Der weiße Balken entspricht 10 μm;
4 zeigt repräsentative Mikrophotographien (200x) der Oberfläche einer (A) DyLAB-5-, (B) DyLAB-10-, (C) DyLAB-15- und (D) DyLAB-20-Glasplatte nach dem Eintauchen in eine PBS-Lösung (pH 7,4) für 11 Tage bei 37°C. Anzeichen einer Korrosions-(Reaktions) schicht sind (als Sprünge bzw. Risse) in (A) und (B), aber nicht in (C) und (D) zu sehen. In (C) und (D) ist die Kante der DyLAB-Glasplatte nahe dem oberen Photoende bzw. -rand gezeigt;
5 zeigt chronologische Videobilder (220x) einer Gruppe von DyLAB-10-Glasmikrokügelchen nach dem Eintauchen in eine PBS-Lösung (pH 7,4) bei 22°C für den im oberen linken Eck gezeigten Zeitraum (in Stunden). Die sich auf der äußeren Oberfläche der Glasmikrokügelchen bildende Schicht wird nach etwa 26 Stunden nachweisbar und wird mit der Zeit fortlaufend dicker. Der äußere Durchmesser der Mikrokügelchen bleibt nahezu konstant, während der Durchmesser des nicht-reagierten bzw. unumgesetzten Kerns fortlaufend kleiner wird. Der durchschnittliche Durchmesser der Mikrokügelchen betrug 28 μm;
6 zeigt Mikrophotographien (A) 120X und (B) 480X von DyLAB-10-Glasmikrokügelchen (mit 20 bis 25 um Durchmesser), die zwei Wochen nach der Injektion bzw. Einspritzung in das gesunde Kniegelenk ("stifte joint") einer Ratte in einer synovialen Membran eingebettet sind. Die Pfeile in (A) zeigen (1) auf die in die synoviale Membran eingebetteten Glasmikrokügelchen, (2) auf den Gelenkknorpel und (3) auf den Knochen. Ein Abbau bzw. eine Zersetzung der Glasmikrokügelchen ist in (B) angezeigt bzw. dargestellt. Eine Korrosionsschicht (1) umgibt einen Glaskern (2); und
7 ist eine Mikrophotographie (480X) von (1) zwei DyLAB-10-Glasmikrokügelchen, welche zwei Wochen nach Injektion in das gesunde Kniegelenk einer Ratte von (2) Makrophagen (elliptische Form) eingehüllt bzw. verschlungen sind. Der Abbau bzw. die Zersetzung der Mikrokügelchen wird durch Farbveränderung bzw. Verfärbung an der Oberfläche und durch eine Änderung in der Form von kugelförmig nach unregelmäßig angezeigt bzw. dargestellt.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass eine bestimmte Klasse neuer radioaktiver Glasmaterialien in partikulärer Form bzw. Teilchenform für die in vivo-Bestrahlung von erkrankten Organen im Körper, beispielsweise bösartige Tumore und das entzündete Synovium von arthritischen Gelenken, verwendet werden kann. Die Glasmaterialien können in der Form von Mikrokügelchen vorliegen, welche unter Einbringung in eine Körperflüssigkeit zur Strahlungstherapie angepasst sind, dass das darin enthaltene Beta- oder Gamma-emittierende bzw. -ausstrahlende Radioisotop mit der Körperflüssigkeit reagiert, wodurch das Radioisotop eine unlösliche Verbindung auf der Oberfläche des Glasmaterials bildet, die in dem Glasmaterial zurückgehalten und dadurch davon abgehalten wird, den Behandlungsort hin zu anderen Orten im Körper zu verlassen. Die radioaktiven Glasmaterialien der Erfindung werden aus neuen nicht-radioaktiven Glasmaterialien hergestellt, die auf andere Weisen hergestellt, sortiert und verarbeitet werden können, bevor Radioaktivität eingeführt wird, was den Vorteil bereitstellt, während der anfänglichen Herstellung der Glasmaterialien nur mit nicht-radioaktiven Materialien zu arbeiten.
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung umfassen die neuen radioaktiven Materialien in partikulärer Form bzw. Teilchenform (beispielsweise Mikrokügelchen) ein biologisch abbaubares Glasmaterial mit einer der folgenden Zusammensetzungen: xRE₂O₃·(100–x)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yLi₂O·(100–x–y)B₂O₃ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)Li₂B₈O₁₃ xRE₂O₃·3MgO·5SiO₂·yAl₂O₃·(92-y-x)Li_ZB₈O₁₃ wobei RE ein Neutronen-aktivierbares Seltenerd-Radioisotop ist, welches eine therapeutische Intensität von Beta- oder Gamma-Strahlung emittiert bzw. ausstrahlt, und über das Glasmaterial verteilt ist, x die Mol-Prozent von RE₂O₃ angibt und zwischen ungefähr 0,5 und 5 beträgt, y die Mol-Prozent von Li₂O, MgO oder Al₂O₃ angibt und der Rest ein Lithiumboratglasmaterial ist. Das Lithiumboratglasmaterial ist im Wesentlichen frei von Lithium-6 und Bor-10. Lithium-6 ist ein in der Natur mit 7,4% vorkommendes Isotop, welches Tritium bildet, wenn natürlich vorkommende Lithiumverbindungen mit Neutronen beschossen werden. Tritium ist ein Beta-Strahler mit einer Halbwertszeit von 12,5 Jahren. Demgemäß sollten Verbindungen verwendet werden, die nur Lithium-7 enthalten, da keine radioaktiven Isotope gebildet werden, wenn Lithium-7 mit Neutronen beschossen wird. Bor-10 ist ein Isotop mit einem großen thermischen Wirkungsquerschnitt, 3837 Barns, was in einem Glasmaterial der vorliegenden Erfindung schädlich bzw. nachteilig wäre, da das Glas so viele Neutronen absorbieren könnte, dass verhindert würde, dass andere Teile bzw. Bereiche des Glases radioaktiv werden. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Verbindungen vermieden werden, die nur Bor-11 enthalten, welches einen viel kleineren thermischen Wirkungsquerschnitt aufweist, etwa 0,005 Barns.
Jegliches Neutronen-aktivierbare Seltenerd-Radioisotop, welches eine therapeutische Intensität von Beta- oder Gamma-Strahlung emittiert bzw. ausstrahlt, kann in der Anwendung bzw. Praxis der Erfindung als eine Komponente der vorstehend aufgeführten Glasmaterialzusammensetzungen verwendet werden. Wie hierin verwendet, beinhaltet der Begriff Neutronen-aktivierbares Seltenerd-Radioisotop Yttrium-90. Erläuternde bzw. anschauliche Beta- oder Gamma-emittierende bzw. -ausstrahlende Radioisotope beinhalten Dysprosium-165, Holmium-166, Yttrium-90, Rhenium-186, Rhenium-188 und Samarium-153. Diese Beta- oder Gamma-emittierenden bzw. ausstrahlenden Radioisotope sind speziell zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Samarium-153 (46,3 Stunden Halbwertszeit) und Holmium-166 (26,8 Stunden Halbwertszeit) können leicht in den vorstehend aufgeführten Glaszusammensetzungen gelöst werden, weisen gute Aktivierungseigenschaften in einem Kernreaktor auf, besitzen abbildbare Gamma-Strahlen, besitzen eine geringe Toxizität und weisen Halbwertszeiten auf, die für eine Verteilung der diese enthaltenden radioaktiven Glasmaterialien ausreichend lang sind.
Holmium-166 wird mittels Neutroneneinfang von stabilem Holmium-165 bei 100% Häufigkeit mit einem thermischen Neutron und Resonanzneutronwirkungsquerschnitten von 61,2 bzw. 67,0 Barns hergestellt. Es zerfällt mit einer Halbwertszeit von 26,83 Stunden mittels Emission bzw. Ausstrahlung von Beta-Teilchen mit einer maximalen Energie von 1,855 MeV (51%) und 1,776 MeV (48%) mit einer maximalen Reichweite von etwa 8,0 mm und einer durchschnittlichen Reichweite von etwa 2 mm. Da Dysprosium-165 ein Beta-Teilchen mit einer etwas geringeren maximalen Energie (1,31 MeV) emittiert bzw. ausstrahlt und sich in Stahlungssynvektomien des menschlichen Knies als wirksam erwiesen hat, ist ersichtlich, dass Holmium-166 eine ausreichende Durchdringung für diese Anwendung aufweist. Ho-166 weist eine ausreichende Durchdringung für diese Anwendung auf. Ho-166 emittiert auch einen Gammastrahl mit 80,5 KeV in 6,2% Häufigkeit und ist somit mittels herkömmlicher Techniken abbildbar.
Samarium-153 wird mittels Neutroneneinfang von natürlichem oder isotopisch angereichertem Samarium-152 mit einem thermischem Neutron und Resonanzneutronwirkungsquerschnitten von 210 bzw. 3.020 Barns hergestellt. Es zerfällt durch Beta-Emissionen bzw. -Ausstrahlungen mit maximalen Energien von 0,810 MeV (20%), 0,710 MeV (49%) und 0,640 MeV (30%) mit gleichzeitigen bzw. begleitenden Reichweiten von 2,3 mm maximaler bzw. 0,8 mm durchschnittlicher Entfernung bzw. Weglänge. Sm-153 weist eine physikalische Halbwertszeit von 46,27 Stunden auf und erzeugt einen hochabbildbaren 103 KeV Gamma-Strahl mit einer Häufigkeit von 29,8%, wobei es zu stabilem Eu-153 zerfällt.
Samarium-153 und Holmium-166 sind beide chemisch kompatibel und dazu fähig, in die vorstehend aufgeführten Glaszusammensetzungen inkorporiert bzw. eingebaut zu werden, in welchen keine anderen durch Neutronenbeschuß induzierte bzw. ausgelöste wesentliche Radioaktivitäten nach etwa einem Tag Zerfall vorliegen. Dysprosium-165, Yttrium-90, Rhenium-186 und Rhenium-188 und andere Beta- oder Gamma-emittierende bzw. ausstrahlende Radioisotope können auch als das Radioisotop in der Ausführung der Erfindung verwendet werden.
Als für die biologisch abbaubaren Lithiumboratglasmaterialien innerhalb der vorstehend aufgeführten Zusammensetzungen erläuternd bzw. veranschaulichend können die folgenden erwähnt werden:

Dy₂O₃ 1,7 mol %

Li₂O 24,6 mol %

B₂O₃ 73,7 mol %

100,0 mol %

Dy₂O₃ 5 mol %

Li₂O 16 mol %

Al₂O₃ 5 mol %

B₂O₃ 66 mol %

SiO₂ 5 mol %

MgO 3 mol %

100 mol %

Dy₂O₃ 5 mol %

Li₂O 15 mol %

Al₂O₃ 10 mol %

B₂O₃ 62 mol %

SiO₂ 5 mol %

MgO 3 mol %

100 mol %

Ho₂O₃ 2 mol %

Li₂O 15 mol %

Al₂O₃ 15 mol %

B₂O₃ 60 mol %

SiO₂ 5 mol %

MgO 3 mol %

100 mol %
Es ist verständlich, dass auch andere Radioisotop-enthaltende Lithiumboratglasmaterialien innerhalb der vorstehend aufgeführten Zusammensetzungen in der Ausführung bzw. Praxis der Erfindung verwendet werden können.
Wie vorstehend angedeutet, korrodieren, reagieren oder bauen sich die biologisch abbaubaren Seltenerd-Lithiumboratglasmaterialien der Erfindung im Körper mit kontrollierten Raten biologisch ab, festgelegt durch die spezielle Glaszusammensetzung. Dieser biologische Abbau tritt auf eine solche Weise auf, dass keines der in dem Glas enthaltenden Beta- oder Gamma-emittierenden bzw. ausstrahlenden Radioisotope von dem Behandlungsort austritt bzw. entweicht. Bevorzugt sind die Glasmaterialien zu Mikrokügelchen von nahezu jeglicher erwünschten Größe geformt, bevorzugt zu Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von weniger als 100 Mikrometer und mehr bevorzugt mit einem Durchmesser zwischen ungefähr 1 und 40 Mikrometer.
Nach Verabreichung an den Behandlungsort zur Strahlungstherapie mittels Injektion oder anderer geeigneter herkömmlicher, dem Fachmann bekannten Mittel reagiert das radioaktive Seltenerdelement entweder mit einem anderen Bestandteil in dem Glas oder mit einer Körperflüssigkeit, um eine unlösliche Verbindung auf der Oberfläche des Glasmaterials zu bilden, wobei sich die unlösliche Verbindung schließlich überall im Glasmaterial bilden kann und auf dem Glasmaterial zurückgehalten wird, wodurch verhindert wird, dass sie den Behandlungsort verlässt bzw. entweicht. Bezug nehmend auf 1 ist ein vereinfachtes Modell für die Abbau- bzw. Zersetzungs- oder Korrosionseigenschaften von Dysprosium-165-, Holmium-166- oder anderen Seltenerd-Lithiumboratglasmikrokügelchen der Erfindung gezeigt, wie sie in der in vivo-Strahlungstherapie eingesetzt werden. 1 zeigt das Vorliegen einer Korrosions- oder Reaktionsschicht auf der Oberfläche des Glasmikrokügelchens aufgrund der Auflösung von B₂O₃, Li₂O, MgO und zu einem geringeren Ausmaß Al₂O₃ und SiO₂. Die auf dem Glasmaterial gebildete und zurückgehaltene unlösliche Verbindung, um ihrer ungewollten Migration bzw. Wanderung an andere Orte bzw. Stellen vorzubeugen, kann beispielsweise ein Seltenerdoxid, Seltenerdhydroxid oder Seltenerdphosphat sein. Einige der wahrscheinlichen Produkte der Auflösung und nicht-aufgelöstes Dy₂O₃ oder Ho₂O₃, Al₂O₃ und SiO₂ sind in 1 gezeigt. Die Diffusion von P-, K- und Na-Ionen aus Körperflüssigkeiten in die Korrosions- oder Reaktionsschicht des Glasmikrokügelchens ist auch in 1 angezeigt bzw. dargestellt. Die nicht-aufgelösten Oxide in der Korrosionsschicht können teilweise hydratisiert werden.
Wie mittels der hierin nachstehend beschriebenen experimentellen Arbeit gezeigt, wurde keine messbare Menge an Radioaktivität von Neutronen-aktivierten DyLAB-Glasmikrokügelchen abgegeben, nachdem sie für 11 Stunden in entionisiertes Wasser bei 37°C eingetaucht wurden. Das Fehlen des Abgebens von Dysprosium-165 von den radioaktiven DyLAB-Mikrokügelchen wurde durch ähnliche Messungen unter Verwendung von nicht-radioaktiven Mikrokügelchen bestätigt.
Der Abbau bzw. die Zersetzung der Seltenerd-Lithiumboratglasmaterialien der Erfindung wurde während des in vitro-Testens wie hierin nachstehend beschrieben beobachtet. Die in 5 gezeigten DyLAB-Glasmikrokügelchen zeigen die einzigartigen Abbau- bzw. Zersetzungseigenschaften der Glasmaterialien der Erfindung. Obwohl keine der radioaktiven Komponenten abgegeben wird, begann das Glasmaterial in einer PBS-Lösung bei 37°C innerhalb von 24 Stunden zu reagieren. Dies ist in 5 als die Bildung einer Seltenerdreichen Reaktionsschicht auf den DyLAB-Mikrokügelchen gezeigt und zeigt an, dass die Gläser im Körper abbaubar sind.
Die Abbau- bzw. Zersetzungsrate der Glasmaterialien der Erfindung können leicht von ungefähr 10^–6 bis 10^–10 g/cm²/min durch das Einstellen bzw. Anpassen der Glaszusammensetzung kontrolliert werden. Damit können die Seltenerd-Lithiumboratgläser der Erfindung eine Vielfalt von verwendbaren Radioisotopen (Beta- oder Gamma-Strahler) sicher aufnehmen, deren Halbwertszeit im Bereich von so wenig wie 2 Stunden bis so viel wie 7 Tage liegt. Dieser Faktor verstärkt stark die Vielseitigkeit der Glasmaterialien der Erfindung zur in vivo-Radiotherapie.
Die hierin nachstehend beschriebenen Ergebnisse der in vitro-Studien und des in vivo-Testens der Glasmaterialien der Erfindung stehen in guter Übereinstimmung. Eine Reaktions- oder Korrosionsschicht, ähnlich der in 5 gezeigten, bildete sich auch auf den Glasmikrokügelchen, die in die gesunden Kniegelenke einer Ratte injiziert wurden (siehe 6 und 7). Es gab keinen nachgewiesenen bzw. festgestellten Unterschied zwischen den Auflösungseigenschaften der in die Gelenke einer Ratte injizierten Glasmikrokügelchen und denen, die in simulierte Körperflüssigkeiten eingetaucht wurden.
Die Glasmaterialien der vorliegenden Erfindung, in der Form von Mikrokügelchen, können aus einem homogenen Gemisch von Pulvern (d.h. dem Batch bzw. Charge bzw. Ansatz bzw. Glassatz) hergestellt werden, das geschmolzen wird, um die erwünschte Glaszusammensetzung zu bilden. Die für den Batch verwendeten genauen chemischen Verbindungen oder Rohmaterialien sind nicht kritisch, so lange sie die notwendigen Oxide in dem korrekten Verhältnis für die herzustellende Schmelzzusammensetzung bereitstellen. Die Mol- und Gewichtsprozent von veranschaulichenden bzw. erläuternden Komponenten von Glasmaterialien der Erfindung sind hierin nachstehend in den Tabellen II bis V beschrieben. Die Reinheit jedes Rohmaterials ist typischerweise größer als 99,9%. Nach entweder Trocken- oder Naßmischen der Pulver, um ein homogenes Gemisch zu erreichen, kann das Gemisch in eine Platin- oder Platin/Rhodiumlegierungsschmelztiegel zum Schmelzen in einem Elektroofen gegeben werden. Die Rohmaterialien dürfen keine Verunreinigungen enthalten, die durch Neutronenbestrahlung radioaktiv werden.
Nach dem der Schmelztiegel aus dem Ofen entnommen bzw. entfernt wurde, wird die Schmelze anschließend auf einer rostfreien Stahlplatte in einen Barren bzw. Stab bzw. Stange bzw. Block bzw. Riegel oder "Pastetchen" ("patty") gegossen. Zur Bildung von Glasmikrokügelchen werden die Gläser mit einem Mörser und Pistill zerstoßen bzw. zerkleinert bzw. zerrieben, um Glaspulver zu erhalten. Die Pulver werden anschließend in eine Propan/Luft-Flamme eingespeist, worin jedes Teilchen geschmolzen und aufgrund der Oberflächenspannung sphäroidisiert wird. Die sphärischen bzw. kugelförmigen Teilchen werden zu festen Glasmikrokügelchen abgekühlt und gesammelt. Die Glasmaterialien der Erfindung können leicht in Mikrokügelchen nahezu jeglicher erwünschten Größe hergestellt werden, bevorzugt mit einem Durchmesser von weniger als ungefähr 100 Mikrometer und mehr bevorzugt mit einem Durchmesser zwischen ungefähr 1 und 40 Mikrometer.
Die Glasmaterialien der Erfindung in partikulärer Form bzw. Teilchenform, wie Mikrokügelchen, können durch das Unterwerfen einer wirksamen Menge von Neutronenbestrahlung aktiviert werden, welche ein Beta- oder Gamma-Strahlung emittierendes bzw. ausstrahlendes Radioisotop wie beispielsweise Dysprosium-165, Holmium-166, Yttrium-90, Rhenium-186, Rhenium-188 oder Samarium-153 herstellt, wobei die Menge von dem einzelnen Isotop solcher Elemente abhängt, das chemisch gelöst und einheitlich überall in den Glasmaterialien verteilt wurde. Da die Glasmaterialien radioaktiv gemacht werden, nachdem sie hergestellt worden sind, beinhaltet alles Glasschmelzen und Herstellung in Mikrokügelchen beispielsweise vorteilhafterweise nur nicht-radioaktive Materialien.
Wie angezeigt bzw. dargestellt, können die wie beschrieben hergestellten radioaktiven Glaszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die in vivo-Bestrahlung von erkrankten Organen, wie bösartige Tumore und das entzündete Synovium von arthritischen Gelenken, verabreicht werden. Diese neuen Glaszusammensetzungen in der Form von Glasmikrokügelchen können beispielsweise mittel intra-Gelenk ("intra articular")-Injektion oder mittels anderer geeigneter Mittel der Verabreichung verabreicht werden. Wenn sie zur Strahlungssynvektomie von arthritischen Gelenken verwendet werden, werden die Glaszusammensetzungen beispielsweise in die Gelenkschmiere bzw. Synovia bzw. synoviale Flüssigkeit eingebracht, werden ziemlich einheitlich in der synovialen Membran zu einer Tiefe von etwa 50 bis 100 Mikrometer verteilt und emittieren Beta-Strahlung, um im Wesentlichen die Dicke der Membran ohne wesentliche Dosis für weiter entfernte Gelenkstrukturen vollständig zu bestrahlen, wobei das Radioisotop in dem Glasmaterial zurückgehalten wird, um eine Migration bzw. Wanderung von dem Ort bzw. Stelle der Behandlung zu verhindern.
Die neuen Glaszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bieten die wesentlichen Vorteile einer in situ-Abbaubarkeit, eines wesentlich verringerten Potentials von Strahlung, welche den Behandlungsort verlässt bzw. austritt bzw. entweicht, und Einfachheit der Herstellung. Solche Glaszusammensetzungen ermöglichen auch die Verwendung von größeren Strahlungsdosen, als derzeit von nicht-Glas-Radiotherapiematerialien geliefert werden können, sie verwenden relativ billige Materialien und können im Wesentlichen an jeglichen Ort bzw. Stelle im Körper mittels einfacher Injektion geliefert werden. Die nicht-radioaktiven Glaszusammensetzungen der Erfindung besitzen auch eine unbeschränkte Lagerbeständigkeit.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung bzw. Praxis der Erfindung.
Beispiel 1
(1) Glasherstellung
Die in Tabelle I aufgeführten Seltenerd-Lithiumboratgläser, die entweder Dy₂O₃, Ho₂O₃, Y₂O₃ oder Sm₂O₃ enthalten, wurden durch das Schmelzen eines homogenen Gemisches von Pulvern von analytischem Grad der Seltenerdoxide in einem Platin- oder Platin/Rhodiumlegierungsschmelztiegel in einem Elektroofen hergestellt. Alle in der Glasherstellung verwendeten Materialien der Schmelze waren Oxide, mit der Ausnahme von H₃BO₃ und Li₂CO₃.
Tabelle I. Molprozentzusammensetzung von für die Verwendung als ein biologisch abbaubares Radiopharmazeutikum untersuchten Seltenerd-Lithiumboratgläsern.
Die meisten der Gläser wurden zwischen 1000 und 1150°C geschmolzen. Die Schmelztemperatur der Gläser, welche sowohl Al₂O₃ und SiO₂ enthielten, war bei 1200 bis 1300°C etwas höher. Jede Schmelze wurde für ungefähr 30 Minuten (bis zu einer Stunde für die RELAB-Gläser) bei ihrer Schmelztemperatur beibehalten, um ein vollständiges Schmelzen und Homogenität sicherzustellen. Nach diesem Zeitraum wurden die Schmelzen einmal mit einem Aluminiumstab gerührt und auf einer rostfreien Stahlplatte in einen Barren bzw. Stab bzw. Block bzw. Riegel oder "Pastetchen" ("patty") gegossen.
Die Gläser wurden in einem Exsikkator aufbewahrt, bis sie für Eigenschaftsmessungen getempert oder für die Sphäroidisierung zerkleinert wurden. Die Batchzusammensetzungen der Seltenerd-Lithiumboratgläser sind in den Tabellen II bis V aufgeführt.
Tabelle II. Mol- und Gew.-%-Zusammensetzung (Gew.-% in Klammern) von DyLB-Gläsern.
Tabelle III. Mol- und Gew.-%-Zusammensetzung (Gew.-% in Klammern) von HoLB-Gläsern.
Tabelle IV. Mol- und Gew.-%-Zusammensetzung (Gew.-% in Klammern) von DyMLB-Gläsern.
Tabelle V. Mol- und Gew.-%-Zusammensetzung (Gew.-% in Klammern) von RELAB-Gläsern^** (RE=Dy, Ho, Y oder Sm).
(2) Eigenschaftsmessungen
Die Dichte der Gläser bei 25°C wurde mittels des Archimedischen Auftriebsverfahrens unter Verwendung von Kerosin als das Suspensionsmedium gemessen, dessen Dichte (0,8015 g/cm³ bei 25°C) unter Verwendung eines Gay-Lussac'schen Pyknometers bestimmt wurde. Für die Dichtemessung wurde die trockene und suspendierte ("suspended") Masse eines riß- und blasenfreien Stückes jedes getemperten Glases auf einer Analysenwaage gemessen. Der experimentelle Fehler in der Dichte wurde auf ± 0,01 g/cm² geschätzt.
Der Brechungsindex n_D wurde mittels des Becke-Linienverfahrens unter Verwendung zertifizierter Brechungsindexflüssigkeiten und einem Filter gemessen, der nur Natrium D(589 nm)-Licht durchließ. Es wurden getemperte Gläser für die Brechungsindexmessung verwendet, welche mit einem Porzellanmörser und -pistill zerstoßen bzw. zerrieben wurden. Der Fehler für den Brechungsindex betrug ± 0,002.
(3) Messung der chemischen Beständigkeit
Die chemische Beständigkeit der Dy₂O₃- oder Ho₂O₃-enthaltenden Gläser wurde durch Messen des Gewichtsverlusts von wie gegossenen oder getemperten Massen- bzw. Rohglasproben bewertet, die in eine Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS) (pH 7,4) bei 37°C eingetaucht wurden. PBS-Lösung bei 37°C wurde als das Korrosionsmittel verwendet, um sowohl den Ionengehalt, wie in Tabelle VI aufgeführt, als auch die Temperatur von Körperflüssigkeiten, beispielsweise Gelenkschmiere bzw. Synovia bzw. synoviale Flüssigkeit, zu simulieren.
Tabelle VI. Molarer Gehalt anorganischer Elektrolyte in einer im Korrosionstesten von RELAB-Gläsern verwendeten Phosphat-gepufferten Salzlösung (PBS).
Die wie gegossenen Proben für das Korrosionstesten wurden aus Stücken der DyLB-, HoLB-, DyMLB-, DyLAB- oder HoLAB-Gläser ausgewählt, die keine Risse bzw. Sprünge oder dünne, ausgespitze Ecken aufwiesen.
Rechteckige Glasproben (Platten) für das Korrosionstesten wurden aus getemperten DyMLB- und DyLAB-Gläsern geschnitten und unter Verwendung von SiC-Papier und Al₂O₃-Polierschleifmittel auf eine Oberflächengüte von 0,05 μm poliert. Nur nicht-wässrige Schmiermittel, d.h. Kerosin und Mineralöl, wurden während des Schneidens und Polierens verwendet, um eine Korrosion des Glases vor dem Testen zu verhindern. Jeglicher Rest Kerosin oder Mineralöl wurden vor dem Testen mittels Spülen der Platten mit Aceton von dem Glas entfernt. Es wurden Glasplatten (≈ 10 × 5 × 2 mm) derart verwendet, dass die Auflösungsrate (DR in g/cm²/min) aus dem Gewichtsverlust des Glases berechnet werden konnte. Vor dem Eintauchen in die PBS-Lösung wurde die Oberfläche der DyMLB- und DyLAB-Glasplatten aus deren Stück("bulk")abmessungen abgeschätzt und das anfängliche Gewicht aller Glasproben bestimmt.
Die Stück("bulk")glasproben (wie gegossene Stücke oder getemperte Glasplatten) wurden einzeln in ungefähr 100 ml PBS-Lösung bei 37°C eingetaucht, welche in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) enthalten war. Die Glasproben wurden periodisch aus der PBS-Lösung entfernt, vorsichtig mit Aceton gespült, um jeglichen Rest PBS zu entfernen, und in Luft bei 70°C für mindestens 30 Minuten getrocknet. Nach dem Trocknen wurden die umgesetzten bzw. reagierten oder korrodierten Glasproben gewogen und für weiteres Testen wieder zurück in ihre entsprechende PBS-Lösung gegeben. Diese Schritte wurden mehrere Male für bis zu 18 Tage wiederholt (oder 75 bzw. 90 Tage für die DyLAB- bzw. HoLAB-Gläser).
Es wurde Spektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP) verwendet, um die Menge an Dy zu messen, falls vorhanden, die von den DyLB- und DyMLB-Glasproben nach dem Eintauchen in die PBS-Lösung bei 37°C für 5 oder 24 Stunden abgegeben wurde. Ungefähr 10 ml der PBS-Lösung von jeder Glasprobe wurden dekantiert und mit frischer Lösung ersetzt. Die dekantierte PBS-Lösung wurde filtriert, um jegliche Teilchen zu entfernen, und mittels ICP analysiert, um die Dy-Konzentration zu bestimmen. Es ist zu bemerken, dass innerhalb von 5 bzw. 24 Stunden 77,8 bzw. 99,9% des radioaktiven ¹⁶⁵Dy in dessen nicht-radioaktives Tochternuklid ¹⁶⁵Ho zerfallen.
(4) Glasmikrokügelchen-Herstellung
Die Durchführbarkeit der Herstellung von Glasmikrokügelchen für die in vivo-Verwendung von Seltenerd-Lithiumboratgläsern wurde unter Verwendung der Flammensphäroidisierungstechnik verwendet. Eine Flammensphäroidisierung wurde unter Verwendung mindestens einer von jeder der DyLB-, HoLB-, DyMLB-, DyLAB- und HoLAB-Glaszusammensetzungen aus der vorstehenden Tabelle I versucht. Jedes Glas wurde mit einem Porzellanmörser und -pistill zerkleinert bzw. zerrieben und gesiebt, um ein –45 μm (–325 Maschenzahl) Pulver zu erhalten. Das Glaspulver wurde langsam mittels eines über der Flamme angeordneten vibrierenden Spatels in eine Propan/Luft-Flamme fallengelassen, worin jedes Teilchen schmolz und durch die Oberflächenspannung in eine Kugel gezogen wurde. Bei Austritt aus der Flamme kühlten die sphärischen bzw. kugelförmigen Tropfen zu einem Glas ab und wurden in einem Zylinder aus rostfreiem Stahl gesammelt.
Ergebnisse
(1) Seltenerd-Lithiumboratglasbildung
Der Seltenerd-Lithiumboratglasbatch bzw. -charge schmolz vollständig und wurde blasenfrei, nachdem er bei seiner entsprechenden Schmelztemperatur (1000 bis 1300°C) für wenige Minuten gehalten worden war. Alle der Glasschmelzen waren bemerkenswert flüssiger als geschmolzenes B₂O₃ oder die meisten Gläser, welche Silikatschmelzen bilden. Die Viskosität eines typischen Natronkalkglases bei seiner „Schmelz"-temperatur, 1450°C, beträgt 10 bis 100 Poise. Die niedrige Viskosität der Seltenerd-Lithiumboratglasschmelzen ist ein Vorteil, da es die Homogenisierung der Schmelze unterstützt und die Läuterungszeit verringert, was jeglichen Verlust der flüchtigeren Elemente wie Bor und Lithium beschränkt. Es gab kein Anzeichen einer Verflüchtigung aus den Seltenerd-Lithiumboratglasschmelzen, mit der Ausnahme eines leichten Rauchens, das nur für die DyLAB-20-Schmelze beobachtet wurde, die bei 1300°C geschmolzen wurde.
Die meisten der DyLB- und HoLB- und alle der Seltenerd-Lithiumboratgläser, die Al₂O₃, MgO und/oder SiO₂ enthielten (DyMLB, DyLAB, HoLAB, YLAB und SmLAB), bildeten ein klares Glas, wenn sie auf eine Stahlplatte gegossen wurden, wie in den Tabellen II bis VI angezeigt bzw. dargestellt. Die Seltenerd-Lithiumboratgläser enthielten einige Schlieren bzw.
Streifen, erschienen aber ansonsten homogen. Alle der Seltenerden, außer Y, ergaben ein gefärbtes Glas, orange für Ho und gelb für Dy oder Sm.
(2) Dichte und Brechungsindex
Die Dichte der Seltenerd-Lithiumboratgläser lag im Bereich von 2,29 bis 2,95 g/cm³ und nahm linear mit zunehmenden mol % Re₂O₃ zu.
Der Brechungsindex (n_D) der Seltenerd-Lithiumboratgläser lag im Bereich von 1,544 bis 1,604 und nahm mit zunehmenden mol % Seltenerdoxid zu, was aufgrund der Dichtezunahme erwartet wurde. Jedoch waren Schwankungen bzw. Fluktuationen in dem Brechungsindex aufgrund der Zugabe von Al₂O₃ oder MgO ausgeprägter als diejenigen für die Dichte der Seltenerd-Lithiumboratgläser.
(3) Chemische Beständigkeit der Seltenerd-Lithiumboratgläser
Die chemische Beständigkeit eines Seltenerd-Lithiumboratglases ist vom Standpunkt sowohl ungewollten Strahlungsverlusts -bzw. austritts als auch eventueller Zersetzung bzw. Zerfall bzw. Abbau des Glases wichtig. Die Seltenerd-Lithiumboratglasmikrokügelchen sollten bevorzugt das Seltenerd-Radionuklid vollständig innerhalb des Behandlungsorts zurückhalten, während es noch immer signifikant radioaktiv ist, was ungefähr einem, 11, 20 bzw. 27 Tagen (d.h. 10 Halbwertszeiten) für ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Ho, ⁹⁰Y bzw. ¹⁵³Sm entspricht. Zehn Halbwertszweiten entsprechen der Zeit, zu der 99,9% der Strahlung abgeklungen sind und zu welchem Zeitpunkt sich die Seltenerd-Lithiumboratglasmikrokügelchen vollständig zersetzen bzw. abbauen bzw. zerfallen könnten, ohne schädliche Mengen von Strahlung abzugeben.
(a) Abgabe von Dy
Keine detektierbare bzw. nachweisbare Menge Dy (≥0,1 ppm) wurde mittels ICP-Analyse in irgendeiner der PBS-Lösungen gefunden, die mit den DyLB- (1 bis 5) oder den DyMLB-Gläsern für 5 bis 24 Stunden bei 37°C in Kontakt standen. Diese Ergebnisse wurden durch das Testen zweier zusätzlicher Proben jedes DyMLB-Glases bestätigt.
(b) Gewichtsverlust und Auflösungsrate
Die chemische Beständigkeit der Seltenerd-Lithiumboratgläser variierte drastisch mit der Zusammensetzung und nahm im Allgemeinen mit zunehmenden mol % Seltenerdoxid zu. Der Gewichtsverlust und die Auflösungsrate (DR) für die DyLB- und DyMLB-Gläser nach 8 Tagen und der DyLAB- und HoLAB-Gläser nach 7 Tagen sind in der Tabelle VII bzw. VIII aufgeführt.
Im gesamten betrachtet, waren die HoLB- und DyLB-Gläser die am wenigsten beständigen Seltenerd-Lithiumboratgläser. Die DyLB-1- bis DyLB-5-Gläser, die von 0,84 bis 3,9 mol % Dy₂O₃ enthielten, waren beständiger als die HoLB-Gläser und reagierten innerhalb von 24 Stunden nicht vollständig. Im ganzen waren die DyMLB-Gläser etwas beständiger als die DyLB-Gläser und wiesen von 1,0 bis 13,7% Gewichtsverlust nach dem Eintauchen in die PBS-Lösung bei 37°C für 8 Tage auf (siehe Tabelle VII).
Tabelle VII. Prozent Gewichtsverlust und Auflösungsrate für DyLB-, DyLAB- und DyMLB-Gläser (mol % Dy₂O₃ und Al₂O₃ oder MgO sind zum Vergleich beinhaltet).
Tabelle VIII. Prozent Gewichtsverlust und Auflösungsrate für DyLAB- und HoLAB-Gläser (mol % RE₂O₃ und Al₂O₃ sind zum Vergleich beinhaltet).
Die DR der DyMLB-Gläser (in Tabelle VII aufgeführt) war für alle Gläser in der gleichen Größenordnung (10^–7 g/cm²/min), aber wie der Prozent-Gewichtsverlust mit den Unterschieden in der Zusammensetzung etwas inkonsistent.
Die DyLAB-Gläser waren im Allgemeinen sehr viel chemisch beständiger als die DyLB- oder DyMLB-Gläser, was nicht überraschend war, da die DyLAB-Gläser den höchsten Dy₂O₃-Gehalt (5 mol %) aufwiesen und SiO₂, Al₂O₃ und MgO enthielten. Die HoLAB-Gläser enthielten weniger Seltenerde (2 mol % Ho₂O₃) als die DyLAB-Gläser und waren dementsprechend weniger chemisch beständig. Die DyLAB-15-, DyLAB-20- und HoLAB-20- Gläser, welche wenig oder kein Gewicht in der PBS-Lösung bei 37°C verloren, sind klar die am wenigsten zersetz- bzw. aubbaubaren der Seltenerd-Lithiumboratgläser.
Herstellung
Feste bzw. kompakte bzw. dichte („solid") Glasmikrokügelchen (1 bis 40 μm im Durchmesser) wurden erfolgreich aus allen der DyLAB- und HoLAB-Gläser und den DyLB-3-, DyLB-8-, DyMLB-6-, DyMLB-8- und HoLB-S-Gläsern hergestellt. Die aus dem DyLAB-5-Glas hergestellten Mikrokügelchen zeigten Einheitlichkeit und glatte Oberflächen, repräsentativ für alle der mittels Flammensphäroidisierung hergestellten Seltenerd-Lithiumboratmikrokügelchen. Ein kleiner Teil der Seltenerd-Lithiumboratglasmikrokügelchen enthielt eine oder mehrere kleine Gasblasen, die keinerlei nachteilige Wirkung auf die Verwendung der Mikrokügelchen für die Radiotherapie haben sollten.
Beispiel 2
(1) Glasherstellung
Fünfzig Gramm jedes der in der folgenden Tabelle IX aufgeführten Dysprosium- und Holmiumgläser wurde durch das Schmelzen eines homogenen Gemisches hochreiner Pulver (d.h. Dy₂O₃, H₃BO₃, Li₂CO₃, Al₂O₃, SiO₂ und MgO) in einem Platin- oder Platin/Rhodiumlegierungsschmelztiegel in einem Elektroofen hergestellt.
Tabelle IX. mol %-Zusammensetzung der zur in vivo-Radiotherapie untersuchten DyLAB- und HoLAB-Gläser.
Alle zur Herstellung der Gläser verwendeten Batch- bzw. Chargenmaterialien waren Oxide, außer H₃BO₃ und Li₂CO₃. Jeder Batch bzw. Charge schmolz vollständig und war zwischen 1200 und 1300°C nach weniger als 30 Minuten so gut wie blasenfrei. Die Viskosität der Schmelzen war viel geringer als die von Natronkalkglas (10 bis 100 Poise bei ~ 1500°C). Jede Schmelze wurde bei ihrer Schmelztemperatur für ungefähr eine Stunde beibehalten, bevor sie mit einem Aluminiumstab gerührt wurde und anschließend auf einer rostfreien Stahlplatte in einen Barren bzw. Stab bzw. Stange bzw. Block bzw. Riegel oder "Pastetchen" ("patty") gegossen wurde. Ein Teil jedes Dysprosiumglases wurde in Luft bei 500°C für 30 Minuten getempert. Die getemperten Dysprosiumgläser wurden hinsichtlich jeglicher Restspannung mittels ihrer Beobachtung durch kreuzpolarisiertes Licht untersucht.
(2) Glasmikrokügelchen-Bildung
Zur Glasmikrokügelchen-Bildung wurden die Gläser mit einem Porzellanmörser und -pistill zerstoßen bzw. zermahlen, und die Teilchen gesiebt, um ein –45 μm (–325 Maschenzahl) Glaspulver zu erhalten. Das Glaspulver wurde anschließend in eine Propan/Luft-Flamme eingespeist, worin jedes Teilchen schmolz und aufgrund der Oberflächenspannung sphäroidisierte. Unter Austritt aus der Flamme kühlten die kugelförmigen bzw. sphärischen Teilchen zu festen Glasmikrokügelchen ab und wurden in einem großen Zylinder aus rostfreiem Stahl [Tonne („barrel")] gesammelt. Es wurden Mikrokügelchen aus jedem in vorstehender Tabelle IX aufgeführten Glas hergestellt. Nach der Sphäroidisierung wurden die Glasmikrokügelchen trockengesiebt, um nach Bereichen von +38, –38/+32, –32/+25. –25/+20 und –20 μm im Durchmesser zu trennen, und anschließend in einem Exsikkator aufbewahrt.
(3) Chemische Beständigkeitsmessungen
(A) Gewichtsverlust
Zum Korrosionstesten von Dysprosium- und Holmiumgläsern im Stück ("bulk") wurden rechteckige Proben (Platten) von den getemperten Dysprosiumgläsern geschnitten und ein wie gegossenes Stück jedes Holmiumglases ausgewählt. Die Dysprosiumglasplatten wurden unter Verwendung von SiC-Papier und Al₂O₃-Polierschleifmittel auf eine Oberflächengüte von 0,05 μm poliert. Es wurden nur nicht-wäßrige Schmiermittel während des Schneidens und Polierens verwendet, um eine mögliche Korrosion des Glases vor dem Testen zu minimieren. Die Schmiermittel wurden mittels Waschen der Proben in Aceton von der Glasoberfläche entfernt. Das Gewicht und der Oberflächeninhalt der Dysprosium- und Holmiumglasproben im Stück ("bulk") wurden vor dem Korrosionstesten gemessen. Da die Holmiumglasproben nicht rechteckig waren, war deren Oberflächeninhalt nur eine Schätzung. Die Dysprosium- und Holmiumglasproben im Stück ("bulk") wurden getrennt unter Verwendung einer Phosphat-gepufferten Salzlösung (PBS) (pH 7,4) bei 37°C in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte korrodiert. Die PBS-Lösung (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) wurden verwendet, da deren pH und anorganischer Ionengehalt denen von Flüssigkeiten im Körper sehr nahe kommt. Das Glasoberflächeninhalt zu Lösungsvolumen (SA/V)-Verhältnis für jede Glasprobe betrug ungefähr 0,1 cm^–1. Periodisch wurden die Glasproben aus der PBS-Lösung entfernt, kurz in Aceton getaucht, um jegliches restliches PBS zu entfernen, und in Luft bei 70°C für 30 Minuten getrocknet. Die Glasproben wurden anschließend gewogen und sofort zum weiteren Testen in ihre entsprechende PBS-Lösung zurückgegeben. Diese Schritte wurden mehrere Male für bis zu 90 Tage wiederholt. Die Auflösungsrate (DR in g/cm²/min) jedes Dysprosium- und Holmiumglases für eine gegebene Periode bzw. Zeitraum wurde mittels des Dividierens des Gewichtsverlusts durch den anfänglichen Oberflächeninhalt und die vergangene Auflösungszeit bestimmt.
(B) Lösungsanalyse
Es wurde Spektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP) oder Szintillationszählung von herausgelöstem radioaktiven ¹⁶⁵Dy in zwei getrennten Experimenten verwendet, um die Menge an Dy³⁺, falls vorhanden, zu quantifizieren, die sich während der Korrosion aus den vorstehend aufgeführten DyLAB-Glasmikrokügelchen herauslöste. Für eine ICP-Analyse wurden ungefähr 70 mg nicht-radioaktiver DyLAB-5-, DyLAB-10-, DyLAB-15- oder DyLAB-20-Glasmikrokügelchen (28 ± 4 μm durchschnittlicher Durchmesser) in 30 ml PBS-Lösung bei 37°C (geschätztes SA/V~1.8 cm^–1) für 5 oder 24 Stunden korrodiert. In einem Fall wurde ICP verwendet, um die PBS-Lösung zu analysieren, die für 23 Tage mit DyLAB-10-Glasmikrokügelchen in Kontakt gestanden hatte. Nach dem Eintauchen für 5 oder 24 Stunden (oder 23 Tage) wurden die Glasmikrokügelchen aus der PBS-Lösung vakuumfiltriert und mittels Rasterelektronenmikroskopie (SEM) untersucht. Jede PBS-Lösung wurde mittels ICP analysiert, um die Menge an Dy und anderen Glaskomponenten, d.h. B, Al, Si und Mg, in Lösung zu bestimmen. Die verwendete ICP-Ausrüstung hatte eine untere Detektions- bzw. Nachweisgrenze von 0,1 ppm für Dy, B, Al, Si und Mg.
Die Radioaktivität von entionisiertem (DI) H₂O, in welchem Neutronen-aktivierte DyLAB-10-oder DyLAB-20-Glasmikrokügelchen bei 37°C (geschätzes SA/Vcm-^–1) eingetaucht wurden, wurde gemessen, um die Menge von radioaktivem ¹⁶⁵Dy in Lösung zu bestimmen. Ungefähr alle drei Stunden wurde ½ jeder Testlösung entfernt und durch eine gleiches Volumen von frischem DI H₂O ersetzt. Die dekantierte Testlösung wurde filtriert, um jegliche Glasmikrokügelchen auszuschließen, und anschließend mittels des Zählens der 94 KeV Gamma-Emissionen bzw. -Strahlungen von ¹⁶⁵Dy analysiert. Die Radioaktivität der DyLAB-Glasmikrokügelchen wurde auch als eine Kontrolle gemessen.
(C) Oberflächenanalyse
Elektronendispersions- bzw. -beugungsspektroskopie (EDS) und röntgenstrahlenangeregte Photoelektronenspektroskopie (XPS) wurden verwendet, um die Oberflächenzusammensetzung von wie hergestellten und korrodierten DyLAB-Glasplatten zu bestimmen. Am meisten von Interesse war die Konzentration von Dy in der korrodierten Oberfläche der DyLAB-Gläser verglichen mit den wie hergestellten Gläsern. Die EDS-Analyse wurde auf der gleichen DyLAB-5-Glasplatte durchgeführt, welche für die Gewichtsverlustmessung korrodiert worden war. Für die XPS-Analyse wurde ein getrennter Satz von DyLAB-10-Glasplatten in PBS-Lösung bei 37°C für 0, 5, 24 oder 336 Stunden (2 Wochen) korrodiert.
(D) In vivo-Testen von Glasmikrokügelchen
Eine Voruntersuchung der in vivo-chemischen Beständigkeit und Biokompatibilität der Glasmikrokügelchen wurde mittels des Injizierens bzw. Einspritzens nicht-radioaktiver DyLAB-10-Glasmikrokügelchen direkt in das gesunde Kniegelenk (Knie) einer Ratte durchgeführt. Die DyLAB-10-Glasmikrokügelchen (20 bis 25 μm im Durchmesser) wurden vor der Injektion in einer 75 Gew.-% Glycerol-Salzlösung (0,04 mg Kügelchen/μl) suspendiert. Das Glycerol wurde verwendet, um die Viskosität der Trägerflüssigkeit derart zu erhöhen, dass die Glassmikrokügelchen für die Injektion suspendiert blieben. Fünfzig und 100 μl der vorstehenden Suspension, d.h. 2 und 4 mg DyLAB-10-Glasmikrokügelchen (groß 50.000 Kügelchen/mg) wurden in das linke bzw. rechte Kniegelenk injiziert bzw. eingespritzt.
Das Tier wurde zwei Wochen nach der Injektion der Glasmikrokügelchen geopfert und dünne Gewebeschnitte von jedem Kniegelenk hergestellt. Zur Herstellung der Gewebeschnitte wurden die Gelenke aus der Ratte entfernt, entwässert und in Polymethylmethacrylat fixiert. Dünne Schnitte wurden entlang der saggitalen Ebene von den fixierten Gelenken geschnitten und unter Verwendung von SiC-Papier und Al₂O₃-Polierschleifmittel poliert. Die polierten Schnitte wurden mittels optischer Mikroskopie untersucht, um den stofflichen bzw. physischen Zustand der DyLAB-10-Glasmikrokügelchen und des umgebenden synovialen Gewebes und jegliche Anzeichen von Gewebenekrose oder anderer nachteiliger Reaktionen zu bestimmen.
Ergebnisse
(1) Seltenerdglasbildung
Alle der Dysprosium- und Holmiumschmelzen kühlten zu einem klaren Glas ab, das frei von Blasen und ungeschmolzenem Batch- bzw. Chargenmaterial war. Die Dysprosium- und Holmiumgläser wiesen eine gelbe bzw. orange Farbe auf und enthielten einige Schlieren bzw. Streifen, wiesen aber ansonsten eine homogene Erscheinung auf. Eine Restspannung in den Dysprosiumgläsern wurde hinreichend mittels Tempern der Gläser bei 500°C in Luft für 30 Minuten entfernt.
Mikrokügelchen wurden erfolgreich von jedem der Dysprosium- und Holmiumgläser hergestellt, und alle waren sowohl in ihren Bildungsqualitäten als auch ihrer Erscheinung ähnlich. Die repräsentative Mikrophotographie in 2 zeigt die Einheitlichkeit und die glatte Oberflächenstruktur bzw. -textur der mittels Flammensperoidisierung hergestellten Glasmikrokügelchen. Obwohl in 2 nicht sichtbar, enthielt ein kleiner Teil der Glasmikrokügelchen eine oder mehrere Glasblasen.
(2) Auflösungsrate von Dysprosium- und Holmiumgläsern
Der kumulative Prozent-Gewichtsverlust pro Oberflächeninhalt (%WL/cm²) der Dysprosium (5 mol % Dy₂O₃)- und Holmium (2 mol % Ho₂O₃)-glasproben im Stück ("bulk") nach dem Eintauchen in PBS-Lösung bei 37°C für 1, 7 oder 75 Tage (90 Tage für Holmiumgläser) ist nachstehend in Tabelle X aufgeführt.
Tabelle X. Prozent-Gewichtsverlust pro Oberflächeninhalt für in PBS-Lösung bei 31°C (SA/V=0,1 cm^–1) korrodierte DyLAB- und HoLAB-Gläser.
Die Gewichtsverlustergebnisse zeigen, dass die chemische Beständigkeit der Gläser signifikant variierte, wobei sie mit steigendem Al₂O₃ (5 bis 20 mol %) zunahm. Beispielsweise wiesen die DyLAB-S- und DyLAB-10-Glasplatten (5 bzw. 10 mol % Al₂O₃) einen Gesamtgewichtsverlust von 1,16 bzw. 0,17%/cm² nach 75 Tagen auf, wohingegen die DyLAB-15- und DyLAB-20-Glasplatten (15 bzw. 20 mol % Al₂O₃) wenig bis keinen messbaren Gewichtsverlust aufwiesen. Ähnlich nahm der Gewichtsverlust der HoLAB-Glasplatten nach 90 Tagen von 33,53 auf 0,19%/cm² ab, als der Al₂O₃-Gehalt von 10 nach 20 mol % zunahm.
Die DyLAB-Gläser waren klar chemisch beständiger als die HoLAB-Gläser, die gleiche mol % Al₂O₃ enthielten, was eher dem Unterschied in der Menge (5 bzw. 2 mol % Dy₂O₃ bzw. Ho₂O₃) als dem speziellen Seltenerdoxid zugeschrieben wird. Die mol % Dy₂O₃ oder Ho₂O₃ wurden innerhalb jeder RELAB-Glasserie, DyLAB oder HoLAB, konstant gehalten, um die Neutronenaktivierungszeit und die resultierende spezifische Aktivität der RELAB-Glasmikrokügelchen zu standardisieren. Die chemische Beständigkeit der DyLAB- und HoLAB-Gläser wurde mittels des Einstellens des Al₂O₃-Gehalts kontrolliert, der keine Wirkung auf die Neutronenaktivierungszeit haben würde.
(3) Abgabe von Dysprosium von DyLAB-Glasmikrokügelchen
Keine messbare Menge an Radioaktivität (sub-nCi Nachweisgrenze) wurde von Neutronenaktivierten DyLAB-10- oder DyLAB-20-Glasmikrokügelchen abgegeben, die in entionisiertem Wasser bei 37°C für bis zu 11 Stunden (d.h. 4,8 Halbwertszeiten von ¹⁶⁵Dy während derer 96,4% der Strahlung abklingt) eingetaucht wurden. Die Abwesenheit jeglicher detektierbarer bzw. nachweisbarer Strahlung in dem entionisierten Wasser ist ein wichtiges Anzeichen bzw. Beleg, dass keine Strahlung außerhalb des Behandlungsorts abgegeben würde und unterstützt die Sicherheit der Verwendung von DyLAB-Glasmikrokügelchen in vivo. Darüberhinaus zeigen diese Ergebnisse, dass eine Neutronenaktivierung die chemische Beständigkeit der DyLAB-Glasmikrokügelchen nicht nachteilig beeinflußt. Das Ausbleiben von Dy-Abgabe von den radioaktiven DyLAB-Glasmikrokügelchen wurde mittels ähnlicher Messungen unter Verwendung von nicht-radioaktiven Mikrokügelchen bestätigt.
Die ICP-Analyse der PBS-Lösung, welche bei 37°C mit den DyLAB-Glasmikrokügelchen in Kontakt stand, zeigt an, dass der Gewichtsverlust des Glases auf der Auflösung der nicht-aktivierbaren Glaskomponenten und nicht auf der Auflösung von Dy beruhte. Keine messbare Menge von Dy (>0,1 ppm) wurde mittels ICP-Analyse der PBS-Lösung nachgewiesen, die mit DyLAB-S-, DyLAB-10-, DyLAB-15- oder DyLAB-20-Glasmikrokügelchen bei 37°C für bis zu 24 Stunden in Kontakt gestanden war. Dies ist signifikant, da in 24 Stunden 99,9% des ¹⁶⁵Dy in sein nicht-radioaktives Tochterisotop ¹⁶⁵Ho zerfällt. Mit anderen Worten, keine nachweisbare Menge von radioaktivem ¹⁶⁵Dy würde in den ersten 24 Stunden abgegeben werden. Dysprosium wurde ähnlich nicht in der PBS-Lösung nachgewiesen, die für 23 Tage DyLAB-10-Glasmikrokügelchen enthielt.
Obwohl es kein Anzeichen bzw. Beleg gab, dass irgendwelches Dy aus den DyLAB-Glasmikrokügelchen herausgelöst wurde, wurden nachweisbare Mengen von B, Al, Si und Mg aus den Mikrokügelchen eines jeden DyLAB-Glases herausgelöst. Die Menge spezieller Glaskomponenten, die sich aus den DyLAB-Glasmikrokügelchen herauslösten, nahm mit zunehmenden mol % Al₂O₃ in dem Glas ab, d.h. die Gesamtkorrosionsbeständigkeit der DyLAB-Glasmikrokügelchen stieg mit zunehmendem Al₂O₃-Gehalt, was auch für die DyLAB-Glasplatten im Stück ("bulk") galt (siehe Tabelle X).
Wie gezeigt wurde, lösen sich die RELAB-Gläser nicht einheitlich auf, und von keinem der radioaktiven Seltenerden, einschließlich ¹⁶⁶Ho, ⁹⁰Y oder ¹⁵³Sm, würde man erwarten, dass diese von RELAB-Glasmikrokügelchen abgegeben würden. Eine uneinheitliche Auflösung der RELAB-Glasmikrokügelchen, wobei das Seltenerd-Radionuklid in dem Glas zurückgehalten wird, ist klar ein Vorteil für eine sichere in vivo-Radiotherapie, speziell für Gläser, welche die längerlebigen ¹⁶⁶Ho, ⁹⁰Y oder ¹⁵³Sm enthalten.
(4) Bildung einer Dy-reichen Reaktionsschicht
Verschiedene Techniken wurden verwendet, um die Information einer Dy-reichen Reaktionsschicht auf der Oberfläche der DyLAB-Glasplatten und -mikrokügelchen zu bestätigen, welche in PBS bei 37°C eingetaucht wurden.
(A) SEM und optische Mikroskopie
SEM und optische Mikroskopie zeigen, dass sich eine sichtbare Reaktionsschicht sowohl auf den Mikrokügelchen als auch den Platten aus DyLAB-5- und DyLAB-10-Glas bildeten, welche in PBS-Lösungen eingetaucht wurden. SEM-Mikrophotographien der DyLAB-S- und DyLAB-10-Glasmikrokügelchen nach 24 Stunden in PBS bei 37°C (3(a) und 3(b)) zeigen ein Springen bzw. Reißen und eine teilweise Abtrennung einer Schicht von der Mikrokügelchenoberfläche. Die Risse bzw. Sprünge auf der Oberfläche der DyLAB-Glasmikrokügelchen erschienen, wenn die Kügelchen getrocknet wurden, was Kapillarspannungsgradienten und-schrumpfung nahelegt, welche eine Eigenschaft der Entwässerung sind. Dies zeigt an, dass die korrodierte Oberfläche des DyLAB-S- oder DyLAB-10-Glases für die PBS-Lösung durchlässig und mechanisch schwächer als das Ausgangsglas war, wahrscheinlich aufgrund einer aus der Korrosion resultierenden offeneren Struktur und Porosität.
(B) EDS-Analyse
Es wurden auch Risse bzw. Sprünge auf der Oberfläche der DyLAB-S- und DyLAB-10-Glasplatten beobachtet, abgebildet in den 4(a) und (b). 4a zeigt auch, dass ein Teil der Korrosionsschicht auf der DyLAB-5-Glasplatte von dem Glas abgetrennt war, die für 11 Tage in PBS bei 37°C eingetaucht worden war. Anhand der ICP-Analyse der Lösung war es nicht überraschend, dass das Atomverhältnis von Dy zu Al plus Si [Dy/(Al+Si)], wie mittels EDS bestimmt, 3,3 mal größer in der Korrosionsschicht, welche sich von dem DyLAB-5-Glas abtrennte, als in dem wie hergestellten DyLAB-5-Glas war. Da sich keine nachweisbare Menge von Dy aus den DyLAB-Gläsern herauslöste, erwartete man, dass die Konzentration von Dy in dem korrodierten Glas zunahm, da sich die anderen Glaskomponenten entweder in PBS-Lösung oder entionisiertem Wasser auflösen. Die EDS-Analyse offenbart auch, dass Mg, eine Komponente der DyLAB-Gläser, in der korrodierten Schicht auf dem DyLAB-5-Glas fehlte.
(C) XPS-Analyse
Die Oberflächenauflösung der XPS-Analyse von Glas beträgt 10 bis 20 Å, verglichen mit ungefähr 1 Mikrometer für EDS, und kann mit Ionensputterfräsen ("ion sputter milling") kombiniert werden, um ein Zusammensetzungstiefenprofil zu ergeben. Die zunehmende Größe des durch Dy verursachten Peaks in den XPS-Spektren (nicht gezeigt) zeigt an, dass die Konzentration von Dy in dem DyLAB-10-Glas mit fortschreitender Korrosion zunahm. Basierend auf der Größe des XPS-Peaks für B und Al erscheint die Konzentration von B und Al bei einer Tiefe von 1000 bzw. 80 Å in dem für 5 oder 24 Stunden eingetauchten DyLAB-10 Glas niedriger. Die XPS-Peaks für B und Al in der 2 Wochen DyLAB-10-Glasprobe ähneln denen der wie hergestellten DyLAB-10-Glasplatte am meisten. Die Dy-Konzentration verbleibt augenscheinlich die gleiche oder nimmt in dem DyLAB-10-Glas sogar nach 2 Wochen der Korrosion eher zu als abzunehmen, was der Fall sein würde, wenn Dy aus dem Glas gelöst werden würde.
Die XPS-Analyse offenbarte auch, dass nach dem Eintauchen für 5, 24 oder 336 Stunden Phosphorionen aus der PBS-Lösung in der Oberfläche des DyLAB-10-Glases vorlagen. Die XPS-Spektren der für 5 oder 24 Stunden eingetauchten Proben zeigen, dass die Konzentration von Phosphor mit der Tiefe abnahm, aber mit der Auflösungsdauer zunahm. Dieser Konzentrationsgradient legt nahe, dass Phosphor eher in die Korrosionsschicht diffundierte und möglicherweise mit den unaufgelösten Glaskomponenten reagierte als sich einfach auf der Oberfläche abzuscheiden.
(D) Echtzeitvideomikroskopie (RTVM)
Die Reaktion der DyLAB-Glasmikrokügelchen wird am lebhaftesten mittels Echtzeitvideomikroskopie (RTVM) gezeigt. RTVM zeigt klar, dass die Größe der DyLAB-Glasmikrokügelchen nicht zunimmt, wenn sich die Mikrokügelchen in der PBS-Lösung abzubauen beginnen bzw. zu zersetzen beginnen. Die chronologischen RTVM-Bilder in 5 der DyLAB-10-Glasmikrokügelchen in PBS-Lösung (geschätztes SA/V<0,1 cm^–1) bei 22°C veranschaulichen das Wachstum einer Schicht, die an der äußeren Oberfläche des Mikrokügelchens beginnt und mit zunehmendem Zeitablauf nach innen wächst. Diese „Hülle" bzw. „Schale" wurde zuerst nach ungefähr 5 bzw. 26 Stunden für die DyLAB-S- bzw. DyLAB-10-Glasmikrokügelchen bemerkt und ist der visuelle Beweis, dass sich eine Reaktionsschicht auf dem Glas gebildet hatte. Die Bilder in 5 zeigen, dass der äußere Durchmesser (Reaktionsschicht/Lösungsgrenzfläche) der DyLAB-10-Glasmikrokügelchen nahezu konstant blieb und die Reaktionsschicht mit der Bewegung der Glas/Korrosionsschicht-Grenzfläche in Richtung Mitte jedes Kügelchens dicker wurde. Dies ergab die Erscheinung eines schrumpfenden, sphärischen bzw. kugelförmigen „Kerns" innerhalb der DyLAB-Glasmikrokügelchen, von dem man annimmt, dass er aus dem nicht- reagierten bzw. unumgesetzten Glas besteht. Die Tatsache, dass sich der äußere Durchmesser der DyLAB-Glasmikrokügelchen nicht veränderte, ist ein weiteres Anzeichen, dass die Korrosionsschicht eher fast vollständig aus unaufgelöstem Glaskomponenten als aus wieder ausgefallenen Verbindungen bestand.
(5) In vivo-Korrosion von DyLAB-Glasmikrokügelchen
Es bildete sich auch eine Korrosionsschicht auf der Oberfläche von nicht-radioaktiven DyLAB-10-Glasmikrokügelchen (23 μm im durchschnittlichen Durchmesser), die in das gesunde Kniegelenk (Knie) einer Ratte injiziert bzw. eingespritzt wurden. Mikrophotographien der in die synoviale Membran eingebetteten DyLAB-10-Glasmikrokügelchen, 6(a) und (b) (zwei Wochen nach der Injektion), zeigen Anzeichen bzw. Belege einer Korrosionsschicht, welche von der Erscheinung her der auf den in PBS-Lösung bei 22 oder 37°C eingetauchten Glasmikrokügelchen beobachteten korrodierten Schicht ähnlich ist. Ähnlich nahm die Größe der in die Ratte injizierten bzw. eingespritzten DyLAB-10 Glasmikrokügelchen während zwei Wochen in dem Kniegelenk nicht bemerkenswert ab. Keines der Glasmikrokügelchen wurde außerhalb der synovialen Membran gefunden (siehe 6(A)). Es gab keinen unterscheidbaren Unterschied in den Kniegelenken, in die entweder 2 oder 4 mg DyLAB-10-Glasmikrokügelchen injiziert bzw. eingespritzt wurden.
Diese Ergebnisse zeigen an, dass das Korrosionstesten in simulierten Körperbedingungen repräsentativ für das Verhalten von RELAB-Glasmikrokügelchen während einer in vivo-Verwendung ist. Es gibt kaum Anlaß anzunehmen, dass die Korrosionsschicht auf der Oberfläche der in die Ratte injizierten bzw. eingespritzten DyLAB-10-Glasmikrokügelchen nennenswert unterschiedlich in der Zusammensetzung als die war, welche sich auf der Oberfläche der DyLAB-5- oder DyLAB-10-Glasmikrokügelchen bildete, welche in entionisiertes Wasser oder PBS-Lösung eingetaucht wurden. Damit geht man davon aus, dass die Korrosionsschicht, welche sich auf in der synovialen Membran eingebetteten Glasmikrokügelchen bildet, fast alles, wenn nicht alles, des Dy aus dem Ausgangsglas für mindestens zwei Wochen, nachdem die Kügelchen injiziert bzw. eingespritzt wurden, zurückhält, zu welcher Zeit alle Mikrokügelchen nicht-radioaktiv sind. Dies legt nahe, dass nichts der injizierten bzw. eingespritzten Radioaktivität von DyLAB- oder HoLAB-Glasmikrokügelchen außerhalb eines menschlichen Gelenks während einer Strahlungssynvektomie entweichen bzw. austreten würde, entweder in der Form von Glasteilchen oder aufgelöstem ¹⁶⁵Dy oder ¹⁶⁶Ho.
Gleichermaßen wichtig ist die Tatsache, dass keines der injizierten bzw. eingespritzten DyLAB-10 Glasmikrokügelchen (100.000 oder 200.000 Kügelchen/Gelenk) außerhalb des synovialen Sacks bzw. Beutels gefunden wurde. Alle DyLAB-10-Glasmikrokügelchen waren augenscheinlich in der synovialen Membran eingebettet. Dies ist eine kritische Beobachtung, da RELAB-Glasmikrokügelchen eine einheitlichere Dosis therapeutischer Strahlung liefern können, wenn sie innerhalb der synovialen Membran angeordnet sind.
Die Ratte nahm sofort, nachdem die Glasmikrokügelchen injiziert bzw. eingespritzt worden waren, ihre normale Aktivität wieder auf und zeigte während der zwei Wochen, in denen die Mikrokügelchen in den Kniegelenken vorlegen, keinerlei negative Reaktion. Es gab kein Anzeichen bzw. Beleg für Nekrose des Gelenkgewebes oder physische Beschädigung des Gelenkknorpels, gezeigt in 6(a), eines der fünf Kriterien für eine in vivo-Verwendung der RELAB-Gläser. Eine Fremdkörperreaktion wurde beobachtet, und die DyLAB-10-Glasmikrokügelchen wurden von Makrophagen (Phagozyten) eingehüllt bzw. verschlungen, welche als ein elliptischer Ring bzw. Hof bzw. "Heiligenschein" ("halo") erscheinen, der die Mikrokügelchen umgibt. Die Makrophagen sind in den 6(a) und (b) sichtbar, sind aber am klarsten gezeigt, indem sie die in 7 abgebildeten DyLAB-10-Glasmikrokügelchen umgeben. Es kein Anzeichen bzw. Beleg, dass die in der Ratte beobachtete Fremdkörperreaktion dem Gelenk irgendwelchen Schaden zufügte, und eine Umhüllung bzw. Verschlingung der RELAB-Glasmikrokügelchen durch Makrophagen kann von Vorteil sein, da es als ein Verfahren angesehen wird, wodurch die Glasmikrokügelchen aus dem Körper entfernt werden können, wenn sie nicht länger radioaktiv sind.
Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, dass die verschiedenen Ziele bzw. Aufgaben der Erfindung erreicht werden und andere vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden.
Da mannigfaltige Veränderungen in den vorstehenden Zusammensetzungen und Verfahren gemacht werden könnten, ohne von dem Umfang der Erfindung abzuweichen, ist beabsichtigt, dass der gesamte, in der vorstehenden Beschreibung enthaltene oder in den begleitenden Zeichnungen gezeigte Gegenstand als veranschaulichend, und nicht in einem beschränkenden Sinne ausgelegt werden soll.

Claims

Nicht-radioaktives Glas in partikulärer Form, geeignet für die Strahlungstherapie bei einem Säuger, umfassend ein biologisch abbaubares Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial, mit einer Zusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: xRE₂O₃·(100–x)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yLi₂O·(100–x–y)B₂O₃ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)Li₂B₈Ot₃ xRE₂O₃·3MgO·SSiO₂·yAl₂O(92–y–x)Li₂B₈O₁₃ wobei RE ein Neutronen-aktivierbares Seltenerdelement ist, welches unter Aussetzung an eine wirksame Menge an Neutronenstrahlung ein Beta- oder Gamma-emittierendes Radioisotop erzeugt, wobei das Radioisotop über das Glasmaterial verteilt ist, x die Mol-Prozent von RE₂O₃ angibt und zwischen 0,5 und 5 beträgt und y die Mol-Prozent von Li₂O, MgO oder Al₂O₃ angibt und der Rest ein Lithiumboratmaterialglas ist, wobei das Lithiumboratglas im Wesentlichen frei von Lithium-6 und Bor-10 ist und wobei das Glas bei Einbringung in eine Körperflüssigkeit zur Strahlungstherapie geeignet ist, mit dieser zu reagieren und zu bewirken, dass das Radioisotop auf der Oberfläche des Glasmaterials eine unlösliche Verbindung bildet, welche in dem Glasmaterial zurückgehalten wird und dadurch davon abgehalten wird, den Ort der Behandlung zu verlassen.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Beta- oder Gammaemittierende Radioisotop aus der Gruppe bestehend aus Dysprosium-165, Holmium-166, Yttrium-90, Rhenium-186, Rhenium-188 und Samarium-153 ausgewählt ist.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung aufweist: Dy₂O₃ 1,7 mol % Li₂O 24,6 mol % B₂O₃ 73,7 mol %
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung aufweist: Dy₂O₃ 5 mol % Li₂O 16 mol % Al₂O₃ 5 mol % B₂O₃ 66 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung aufweist: Dy₂O₃ 5 mol % Li₂O 15 mol % Al₂O₃ 10 mol % B₂O₃ 62 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung aufweist: Ho₂O₃ 2 mol % Li₂O 15 mol % Al₂O₃ 15 mol % B₂O₃ 60 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Glas in sphärischer Form vorliegt.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 7, wobei das Glas in Form von Mikrokügelchen vorliegt, die einen Durchmesser von weniger als ungefähr 100 Mikrometern aufweisen.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 8, wobei die Mikrokügelchen einen Durchmesser zwischen ungefähr 1 und 40 Mikrometern aufweisen.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdphosphat ist.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdoxid ist.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdhydroxid ist.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Radioisotop Dysprosium-165 ist.
Nicht-radioaktives Glas gemäß Anspruch 1, wobei das Radioisotop Holmium-166 ist.
Radioaktives Glas in partikulärer Form für die Strahlungstherapie bei einem Säuger, umfassend ein biologisch abbaubares Glasmaterial, mit einer Zusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: xRE₂O₃·(100–x)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yLi₂O·(100–x–y)B₂O₃ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)Li₂B₈O₁₃ xRE₂O₃·3MgO·5SiO₂·yAl₂O₃·(92–y–x)Li₂B₈O₁₃ wobei RE ein Neutronen-aktivierbares Seltenerdelement ist, welches eine therapeutische Intensität Beta- oder Gamma-emittierender Strahlung emittiert, wobei das Radioisotop über das Glasmaterial verteilt ist, x die Mol-Prozent von RE₂O₃ angibt und zwischen 0,5 und 5 beträgt und y die Mol-Prozent von Li₂O, MgO oder Al₂O₃ angibt und der Rest ein Lithiumboratmaterialglas ist, wobei das Lithiumboratglas im Wesentlichen frei von Lithium-6 und Bor-10 ist und wobei das Glas bei Einbringung in eine Körperflüssigkeit für die Strahlungstherapie geeignet ist mit dieser zu reagieren und zu bewirken, dass das Radioisotop auf der Oberfläche des Glasmaterials eine unlösliche Verbindung bildet, welche in dem Glasmaterial zurückgehalten wird und dadurch davon abgehalten wird, den Ort der Behandlung zu verlassen.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Radioisotop aus der Gruppe bestehend aus Dysprosium-165, Holmium-166, Yttrium-90, Rhenium-186, Rhenium-188 und Samarium-153 ausgewählt ist.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Dy₂O₃ 1,7 mol % Li₂O 24,6 mol % B₂O₃ 73,7 mol %
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Dy₂O₃ 5 mol % Li₂O 16 mol % Al₂O₃ 5 mol % B₂O₃ 66 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Dy₂O₃ 5 mol % Li₂O 15 mol % Al₂O₃ 10 mol % B₂O₃ 62 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Ho₂O₃ 2 mol % Li₂O 15 mol % Al₂O₃ 15 mol % B₂O₃ 60 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Glas in Form von Mikrokügelchen mit sphärischer Form vorliegt.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 21, wobei das Glas in Mikrokügelchen vorliegt, die einen Durchmesser von weniger als ungefähr 100 Mikrometern aufweisen.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 21, wobei die Mikrokügelchen einen Durchmesser zwischen ungefähr 1 und 40 Mikrometern aufweisen.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdphosphat ist.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdoxid ist.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdhydroxid ist.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Radioisotop Dysprosium-165 ist.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 15, wobei das Radioisotop Holmium-166 ist.
Verwendung eines radioaktiven Glases in partikulärer Form, umfassend ein biologisch abbaubares Glasmaterial, mit einer Zusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: xRE₂O₃·(100–x)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yLi₂O·(100–x–y)B₂O₃ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)LiB₃O₅ xRE₂O₃·yMgO·(100–x–y)Li₂B₈O₁₃ xRE₂O₃·3MgO·5SiO₂·yAl₂O₃·(92–y–x)Li₂B₈O₁₃ wobei RE ein Neutronen-aktivierbares Seltenerdelement ist, welches eine therapeutische Intensität Beta- oder Gamma-emittierender Strahlung emittiert, wobei das Radioisotop über das Glasmaterial verteilt ist, x die Mol-Prozent von RE₂O₃ angibt und zwischen 0,5 und 5 beträgt und y die Mol-Prozent von Li₂O, MgO oder Al₂O₃ angibt und der Rest ein Lithiumboratmaterialglas ist, wobei das Lithiumboratglas im Wesentlichen frei von Lithium-6 und Bor-10 ist und wobei das Glas bei Einbringung in eine Körperflüssigkeit für die Strahlungstherapie geeignet ist mit dieser zu reagieren und dabei zu bewirken, dass das Radioisotop auf der Oberfläche des Glasmateriales eine unlösliche Verbindung bildet, welche dadurch im Glasmaterial zurückgehalten wird und dabei verhindert wird, dass diese den Ort der Behandlung verlässt, zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an Säuger zur Durchführung einer Strahlungstherapie.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Radioisotop aus der Gruppe bestehend aus Dysprosium-165, Holmium-166, Yttrium-90, Rhenium-186, Rhenium-188 und Samarium-153 ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Dy₂O₃ 1,7 mol % Li₂O 24,6 mol % B₂O₃ 73,7 mol %
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Dy₂O₃ 5 mol % Li₂O 16 mol % Al₂O₃ 5 mol % B₂O₃ 66 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Dy₂O₃ 5 mol % Li₂O 15 mol % Al₂O₃ 10 mol % B₂O₃ 62 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Seltenerd-Lithiumboratglasmaterial die folgende Zusammensetzung hat: Ho₂O₃ 2 mol % Li₂O 15 mol % Al₂O₃ 15 mol % BzO₃ 60 mol % SiO₂ 5 mol % MgO 3 mol %
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Medikament für die Durchführung einer Strahlungssynovektomie von arthritischen Gelenken ist.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Glas in sphärischer Form vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 35, wobei das Glas in Form von Mikrokügelchen vorliegt, die einen Durchmesser von weniger als ungefähr 100 Mikrometern aufweisen.
Verwendung gemäß Anspruch 35, wobei die Mikrokügelchen einen Durchmesser zwischen ungefähr 1 und 40 Mikrometern aufweisen.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdphosphat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdoxid ist.
Radioaktives Glas gemäß Anspruch 29, wobei die unlösliche Verbindung, die durch das Radioisotop gebildet wird, ein Seltenerdhydroxid ist.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Radioisotop Dysprosium-165 ist.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Radioisotop Holmium-166 ist.