DE581435C

DE581435C - Process for the preparation of bile acid compounds of aminonaphtholsulfonic acids

Info

Publication number: DE581435C
Application number: DEC46292D
Authority: DE
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1932-04-10
Filing date: 1932-04-10
Publication date: 1933-07-27

Description

Es wurde gefunden, daß man bisher unbekannte Gallensäureverbindungen der Aminonaphtholstilfonsäuren herstellen kann, wenn man Chloride oder Azide der Gallensäuren auf Aminonaphtholsulfonsäuren einwirken läßt.It has been found that hitherto unknown bile acid compounds of aminonaphthol stilfonic acids can be used can be produced if chlorides or azides of bile acids act on aminonaphtholsulfonic acids leaves.

Das Verfahren kann in verschiedener Weise ausgeführt werden; eine Ausführungsform besteht darin, daß man Azide oder Chloride der Gallensäuren (Cholsäure, Desoxycholsäure, Glykocholsäure, Taurocholsänre usw.) mit Salzen von Aminonaphtholsulfonsäuren zur Umsetzung bringt, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Stoffen und Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln. Die in geeigneter Weise abgetrennten Umsetzungsprodukte sind leicht wasserlösliche Verbindungen, welche für therapeutische Zwecke und als Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.The method can be carried out in various ways; one embodiment is that one azides or Bile acid chlorides (cholic acid, deoxycholic acid, glycolic acid, taurocholic acid etc.) with salts of aminonaphtholsulfonic acids to react, if necessary in the presence of acid-binding substances and solvents or suspending agents. The appropriately separated Reaction products are easily water-soluble compounds which are used for therapeutic Purposes and use as intermediate products in the manufacture of pharmaceutical preparations Find.

example 1

24 g i-Amino-S-oxynaphthalin-s, 6-disulfonsäure werden als saures Natriumsalz in 90 ecm η-Natronlauge gelöst und mit weiteren go ecm η-Natronlauge und einer Suspension von 26g Cholsäureazid (dargestellt durch Einwirkenlassen der theoretischen Menge Salzsäure und Natriumnitrit auf 25,4 g Cholsäurehydrazid, Absaugen und Auswaschen mit Wasser) in 150 ecm Eis wasser derart versetzt, daß man im Laufe von 15 Minuten abwechselnd Natronlauge und Azidsuspension in kleinen Anteilen zugibt, wobei die Reaktion immer alkalisch bleiben soll. Nach einigem Stehen erwärmt man langsam auf 60 °, wobei alles Azid sich umsetzt und eine klare, weinrote Lösung entsteht. Man läßt abkühlen, macht mit Essigsäure deutlich sauer und läßt über Nacht stehen. Zur Entfernung der aus dem Azid durch Verseifung etwa entstandenen Cholsäure wird nitriert und das Filtrat mit dem doppelten Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gefällt. Nach einigen Stunden wird der Niederschlag abgesaugt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, sehr gut abgepreßt und im Vakuum über Alkali getrocknet. Die rohe Cholalylaminonaphtholdisulfonsäure (1, 8, 3, 6) wird zwecks Reinigung aus Alkohol umkristallisiert; sie stellt ein graues Pulver dar, das, ohne zu schmelzen, über 300⁰ sich zersetzt und sich in Wasser leicht mit saurer Reaktion auflöst, ebenso in siedendem Alkohol. Die Verbindung liefert mit salpetriger Säure keine Diazoniumverbindung, dagegen tritt bei vorherigem Erwärmen der salzsauren Lösung · auf Zusatz von Natriumnitrit eine kupplungsfähige Diazoniumgruppe auf. Die Verseifung der Säureamidbindung- geht mit Mineralsäure so leicht vor sich, daß eine wässerige, mit Salzsäure angesäuerte Lösung schon beim Stehen bei Zimmertemperatur sich bald trübt und allmählich Cholsäure ausscheidet.24 g of i-amino-S-oxynaphthalene-s, 6-disulfonic acid are dissolved as the acid sodium salt in 90 ecm η-sodium hydroxide solution and mixed with further go ecm η-sodium hydroxide solution and a suspension of 26 g of cholic acid azide (represented by allowing the theoretical amount of hydrochloric acid and sodium nitrite to act to 25.4 g of cholic acid hydrazide, suction and washing out with water) in 150 ecm of ice water so that sodium hydroxide solution and azide suspension are added alternately in small portions over the course of 15 minutes, the reaction always remaining alkaline. After standing for a while, the mixture is slowly heated to 60 °, during which all azide is converted and a clear, wine-red solution is formed. It is allowed to cool, made clearly acidic with acetic acid and left to stand overnight. To remove any cholic acid formed from the azide by saponification, nitration is carried out and the filtrate is precipitated with twice the volume of saturated sodium chloride solution. After a few hours, the precipitate is filtered off with suction, washed with sodium chloride solution, squeezed out very well and dried in vacuo over alkali. The crude cholalylaminonaphthol disulfonic acid (1, 8, 3, 6) is recrystallized from alcohol for purification; it represents a gray powder, without melting, decomposes over 300 ⁰ and dissolves easily in water with an acid reaction, as in boiling alcohol. The compound does not produce a diazonium compound with nitrous acid, on the other hand, if the hydrochloric acid solution is heated beforehand, a diazonium group capable of coupling occurs when sodium nitrite is added. The saponification of the acid amide bond is so easy with mineral acid that an aqueous solution acidified with hydrochloric acid soon becomes cloudy when standing at room temperature and cholic acid gradually separates out.

Example 2

24 g i-Amino-S-oxynaphthalin^, 4-disulfonsäure, gelöst mit 90 ecm n-Natronlauge, werden mit weiteren 90 ecm n-Natronlauge24 g i-amino-S-oxynaphthalene ^, 4-disulfonic acid, dissolved with 90 ecm n sodium hydroxide solution, are added with a further 90 ecm n sodium hydroxide solution

und 26 g Cholsäureazid in wässeriger Suspension wie im Beispiel 1 umgesetzt. Zur Be-and 26 g of cholic acid azide in aqueous suspension as in Example 1 reacted. For loading

* endigung der Umsetzung hält man die Temperatur während 30 Minuten auf 55 ° und fällt die essigsaure Lösung mit dem vierfachen Volumen gesättigter Kochsalzlösung. Die Weiterverarbeitung geschieht wie in Beispiel 1. Man erhält die Cholalylaminonaphtholdisulfonsäure (1, 8, 2, 4) als saures Natriumsalz mit folgenden Eigenschaften: Hellgraues Pulver, sehr leicht löslich in Wasser mit lackmussaurer Reaktion, schwer löslich in Alkohol, fast unlöslich in organischen Lösungsmitteln; aus der wässerigen, essigsauren Lösung fällt die Verbindung beim Aussalzen sofort voluminös aus, während 1,8, 2, 4-Aminonaphtholdisulfonsäure in Lösung bleibt. Wird eine wässerige Lösung der Cholalylverbindung mit salpetriger Säure versetzt, so tritt nur eine schwache gelbliche Färbung auf, während Aminonaphtholdisulfonsäure, in der gleichen Weise behandelt, eine tieforangerote Lösung gibt. In konzentrierter Schwefelsäure löst sich der Körper mit gelber Farbe und grüner Fluorescenz.* completion of the reaction, the temperature is kept at 55 ° for 30 minutes and the acetic acid solution falls with four times the volume of saturated saline solution. The further processing takes place as in Example 1. Cholalylaminonaphtholdisulfonic acid is obtained (1, 8, 2, 4) as an acid sodium salt with the following properties: Light gray powder, very easily soluble in water with lacquer acid reaction, sparingly soluble in alcohol, almost insoluble in organic ones Solvents; the compound falls from the aqueous, acetic acid solution at Salting out immediately voluminous, while 1,8, 2, 4-aminonaphthol disulfonic acid in solution remain. Becomes an aqueous solution of the cholalyl compound with nitrous acid added, only a faint yellowish color occurs, while aminonaphthol disulfonic acid, Treated in the same way, gives a deep orange-red solution. In concentrated Sulfuric acid dissolves the body with yellow color and green fluorescence.

Example 3

24 g i-Amino-S-oxynaphthalin-s, 6 disulfonsäure, gelöst in 90 ecm n-Natronlauge, werden mit 25 g Desoxycholsäureazid (dargestellt durch Einwirkenlassen der theoretischen Menge Salzsäure und Natriumnitrit auf 24,4g Desoxycholsäurehydrazid, Absaugen und Auswaschen mit Wasser) versetzt und zu der Suspension unter beständigem Rühren 90 ecm η-Natronlauge im Laufe von 15 Minuten zugegeben. Man erwärmt langsam auf 55° und hält diese Temperatur während 30 Minuten bei. Beim Ansäuern mit Essigsäure findet eine stärkere Ausscheidung als in den vorhergehenden Beispielen statt; man saugt von dieser ab, konzentriert die essigsaure Lösung im Vakuum bei 50⁰ auf ein kleines Volumen und versetzt mit absolutem Alkohol bis zur dicken Fällung. Nach einigen Stunden wird abgesaugt, mit absolutem Alkohol nachgewaschen und das noch dunkel gefärbte Rohprodukt aus Alkohol umkristallisiert, indem man es mit 30 ecm Wasser in der Hitze löst, langsam mit 500 ecm absolutem Alkohol \^rersetzt, so daß die Lösung beständig· siedet, und heiß filtriert. Die Desoxycholalylaminonaphtholdisulfonsäure (1, 8, 3, 6) scheidet sich als flockiggallertige Masse aus und wird abgesaugt, mit absolutem Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene hellgraue Pulver ist leicht löslich in Wasser mit lackmussaurer Reaktion, etwas löslich in kaltem, ziemlich löslich in heißem Alkohol. In konzentrierter. Schwefelsäure löst sich die Verbindung anfangs farblos, mit der Zeit gelb werdend.24 g of i-amino-S-oxynaphthalene-s, 6 disulfonic acid, dissolved in 90 ecm n-sodium hydroxide solution, are mixed with 25 g of deoxycholic acid azide (represented by allowing the theoretical amount of hydrochloric acid and sodium nitrite to act on 24.4 g of deoxycholic acid hydrazide, suction and washing out with water) added and added to the suspension with constant stirring 90 ecm η-sodium hydroxide solution in the course of 15 minutes. The mixture is slowly heated to 55 ° and this temperature is maintained for 30 minutes. When acidifying with acetic acid, more excretion takes place than in the previous examples; one sucks off this, the acetic acid solution is concentrated in vacuo at 50 ⁰ to a small volume and treated with absolute alcohol until a thick precipitate. After a few hours is filtered off, washed with absolute alcohol and even dark-colored crude from alcohol recrystallized by dissolving it with 30 cc of water in the heat, slowly with 500 cc of absolute alcohol \ ^r replaced, so that the solution resistant · boils, and filtered hot. The deoxycholalylaminonaphthol disulfonic acid (1, 8, 3, 6) separates out as a flaky gelatinous mass and is filtered off with suction, washed with absolute alcohol and dried in vacuo. The light gray powder obtained is easily soluble in water with a lacquer acid reaction, somewhat soluble in cold, fairly soluble in hot alcohol. In more concentrated. Sulfuric acid, the compound dissolves colorless at first, turning yellow over time.

Example 4

24 g i-Amino-8-oxynaphthalin-4-sulfonsäure werden mit 150 ecm Wasser und 100 ecm η-Natronlauge in Lösung gebracht. Dazu fügt man eine Lösung von 47 g Diformyldesoxycholsäurechlorid in 250 ecm Äther und schüttelt kräftig während längerer Zeit, wobei die wässerige Schicht zu einem dünnen Brei gesteht. Nach mehrstündigem Stehen wird der Äther abgegossen, die Ausscheidung von der sauer reagierenden wässerigen Lösung durch Absaugen getrennt, mit Wasser und Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Diformyldesoxycholalyl-Ί, S'-aminonaphthol-4-sulfonsäure als hellgraues Pulver, mäßig löslich in Wasser, etwas in heißem Alkohol, unlöslich in Äther. Die wässerige Lösung reagiert sauer und schäumt stark beim Schütteln, verfärbt sich kaum beim Stehen, während i, 8-Aminonaphthol-4-sulfonsäure in Wasser schwer löslich ist, fast unlöslich in Alkohol, die wässerige Lösung nicht schäumt und sich beim Stehen dunkel färbt.24 g of i-amino-8-oxynaphthalene-4-sulfonic acid are brought into solution with 150 ecm water and 100 ecm η-sodium hydroxide solution. A solution of 47 g of diformyldeoxycholic acid chloride in 250 ecm is added to this Ether and shake vigorously for long periods of time, turning the watery layer into one confesses thin pulp. After standing for several hours, the ether is poured off, the excretion separated from the acidic reacting aqueous solution by suction, washed with water and alcohol and in vacuo dried. The diformyldeoxycholalyl-Ί is obtained, S'-aminonaphthol-4-sulfonic acid as a light gray powder, moderately soluble in Water, a little in hot alcohol, insoluble in ether. The aqueous solution reacts acidic and foams strongly when shaken, hardly discolored when standing, while 1,8-aminonaphthol-4-sulfonic acid in water is sparingly soluble, almost insoluble in alcohol, the aqueous solution does not foam and is turns dark when standing.

Das Diformyldesoxycholsäurechlorid wurde erhalten durch Umsetzen von Diformyldesoxycholsäure mit Thionylchlorid oder einem Phosphorchlorid bei 60 bis 70 ° und stellt eine schwach gelbliche, amorphe Masse dar, die, im Gegensatz zur Säure, in Äther leicht löslich ist und die Umsetzungen eines Säurechlorides zeigt. .The diformyldeoxycholic acid chloride was obtained by reacting diformyldeoxycholic acid with thionyl chloride or a phosphorus chloride at 60 to 70 ° and represents a pale yellowish, amorphous mass which, in contrast to acid, is easily soluble in ether and the reactions of a Acid chloride shows. .

Claims

Claim:

Process for the preparation of bile acid compounds of the aminonaphthol ioo sulfonic acids, characterized in that one uses chlorides or azides of bile acids can act on Aminonaphtholsul fonsäuren.