DE535835C

DE535835C - Process for the preparation of mono- and disubstituted carbamic acid esters

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Publication number: DE535835C
Application number: DEH119337D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1928-12-04
Filing date: 1928-12-04
Publication date: 1931-10-27

Description

Verfahren zur Darstellung von mono- und disubstituierten Carbaniinsäureestern Es ist bekannt, Carbaminsäureester aus Alkoholen oder Phenolen darzustellen, indem man zuerst die Hydroxylverbindungen durch Phosgen in Gegenwart von Basen in die Chlorameisensäureester überführt, diese durch Waschen, Destillieren usw. reinigt (Patentschriften 118 536, 118 537 und 251 8o5) und durch Ammoniak in Carbaminsäureester NTH2. COOR verwandelt (Patentschriften 12o 863 und 448 69q.; Chemisches Zentralblatt 1921, I, S. 403; 1923, 1I, S. 1125; 1927, I, S.3070). `Weiter ist ein Verfahren bekannt, um die Chlorameisensäureester von aliphatischen Alkoholen durch Alkylaminlösungen in die Alkylester der Alkylcarbaminsäuren R # N H - C O O R' üb erzuführen (B eilstein .4. Aufl., Bd. 4, S. 64). Auch hat man Verbindungen R3 N Cl - C O 0R' aus Trimethyl- bzw. Triäthylamin und Allryl- oder Arylchlorameisensäureestern erhalten und durch Erhitzen derselben Chlormethyl bzw. Chloräthyl abgespalten unter Bildung von Estern der Dialkylcarbaminsäuren (Patentschrift 255 942). Die Dialkylcarbaminsäureester von Phenolen sind ferner aus den Harnstoffchloriden R2 N C O Cl und Phenolaten dargestellt worden, ebenso aus den Phenylcarbonaten und Dialkylaminen. Ein Verfahren zur Gewinnung von p-Butylphenyldimethylcarbaminsäureester durch Einwirkung von Dimethylamin auf p-Butylphenylchlorameisensäureester ist Gegenstand der Patentschrift 296 889. Unter den basisch substituierten Arylestern der Carbaminsäure ist das 4-Aminophenylcarbamat N H2 COOCE H4 N H, nach der Patentschrift 318803 durch Reduktion des Nitrophenylcarbamats oder beim Erhitzen von 4-Acetaminophenol mit Guajacolurethan erhältlich. Ferner sind Nitropheny lester der Dialkylcarbaminsäuren, die aus Nitrophenolkalium und disubstituierten Harnstoffchloriden RR' N C O C1 gewonnen ,-erden können, durch Reduktion in Verbindungen vom TypusRR'NCOOCEH,NH2 verwandelt worden (Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 24 [1891], S.2111; Chemisches Zentralblatt 19o5, II, S. 321).Process for the preparation of mono- and disubstituted carbaniic acid esters It is known to prepare carbamic acid esters from alcohols or phenols by you first the hydroxyl compounds by phosgene in the presence of bases in the Chloroformic acid ester transferred, this is purified by washing, distilling, etc. (Patents 118 536, 118 537 and 251 8o5) and by ammonia in carbamic acid esters NTH2. COOR transformed (patents 12o 863 and 448 69q .; Chemisches Zentralblatt 1921, I, p. 403; 1923, 11, p. 1125; 1927, I, p. 3070). `Next is a procedure known to the chloroformic acid esters of aliphatic alcohols by alkylamine solutions into the alkyl esters of the alkyl carbamic acids R # N H - C O O R '(B eilstein .4. Ed., Vol. 4, p. 64). There are also compounds R3 N Cl - C O 0R 'from trimethyl or triethylamine and allryl or aryl chloroformic acid esters and obtained by Heating the same chloromethyl or chloroethyl split off with the formation of esters of dialkyl carbamic acids (Patent Specification 255 942). The dialkyl carbamic acid esters of phenols are also shown from the urea chlorides R2 N C O Cl and phenolates as well as from the phenyl carbonates and dialkylamines. A method of extraction of p-butylphenyldimethylcarbamic acid ester by the action of dimethylamine p-Butylphenyl chloroformic acid ester is the subject of patent specification 296 889. Under the basic substituted aryl esters of carbamic acid is 4-aminophenyl carbamate N H2 COOCE H4 N H, according to patent specification 318803 by reducing the nitrophenyl carbamate or by heating 4-acetaminophenol with guaiacol urethane. Further are nitrophenyl esters of dialkylcarbamic acids, which are derived from nitrophenol potassium and disubstituted urea chlorides RR 'N C O C1 obtained, can earth through Reduction has been converted into compounds of the type RR'NCOOCEH, NH2 (reports from Deutsche Chem. Gesellschaft 24 [1891], p.2111; Chemisches Zentralblatt 19o5, II, P. 321).

Bis jetzt hat man noch nicht versucht, die leicht zugänglichen Chlorameisensäureester der mit tertiären basischen Gruppen substituierten Phenole durch Mono- oder Dialkylamine in Derivate der entsprechenden Phenylester der Alkylcarbaminsäuren überzuführen. S t e d m a n (Biochem. Journal 1926, S.719) hat Verbindungen vom Typus R.NC6H4 # O - CO - NHR oder durch Einwirkung von Methyl-, Äthyl- oder Phenylisocyanatauf die Phenoleerhalten. Diese Methode kann, abgesehen von ihrerKastspieligkeit, nicht zur Darstellung der Ester der Dialkylcarbaminsäuren RZ N - C, H, OCONR.-oder R.N # C,H4 # 0 # CONR'R" verwendet werden. Zwar gelang es S t e d m an, durch Einwirkung von Phosgen auf m-DimethylaminGphenol und nachherige Behandlung des Produktes mit Ammoniakgas die Verbindung (CH3)2NC"H,O - CO - NH2 zu erhalten, aber mit den o- und p-Isomeren hatte er keinen Erfolg. Es war daher nicht vorauszusehen, daß man aus den leicht zersetzlichen Chlorameisensäureestern der Alkylaminophenole (Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 29 [r896], S. 502) durch Mono-bzw. Dialkylamine zu den Mono- bzw. Dialkylca.rbaminsäureestern gelangen würde, da man die Bildung von basischen Diphenylcarbonaten erwarten konnte.Up to now, no attempts have been made to convert the easily accessible chloroformic acid esters of the phenols substituted with tertiary basic groups into derivatives of the corresponding phenyl esters of the alkyl carbamic acids by means of mono- or dialkylamines. S tedman (Biochem. Journal 1926, p.719) has compounds of the type R.NC6H4 # O - CO - NHR or obtained by the action of methyl, ethyl or phenyl isocyanate on the phenols. This method, apart from its boxiness, cannot be used to prepare the esters of the dialkylcarbamic acids RZ N - C, H, OCONR. - or RN # C, H4 # 0 # CONR'R ". S tedm succeeded in doing so by acting from phosgene to m-dimethylamine-phenol and subsequent treatment of the product with ammonia gas to obtain the compound (CH3) 2NC "H, O - CO - NH2, but he had no success with the o and p isomers. It was therefore not foreseeable that the easily decomposable chloroformic acid esters of the alkylaminophenols (reports from Deutsche Chem. Gesellschaft 29 [r896], p. 502) would be converted into mono- or. Dialkylamines would get to the mono- or dialkylcarbamic acid esters, since one could expect the formation of basic diphenyl carbonates.

Aus der durch die Patentschriften i2o 863 und 296 889 bekannten Bildung von Urethanen aus Chlorameisensäureestern von Alkoholen bzw. Phenolen bei Behandlung ihrer Lösung in Benzol mit wässerigem Ammoniak oder aliphatischen Aminen konnte nicht auf einen Erfolg des vorliegenden Verfahrens geschlossen werden. Bei den Verfahren der eben erwähnten Patentschriften handelt es sich um eine Reaktion zwischen Ammoniak bzw. Dimethylamin und stabilen, destillierbaren Chlorameisensäureestern der Alkohole bzw. Phenole. Nach dem vorliegenden Verfahren werden auf basisch substituierte Pheüylurethane, welche leicht zersetzliche Verbindungen darstellen, mono- und disubstituierte. - Amine einwirken gelassen. Wie sich diese leicht zersetzlichen Chlorameisensäureester gegenüber diesen Aminen verhalten würden, war nicht vorauszusehen.From the education known from patents i2o 863 and 296 889 of urethanes from chloroformic acid esters of alcohols or phenols during treatment their solution in benzene with aqueous ammonia or aliphatic amines it cannot be concluded that the present proceedings have been successful. In the process of the patents just mentioned is a reaction between ammonia or dimethylamine and stable, distillable chloroformic acid esters of alcohols or phenols. According to the present process are based on basic substituted Pheüylurethane, which are easily decomposable compounds, mono- and disubstituted. - Allowed amines to act. How these easily decomposable chloroformic acid esters would behave towards these amines could not be foreseen.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen mono- und disubstituierten Carbaminsäureester stellen Zwischenprodukte für die Gewinnung wertvoller Verbindungen dar. Sie können auch als solche infolge ihrer eserinartigen Wirkung pharmazeutische Verwendung finden.The mono- and disubstituted ones obtained by the present process Carbamic acid esters are intermediates for the production of valuable compounds They can also be pharmaceutical as such due to their eserin-like effect Find use.

Beispiel i Soo Teile einer etwa io°fgen benzolischen Lösung des Chlorameisensäureesters des m-Dimethylaminophenols (hergestellt nach den Angaben in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft29 [i896], S. 5o6), welche vom abgeschiedenen Dimethylaminophenolchlorhydrat durch Abgießen oder Filtrieren getrennt worden sind, werden allmählich in ioo Teile einer 33 °/oigen Äthylaminlösung unter ständigem Rühren und Kühlen eingetragen. Nach Beendigung der Umsetzung rührt man noch etwa eine Stunde, trennt die untere alkalische Schicht von der benzolischen Lösung ab, wäscht die letztere nacheinander mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert das Benzol ab. Der rasch erstarrende Rückstand wird durch Umkristillisieren aus Alkohol und Benzol gereinigt. Der erhaltene äthylcarbaminsaure m-Dimethylaminophenylester CZH,NH - COOC"H,N(CH3)2 besitzt die von S t e d m a n (Biochem. Journal [i926], 20, S.724) festgestellten Eigenschaften. Der Schmelzpunkt wurde bei 99 bis ioo° gefunden. Die Ausbeute beträgt etwa 4o °/o.Example i Soo parts of an approximately 10% benzene solution of the chloroformic acid ester of m-dimethylaminophenol (prepared according to the information in the reports of the Deutsche Chemischen Gesellschaft29 [1896], p. 5o6), which have been separated from the deposited dimethylaminophenol chlorohydrate by pouring off or filtering, are gradually introduced into 100 parts of a 33% ethylamine solution with constant stirring and cooling. After the reaction has ended, the mixture is stirred for about an hour, the lower alkaline layer is separated from the benzene solution, the latter is washed successively with water, dilute sodium hydroxide solution and again with water, dried with sodium sulfate and the benzene is distilled off. The rapidly solidifying residue is purified by recrystallization from alcohol and benzene. The obtained ethylcarbamic acid m-dimethylaminophenyl ester CZH, NH - COOC "H, N (CH3) 2 has the properties determined by S tedman (Biochem. Journal [1926], 20, p.724). The melting point was found to be 99 to 100 ° The yield is about 40%.

Beispiel e Verwendet man im Beispiel i statt Äthylamin Dimethylamin und reinigt das ölige Reaktionsprodukt durch Vakuumdestillation, so erhält man den dimethylcarbaminsauren m - Dimethylaminophenylester (C H3)2 N - COOC,H#, N(CH3)2, welcher bei 2o mm einen Siedepunkt von i95° aufweist. Die neue Verbindung ist auch bei o° flüssig. Das jodmethylat schmilzt bei i67°. Die Ausbeute beträgt etwa 6o °/o.Example e In example i, instead of ethylamine, dimethylamine is used and if the oily reaction product is purified by vacuum distillation, the is obtained dimethylcarbamic acid m - dimethylaminophenyl ester (C H3) 2 N - COOC, H #, N (CH3) 2, which at 20 mm has a boiling point of 95 °. The new connection is also at o ° liquid. The iodine methylate melts at 167 °. The yield is about 6o ° / o.

Beispiel 3 Zu ioo Teilen einer 16 °/oigen benzolischen Phosgenlösung setzt man unter Rühren und Kühlen Zoo Teile einer 2o °/oigen Lösung von p-Dimethylaminophenol in Benzol zu. Nachdem die Lösung einige Zeit stehengelassen worden ist, filtriert man vom abgeschiedenen Chlorhydrat ab, gießt sie allmählich unter guter Kühlung in ioo Teile 2o o/oiger alkoholischerMethylaminlösung und reinigt dasReaktionsprodukt wie in Beispiel i angegeben. Man erhältdenvon Stedman (1.c.S.72i)beschriebenen methylcarbaminsauren p-DimethyTaminophenylester CHBNH# COOC6H4N(CH3)2 vom Schmelzpunkt 13i°. Die Ausbeute beträgt etwa 45 °/o.Example 3 To 100 parts of a 16% strength benzene phosgene solution parts of a 20% solution of p-dimethylaminophenol are added with stirring and cooling in benzene too. After allowing the solution to stand for some time, filter if the separated hydrochloride is removed, it is gradually poured with good cooling in 100 parts of 20% alcoholic methylamine solution and purifies the reaction product as indicated in example i. The methylcarbamic acid described by Stedman (1.c.S.72i) is obtained p-Dimethylaminophenyl ester CHBNH # COOC6H4N (CH3) 2, melting point 13 °. The yield is about 45 ° / o.

Beispiel q.Example q.

In eine Lösung von 8o Teilen Phosgen in 25o Teilen Anisol läßt man unter Rühren bei - i o bis o ° C eine Lösung von i 7o Teilen m-Dimethylaminophenol in 5oo Teilen. Anisol während 2i/2 Stunden einfließen. Nach eintägigem Stehen gießt man die Anisollösung des m - Dimethylaminophenylchlorcarbonats vom ausgeschiedenen m-Dimethylaminophenolhydrochlorid ab. und fügt sie einem gut gerührten Gemisch von 116 Teilen Methyiaminphlorhydrat und 69 Teilen Natriumhydroxyd in 25o Teilen Wasser während 2 Stunden zu, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur der Reaktionsflüssigkeit nicht über i5° steigt. Nach vierstündigem Rühren hebt man die Anisolschicht ab, wäscht sie mit Wasser, dann mit etwas verdünnter Natronlauge zwecks Entfernung des unveränderten Phenols und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad ab. Der Rückstand wird nach dem Abkühlen fest. Man kristallisiert ihn aus Alkohol um und erhält in einer Ausbeute von 6o °1o das von S tedman beschriebene, bei 87' schmelzende m-Dimethylaminophenylmethylurethan (CHg)ZN - C, H, - O - CONHCH, Beispiel s Eine Lösung von 5o Teilen m-Dimethylaminophenol in 15o-Teilen trockenem Äther wird langsam in ioo Teilen einer a5°/oigen ätherischen Phosgenlösung unterhalb o° unter Rühren eingetragen. Nach 15 Stunden gießt man die Ätherlösung des m-Dimethylaminophenylchlorcarbonats langsam in 8o Teile 33°/oiger Monoäthylaminlösung unter Rühren ,ein und trennt nach weiteren 3 Stunden die wässerige Schicht von der Ätherlösung ab, wäscht letztere mit Wasser, verdünnter Natronlauge und nochmals mit Wasser und erhält nach Entfernung des Lösungsmittels das m-Dimethylaminophenyläthylurethan, (CH3)zN - C, H, - O - CONHCZH, Es wird aus Benzolpetroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei i5o°. Die Ausbeute beträgt etwa ¢o °/o.In a solution of 80 parts of phosgene in 250 parts of anisole, a solution of 17o parts of m-dimethylaminophenol in 500 parts is left with stirring at -10 to 0 ° C. Pour in anisole for 2½ hours. After standing for one day, the anisole solution of the m-dimethylaminophenyl chlorocarbonate of the precipitated m-dimethylaminophenol hydrochloride is poured off. and adds it to a well-stirred mixture of 116 parts of methylamino-fluorohydrate and 69 parts of sodium hydroxide in 250 parts of water over a period of 2 hours, taking care that the temperature of the reaction liquid does not rise above 15 °. After stirring for four hours, the anisole layer is lifted off, washed with water, then with a little dilute sodium hydroxide solution to remove the unchanged phenol, and the solvent is distilled off in vacuo on the steam bath. The residue solidifies after cooling. It is recrystallized from alcohol and, in a yield of 60 ° 10, the m-dimethylaminophenylmethyl urethane (CHg) ZN - C, H, - O - CONHCH described by S tedman, melting at 87 ' , is obtained. Example s A solution of 50 parts of m Dimethylaminophenol in 150 parts of dry ether is slowly added to 100 parts of a 5% ethereal phosgene solution below 0 ° with stirring. After 15 hours, the ether solution of m-dimethylaminophenyl chlorocarbonate is slowly poured into 80 parts of 33% monoethylamine solution with stirring, and after a further 3 hours the aqueous layer is separated from the ether solution, the latter is washed with water, dilute sodium hydroxide solution and again with water and after removal of the solvent the m-dimethylaminophenylethyl urethane, (CH3) zN - C, H, - O - CONHCZH is obtained. It is recrystallized from benzene petroleum ether and then melts at 150 °. The yield is about ¢ o%.

Claims

Claim: Process for the preparation of mono- and disubstituted carbamic acid esters, characterized in that mono- and disubstituted amines are allowed to act on the chloroformic acid esters of the phenols substituted with a tertiary basic group.