DE4447972B4 - Pharmaceutical preparations contg macrolide antibiotics - contain, as the carrier, a mixt of a hydrophilic phase, a lipophilic phase and a surfactant - Google Patents

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Abstract

A pharmaceutical preparation comprises a macrolide and a carrier consisting of a hydrophilic phase, a lipophilic phase and a surfactant. Also claimed is a microemulsion preconcentrate carrier (or an agent suitable for oral use which is other than a cyclosporin) consisting of (i) a reaction prod. of castor oil and ethylene oxide; (ii) a re-esterification prod. of a plant oil and glycerine consisting mainly of mono-, di- and tri-glycerine of linoleic and oleic acid or a polyoxyalkylated plant oil; (iii) 1,2-propylene glycol; and (iv) ethanol. The pharmaceutical composition is in the form of an emulsion- or microemulsion-preconcentrate. The lipophilic phase comprises 10-85 wt.% of the carrier, the surfactant 5-80 wt.% of the carrier and the hydrophilic phase 10-50 wt.% of the carrier. The compositions pref. contain rapamycin class cpds. esp. FK506 in an amt. of 2-15 wt.%.

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf galenische Formulierungen, die Makrolide enthalten, z.B. Verbindungen der Rapamycinklasse. Diese Erfindung bezieht sich besonders auf galenische Formulierungen, die in der Gestalt von Mikroemulsionsvorkonzentraten sind.These This invention relates to galenic formulations containing macrolides contained, e.g. Compounds of the rapamycin class. This invention refers specifically to galenic formulations that are in shape of microemulsion preconcentrates.

Das Makrolid kann außer Kohlenstoffatomen z.B. 1, 2 oder 3 Ringsauerstoff- oder Stickstoff- oder andere Atome enthalten. Es kann Seitenketten, z.B. in der Gestalt von verschmolzenen Ringen, oder Substituenten, z.B. Oxygruppen haben. Es kann Doppelbindungen enthalten. Es kann z.B. von 15 bis 35 Ringatome aus z.B. Kohlenstoff enthalten.The Macrolide can except Carbon atoms e.g. 1, 2 or 3 ring oxygen or nitrogen or contain other atoms. It can be side chains, e.g. in shape fused rings, or substituents, e.g. Have oxy groups. It can contain double bonds. It can e.g. from 15 to 35 ring atoms e.g. Contain carbon.

Rapamycin ist ein Makrolidantibiotikum, das aus Streptomyces hygroscopicus hergestellt wird. Man hat gefunden, dass es in einer Vielzahl von Anwendungen pharmazeutisch nützlich ist, besonders als Immunosuppressor zur Benutzung in der Behandlung und Verhinderung von Organtransplantatabweisung und Autoimmunerkrankungen. Rapamycin hat die folgende Struktur:

Figure 00010001
(Kessler, H. et al., Helv. Chim. Acta (1993) 76: 117; US Patent Nr. 3929992).Rapamycin is a macrolide antibiotic produced from Streptomyces hygroscopicus. It has been found to be pharmaceutically useful in a variety of applications, particularly as an immunosuppressant for use in the treatment and prevention of organ transplant rejection and autoimmune diseases. Rapamycin has the following structure:
Figure 00010001
(Kessler, H. et al., Helv. Chim. Acta (1993) 76: 117, US Patent No. 3929992).

Grosse Anzahlen von Rapamycinderivaten sind synthetisiert worden, einschliesslich zum Beispiel diejenigen, die in US Patenten 5221670 und 5221740 beschrieben werden, bestimmte Acyl- und Aminoacylrapamycine (siehe zum Beispiel US Patent 4316885, und US Patent 4650803, und US Patent 5151413), und Carbonate und Amidester (siehe zum Beispiel EP 509795 und 515140), 27-Desmethylrapamycin (siehe zum Beispiel WO 92/14737), 26-Dihydrorapamycin (siehe zum Beispiel US Patent 5138051), Alkoxyesterderivate (siehe zum Beispiel US Patent 5233036, und bestimmte Pyrazolderivate (US Patent 5164399).Large numbers of rapamycin derivatives have been synthesized, including, for example, those described in U.S. Patents 5,221,670 and 5,221,740, certain acyl and aminoacylrapamycins (see, for example, U.S. Patent 4,316,885, and U.S. Patent 4,650,803, and U.S. Patent 5,151,413), and carbonates and Amide ester (see for example EP 509795 and 515140), 27-desmethylrapamycin (see, for example, WO 92/14737), 26-dihydrorapamycin (see, for example, US Patent 5138051), alkoxyester derivatives (see, for example, US Patent 5233036, and certain pyrazole derivatives (US Patent 5164399).

Rapamycin und seine strukturell ähnlichen Analoge und Derivate werden kollektiv "Verbindungen der Rapamycinklasse" in dieser Beschreibung genannt.rapamycin and its structurally similar Analogs and derivatives are collectively referred to as "compounds of the rapamycin class" in this specification called.

Verbindungen der Rapamycinklasse sind sehr starke Immunosuppressoren und haben auch Antitumor- und Antifungalaktivität. Ihre Benutzung als Pharmazeutika, besonders bei oraler Verabreichung ist durch ihre geringe Löslichkeit, geringe und variable Bioverfügbarkeit, und höhe Giftigkeit eingeschränkt gewesen. Man weiß wenig über die Ursachen dieser Eigenschaften und der Absorptionsstelle. Daher kann angenommen werden, dass geringe Bioverfügbarkeit wegen extensivem Metabolismus des Makrolidrings stattfindet und nicht von einer galenischen Formulierung gelöst werden kann. Daher wird eine annehmbare pharmazeutische Zusammensetzung benötigt, die Verbindungen der Rapamycinklasse enthält.links The rapamycin classes are very strong immunosuppressants and have also antitumor and antifungal activity. Their use as pharmaceuticals, especially with oral administration is characterized by their low solubility, low and variable bioavailability, and height Toxicity restricted been. Little is known about them Causes of these properties and the absorption site. Therefore, can be assumed that low bioavailability due to extensive metabolism of the macrolide ring takes place and not by a galenic formulation solved can be. Therefore, an acceptable pharmaceutical composition needed contains the compounds of the rapamycin class.

FK506 ist ein Makrolidimmunosuppressor, der aus Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 hergestellt wird. Die Struktur von FK506 wird in dem Anhang des Merck Indexes als Punkt A5 angegeben. Es ist auch eine große Anzahl von verwandten Verbindungen bekannt, die die grundlegende Struktur und immunologischen Eigenschaften von FK506 beibehalten. Diese Verbindungen werden in einer großen Anzahl von Veröffentlichungen beschrieben, zum Beispiel EP 184162 , EP 315973 , EP 323042 , EP 423714 , EP 427680 , EP 465426 , EP 474126 , WO91/13889, WO 91/19495, EP 484936 , EP 532088 , EP 532089 , WO 93/5059 und dergleichen. Man weiß wenig über die biopharmazeutischen Eigenschaften solcher Komponenten. Diese Komponenten werden in dieser Beschreibung kollektiv "FK506-Verbindungen" genannt.FK506 is a macrolide immunosuppressant prepared from Streptomyces tsukubaensis # 9993. The structure of FK506 is given in the Appendix of the Merck Index as point A5. It is also known a large number of related compounds that retain the basic structure and immunological properties of FK506. These compounds are described in a large number of publications, for example EP 184162 . EP 315973 . EP 323042 . EP 423714 . EP 427680 . EP 465426 . EP 474126 WO91 / 13889, WO 91/19495, EP 484936 . EP 532088 . EP 532089 , WO 93/5059 and the same. Little is known about the biopharmaceutical properties of such components. These components are collectively called "FK506 compounds" in this specification.

Die EP 0 483 842 A1 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung in der Gestalt einer Emulsion. Die EP 0 302 370 A1 offenbart Erythromycinformulierungen zur oralen Verabreichung. Die WO 90/14094 A1 offenbart injizierbare Clarithromycinzusammensetzungen.The EP 0 483 842 A1 discloses a pharmaceutical composition in the form of an emulsion. The EP 0 302 370 A1 discloses erythromycin formulations for oral administration. The WO 90/14094 A1 discloses injectable clarithromycin compositions.

Man hat nun überraschenderweise gefunden, dass stabile Zusammensetzungen, die Makrolide enthalten, die hohe Absorptionswirksamkeit bieten, erhalten werden können, indem die Makrolide mit bestimmten Trägem formuliert werden.you has now surprisingly found that stable compositions containing macrolides, which offer high absorption efficiency can be obtained by the macrolides with certain carriers be formulated.

Daher liefert diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in der Gestalt eines Mikroemulsionsvorkonzentrats gemäß Anspruch 1, die ein Makrolid und einen Träger umfasst, der eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und einen oberflächenaktiven Stoff umfasst.Therefore this invention provides a pharmaceutical composition in the shape of a Mikroemulsionsvorkonzentrats according to claim 1, which is a macrolide and a carrier comprising a hydrophilic phase, a lipophilic phase and a surfactants Includes fabric.

Die pharmazeutische Zusammensetzung ist stabil und ergibt sich in einer erstaunlich hohen und gleichbleibenden Absorptionswirksamkeit, wenn sie oral verabreicht wird. Daher kann das Makrolid in geringeren Dosen verabreicht werden, was Giftigkeitsprobleme vermindert. Zum Beispiel ergaben Tierversuche, in denen die pharmazeutischen Zusammensetzungen oral verabreicht wurden, hohe Bioverfügbarkeiten. Daher haben die pharmazeutischen Zusammensetzungen sehr überraschende Eigenschaften, die höhe Vorteile bieten.The Pharmaceutical composition is stable and results in a surprisingly high and consistent absorption efficiency when it is administered orally. Therefore, the macrolide in lower Doses administered, reducing toxicity problems. To the Example gave animal experiments in which the pharmaceutical compositions were administered orally, high bioavailabilities. Therefore, the pharmaceutical compositions very surprising properties, the height Offer benefits.

Die Zusammensetzung ist in der Gestalt eines „Mikroemulsionsvorkonzentrats", insbesonders der Gestalt, das O/W(Öl-in-Wasser)-Mikroemulsionen oder -Emulsionen liefert.The Composition is in the form of a "microemulsion preconcentrate", in particular the Gestalt, the O / W (oil-in-water) microemulsions or emulsions.

Ein "Mikroemulsionvorkonzentrat" ist in dieser Beschreibung als Formulierung definiert, die eine Mikroemulsion spontan in einem wässrigen Mittel bildet, zum Beispiel in Wasser oder in den Magensäften nach oraler Verabreichung.A "microemulsion preconcentrate" is in this specification as a formulation that spontaneously microemulsion in a aqueous Means, for example, in water or in gastric juices after oral Administration.

Ein "Mikroemulsion" ist eine nicht opake oder im Wesentlichen nicht opake colloidale Dispersion, die spontan oder im Wesentlichen spontan gebildet wird, wenn ihre Komponenten miteinander in Kontakt gebracht werden. Eine Mikroemulsion ist thermodynamisch stabil und enthält zerstreute Teilchen einer Größe, die geringer als ungefähr 2000 Å (200 nm) ist. Mikroemulsionen umfassen im Allgemeinen Tröpfchen oder Teilchen mit einem Durchmesser geringer als ungefähr 1500 Å (150 nm), typischerweise von 30 bis 1000 Å (3 bis 100 nm). Weitere Merkmale können in der britischen Patentanmeldung 2 222 770 A gefunden werden, deren Beschreibung hierin durch Bezug einverleibt ist.A "microemulsion" is a non-opaque one or essentially non-opaque colloidal dispersion that is spontaneous or formed essentially spontaneously when their components be brought into contact with each other. A microemulsion is thermodynamic stable and contains scattered particles of a size that less than about 2000 Å (200 nm). Microemulsions generally comprise droplets or Particles having a diameter less than about 1500 Å (150 nm), typically from 30 to 1000 Å (3 to 100 nm). Other features can in British Patent Application 2 222 770 A, whose Description incorporated herein by reference.

Ein "Emulsionsvorkonzentrat" wird in dieser Beschreibung als eine Formulierung beschrieben, die spontan eine Emulsion in einem wässrigen Medium, zum Beispiel in Wasser oder in den Magensäften nach oraler Verabreichung bildet. Die gebildete Emulsion ist opak, thermodynamisch stabil und enthält zerstreute Tröpfchen einer Grösse, die höher als ungefähr 100 nm sind, gewöhnlicherweise größer als ungefähr 200 nm. Es werden häufig bimodale Größenbereichsverteilungen erhalten. Die Emulsionsvorkonzentrate sind vorzugsweise der Art, die O/W(Öl-in-Wasser)-Emulsionen liefern.An "emulsion pre-concentrate" is used in this specification described as a formulation which spontaneously forms an emulsion in an aqueous one Medium, for example in water or in the gastric juices after oral Administration forms. The emulsion formed is opaque, thermodynamic stable and contains scattered droplets a size, the higher as about 100 nm are, usually greater than approximately 200 nm. It will be common bimodal size range distributions receive. The emulsion preconcentrates are preferably of the type the O / W (oil-in-water) deliver emulsions.

Eine "pharmazeutische Zusammensetzung" heißt eine Zusammensetzung, in der die individuellen Komponenten oder Bestandteile selbst pharmazeutisch annehmbar sind, und, wenn eine besondere Verabreichungsform vorgesehen ist, für diese Art der Verabreicherung geeignet oder annehmbar sind.A "pharmaceutical composition" is called a Composition in which the individual components or constituents themselves are pharmaceutically acceptable, and, if a particular form of administration is provided for this mode of administration is suitable or acceptable.

Die lipophile Phase umfasst 10 bis 48,5 Gewichts% des Trägers; vorzugsweise mindestens 15 Gewichts%, mehr bevorzugt mindestens 20 Gewichts% und noch mehr bevorzugt ungefähr 25 Gewichts%.The lipophilic phase comprises 10 to 48.5% by weight of the carrier; preferably at least 15% by weight, more preferably at least 20% by weight and even more preferably about 25% by weight.

Der oberflächenaktive Stoff umfasst 41,5 bis 80 Gewichts% des Trägers; vorzugsweise bis 70 Gewichts%, mehr bevorzugt bis 60 Gewichts%.Of the surfactants Fabric comprises 41.5 to 80% by weight of the carrier; preferably up to 70% by weight, more preferably up to 60% by weight.

Die hydrophile Phase umfasst 10 bis 48,5 Gewichts% des Trägers; vorzugsweise 15 bis 40 Gewichts%, mehr bevorzugt 20 bis 35 Gewichts% und noch mehr bevorzugt ungefähr 30 Gewichts%.The hydrophilic phase comprises 10 to 48.5% by weight of the carrier; preferably 15 to 40% by weight, more preferably 20 to 35% by weight, and still more preferably about 30% by weight.

Das Makrolid ist in einer Menge von 2 bis 15 Gewichts% der Zusammensetzung vorhanden, mehr bevorzugt 2 bis 10 %.The Macrolide is in an amount of 2 to 15% by weight of the composition present, more preferably 2 to 10%.

Das Makrolid kann Rapamycin oder ein O-substituiertes Derivat sein, in dem das Hydroxy in Stellung 40 der oben dargestellten Formel durch -OR1 ersetzt wird, worin R1 Hydroxyalkyl, Hydroalkoxyalkyl, Acylaminoalkyl und Aminoalkyl ist; zum Beispiel 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, 40-O-(3-Hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethylrapamycin und 40-O-(2-Acetaminoethyl)rapamycin. Diese O-substituierten Derivate können hergestellt werden, indem Rapamycin (oder Dihydro oder Deoxorapamycin) mit einem organischen Radikal reagiert wird, das unter geeigneten Reaktionszuständen an eine fortgehende Gruppe (zum Beispiel RX, worin R das organische Radikal ist, das als O-Substituent erwünscht ist, wie eine Alkyl-, Allyl-, oder Benzylmoietät, und X eine fortgehende Gruppe wie CCl3C(NH)O oder CF3SO3 ist) befestigt ist. Die Zustände können saure oder neutrale Zustände sein, zum Beispiel in der Gegenwart einer Säure wie Trifluoromethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, p-Toluensulfonsäure oder ihre entsprechenden Pyridin- oder substituierten Pyridinsalze, wenn X CCl3C(NH)O ist, oder in der Gegenwart einer Base wie Pyridin, einem substituierten Pyridin, Diisopropylethylamin oder Pentamethylpiperidin, wenn X CF3SO3 ist.The macrolide may be rapamycin or an O-substituted derivative in which the hydroxy is in position 40 of the above formula is replaced by -OR 1 , wherein R 1 is hydroxyalkyl, hydroalkoxyalkyl, acylaminoalkyl and aminoalkyl; for example, 40-0- (2-hydroxy) ethyl rapamycin, 40-0- (3-hydroxy) propylrapamycin, 40-0- [2- (2-hydroxy) ethoxy] ethyl rapamycin, and 40-0- (2-acetoaminoethyl) rapamycin , These O-substituted derivatives can be prepared by reacting rapamycin (or dihydro or deoxorapamycin) with an organic radical which, under suitable reaction conditions, is attached to a leaving group (e.g., RX, wherein R is the organic radical desired as the O-substituent is as attached to an alkyl, allyl, or benzyl moiety, and X is a leaving group such as CCl 3 C (NH) O or CF 3 SO 3 ). The conditions may be acidic or neutral conditions, for example in the presence of an acid like trifluoromethanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or their corresponding substituted pyridine or pyridine salts when X is CCl 3 C (NH) O or in the presence of a base such as pyridine, a substituted pyridine, diisopropylethylamine or pentamethylpiperidine when X is CF 3 SO 3 .

Eine bevorzugte Verbindung ist 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin (im folgenden Verbindung A), wie in PCT/EP/93/02604 beschrieben ist.A preferred compound is 40-O- (2-hydroxy) ethylrapamycin (hereinafter Compound A) as described in PCT / EP / 93/02604.

Die oben genannten sind Beispiele von Verbindungen der FK 506-Klasse. Sie schließen zum Beispiel FK 506. Ascomycin und andere natürlich auftretende Verbindungen ein. Sie schließen auch synthetische Analoge ein.The The above are examples of FK 506 class compounds. They close for example FK 506. Ascomycin and other naturally occurring compounds one. They close also synthetic analogues.

Eine bevorzugte Verbindung der FK 506-Klasse wird in EP 427680 beschrieben, z.B. Beispiel 66a.A preferred compound of the FK 506 class is disclosed in U.S. Pat EP 427680 described, for example, Example 66a.

Andere bevorzugte Verbindungen werden in EP 465 426 beschrieben.Other preferred compounds are in EP 465 426 described.

Die hydrophile Phase kann von Transcutol (das die Formel C2H5-[O-(CH2)2]2-OH hat) ausgewählt werden, Glycofurol (auch als Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether bekannt) und 1,2-Propylenglykol oder Mischungen davon, und ist vorzugsweise 1,2-Propylenglykol. Die hydrophile Phase kann weitere hydrophile Mitkomponenten einschließen, zum Beispiel geringere Alkohole wie Ethanol. Diese Mitkomponenten werden im Allgemeinen als Teilersatz anderer Komponenten der hydrophilen Phase vorhanden sein. Man hat gefunden, dass sich die Benutzung von Ethanol, obwohl sie in den Zusammensetzungen nicht wesentlich ist, von besonderem Vorteil erwiesen hat, wenn die Zusammensetzungen in einer weichen eingekapselten Gelatinegestalt hergestellt werden sollen. Dieses liegt daran, dass Lagerungsmerkmale verbessert werden, insbesonders, dass das Risiko der Rapamycinfällung nach dem Einkapselungsverfahren reduziert wird. Daher kann die Lagerdauerstabilität verlängert werden, indem Ethanol oder eine andere solche Mitkomponente als zusätzlicher Bestandteil der hydrophilen Phase benutzt wird. Das Ethanol kann 0 bis 60 Gewichts% der hydrophilen Phase umfassen, vorzugsweise 20 bis 55 Gewichts% und mehr bevorzugt ungefähr 40 bis 50 Gewichts%. Kleine Mengen von flüssigen Polyethylen glykolen können auch in der hydrophilen Phase eingeschlossen sein.The hydrophilic phase may be selected from transcutol (having the formula C 2 H 5 - [O- (CH 2 ) 2 ] 2 -OH), glycofurol (also known as tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether) and 1,2-propylene glycol or mixtures thereof, and is preferably 1,2-propylene glycol. The hydrophilic phase may include other hydrophilic co-components, for example lower alcohols such as ethanol. These co-components will generally be present as a partial replacement of other components of the hydrophilic phase. It has been found that the use of ethanol, although not essential in the compositions, has been found to be particularly advantageous when the compositions are to be prepared in a soft encapsulated gelatin form. This is because storage characteristics are improved, especially that the risk of rapamycin precipitation is reduced after the encapsulation process. Therefore, storage life stability can be prolonged by using ethanol or other such co-component as an additional component of the hydrophilic phase. The ethanol may comprise 0 to 60% by weight of the hydrophilic phase, preferably 20 to 55% by weight, and more preferably about 40 to 50% by weight. Small amounts of liquid polyethylene glycols may also be included in the hydrophilic phase.

Bevorzugte lipophile Phasenkomponenten sind gemischte Mono-, Di-, Triglyceride und umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle. Geeignete Kettenfettsäuretriglyceridmittel sind diejenigen, die im Handel unter den Handelsnamen Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee und Mazol bekannt und erhältlich sind; wobei Miglyol 812 am meisten bevorzugt wird. Diese Triglyceride werden in Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Edition Cantor, D-7960 Aulendorf, dritte verbesserte und erweiterte Ausgabe (1989) beschrieben, dessen Inhalt hier durch Bezug eingeschlossen ist.preferred lipophilic phase components are mixed mono-, di-, triglycerides and transesterified ethoxylated vegetable oils. Suitable chain fatty acid triglyceride agents are those commercially available under the trade names Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee and Mazol are known and available; with Miglyol 812 being most preferred. These triglycerides are reported in Fiedler, H.P. "Dictionary the excipients for Pharmacy, Cosmetics and Related Areas, Edition Cantor, D-7960 Aulendorf, third revised and expanded edition (1989), the contents of which are incorporated herein by reference.

Die gemischten Mono-, Di, Triglyyceride umfassen vorzugsweise Mischungen von C12-22-Fettsäuren-Mono-, Di, und Triglyceriden, insbesonders gemischte C16-18-Fettsäuren-Mono-, Di, und Triglyceride. Die Fettsäurenkomponente der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride können sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäurenreste umfassen. Vorzugsweise umfassen sie aber hauptsächlich ungesättigte Fettsäurenreste; insbesonders ungesättigte C18-Fettsäurenreste. Geeigneterweise umfassen die gemischten Mono-, Di, Triglyceride wenigstens 60 Gewichts%, vorzugsweise wenigstens 75 Gewichts%, mehr bevorzugt wenigstens 85 Gewichts% eines ungesättigten C18-Fettsären(zum Beispiel Linolen-, Linol- und Ölsäure)-mono-, -di- und -triglycerids. Die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride umfassen weniger als 20 Gewichts%, zum Beispiel 15 Gewichts% oder 10 Gewichts% oder weniger gesättigte Fettsäuren(zum Beispiel Palmitin- und Stearinsäure)-mono-, -di- und -triglyceride.The mixed mono-, di-, triglycerides preferably comprise mixtures of C 12-22 fatty acid mono-, di-, and triglycerides, especially mixed C 16-18 fatty acid mono-, di- and triglycerides. The fatty acid component of the mixed mono-, di- and triglycerides may comprise both saturated and unsaturated fatty acid residues. Preferably, however, they mainly comprise unsaturated fatty acid residues; especially unsaturated C 18 fatty acid residues. Suitably, the mixed mono-, di-, triglycerides at least 60% by weight, preferably at least 75% by weight, more preferably at least 85 weight% of an unsaturated C 18 -Fettsären (for example linolenic, linoleic and oleic acid) mono-, di and triglycerides. The mixed mono-, di-, triglycerides comprise less than 20% by weight, for example 15% or 10% by weight or less of saturated fatty acids (for example palmitic and stearic acid) mono-, di- and triglycerides.

Die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride umfassen vorzugsweise hauptsächlich Mono- und Diglyceride; zum Beispiel umfassen Mono- und Diglyceride wenigstens 50%, mehr bevorzugt wenigstens 70%, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Die Mono- und Diglyceride umfassen mehr bevorzugt wenigstens 75 Gewichts% (zum Beispiel ungefähr 80 Gewichts% oder 85 Gewichts%) der lipophilen Phase.The mixed mono-, di-, triglycerides preferably comprise mainly mono- and diglycerides; for example, mono- and diglycerides comprise at least 50%, more preferably at least 70%, based on the total weight of the lipophilic Phase. The mono- and diglycerides more preferably at least 75% by weight (for example, about 80% or 85% by weight) of the lipophilic phase.

Vorzugsweise umfassen die Monoglyceride von ungefähr 25 bis ungefähr 50% der gemischten Mono-, Di-, Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 30 bis ungefähr 40% (zum Beispiel 35 bis 40%) Monoglyceride vorhanden.Preferably For example, the monoglycerides include from about 25 to about 50% of the mixed mono-, di-, triglycerides based on total weight the lipophilic phase. It is more preferably from about 30 to approximately 40% (for example 35-40%) monoglycerides present.

Die Diglyceride umfassen vorzugsweise von ungefähr 30 bis ungefähr 60 % der gemischten. Mono-, Di-, Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 40 bis ungefähr 55% (zum Beispiel 48 bis 50%) Diglyceride vorhanden.The Diglycerides preferably comprise from about 30 to about 60%. the mixed one. Mono-, di-, triglycerides based on total weight the lipophilic phase. It is more preferably from about 40 to approximately 55% (for example 48 to 50%) diglycerides present.

Die Triglyceride umfassen geeigneterweise wenigstens 5%, aber weniger als ungefähr 25%, der gemischten Mono-, Di-, Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 7,5 bis ungefähr 15% (zum Beispiel 9 bis 12%) Triglyceride vorhanden.The Triglycerides suitably comprise at least 5% but less as about 25%, the mixed mono-, di-, triglycerides, based on the total weight the lipophilic phase. It is more preferably from about 7.5 to approximately 15% (for example 9 to 12%) triglycerides present.

Die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride können durch Zumischung von individuellen Mono-, Di-, Triglyceriden in geeigneten relativen Anteilen vorbereitet werden. Sie umfassen aber praktischerweise Umesterungsprodukte von Pflanzenölen, zum Beispiel Mandelöl, gemahlenem Nussöl, Olivenöl, Palmöl oder vorzugsweise Kornöl, Sonnenblumenöl oder Safloröl und besonders bevorzugt Kornöl mit Glycerol.The mixed mono-, di-, triglycerides can be prepared by admixing individual Mono-, di-, triglycerides prepared in appropriate relative proportions become. However, they conveniently include transesterification products of Vegetable oils, for example almond oil, ground nut oil, Olive oil, Palm oil or preferably grain oil, Sunflower oil or safflower oil and more preferably grain oil with glycerol.

Solche Umesterungsprodukte werden im Allgemeinen durch Erhitzen des ausgewählten Pflanzenöls mit Glycerol bei einer hohen Temperatur in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einer inerten Atmosphäre bei andauerndem Rühren (zum Beispiel in einem rostfreien Stahlreaktor) erhalten, um Umesterung oder Glycerolyse zu bewirken. Die Umesterungsprodukte umfassen im Allgemeinen zusätzlich zu ihren Mono-, Di- und Triglyceridkomponenten auch geringe Mengen von freiem Glycerol. Die Menge des vorhandenen freien Glycerols ist vorzugsweise weniger als 10%, mehr bevorzugt weniger als 5%, am meisten bevorzugt ungefähr 1 oder 2 Gewichts%, beruhend auf dem Gesamtgewicht des freien Glycerols plus Mono-, Di- und Triglyceride.Such Transesterification products are generally prepared by heating the selected vegetable oil with glycerol at a high temperature in the presence of a suitable catalyst in an inert atmosphere with constant stirring (for example, in a stainless steel reactor) to transesterification or To cause glycerolysis. The transesterification products generally include additionally to their mono-, di- and triglyceride even small amounts of free glycerol. The amount of free glycerol present is preferably less than 10%, more preferably less than 5%, most preferably about 1 or 2% by weight, based on the total weight of the free glycerol plus mono-, di- and triglycerides.

Zunächst wird vorzugsweise ein wenig des Glycerols entfernt, um einen "im wesentlichen glycerolfreien Satz" zu ergeben, wenn weiche Gelatinekapseln hergestellt werden sollen.First, will Preferably, a little of the glycerol removed to a "substantially glycerol-free Sentence "to surrender when soft gelatin capsules are to be produced.

Umesterungsprodukte von Kornöl und Glycerol liefern besonders geeignete gemischte Mono-, Di-, und Triglyceride. Ein Beispiel eines geeignet gemischten Glyceridproduktes ist das Umesterungsprodukt, das im Handel unter dem Handelsnamen MAISINE erhältlich ist. Dieses Produkt umfasst hauptsächlich Linol- und Ölsäurenmono-, -di-, -triglyceride zusammen mit geringen Mengen von Palmitin- und Stearinsäurenmono-, -di-, und -triglyceriden (Kornöl selbst umfasst Bestandteile von ungefähr 56 Gewichts% Linolsäure, 30% Ölsäure, ungefähr 10% Palmitinsäure und ungefähr 3% Stearinsäure). Die physikalischen Merkmale von MAISINE [erhältlich von der Firma Etablissement Gattefossé, 36, Chemin de Genas, P.O. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (Frankreich)] sind wie folgt: bis zu 10% (typischerweise 3,9 bis 4,9% oder, in "im wesentlichen glycerolfreie" Sätzen, ungefähr 0,2 %) freies Glycerol; ungefähr 35% (typischerweise 30 bis 40%, oder, in "im Wesentlichen glycerolfreie" Sätzen, ungefähr 32 bis 36%, zum Beispiel ungefähr 36%) Monoglyceride; ungefähr 1 50% (oder, in "im Wesentlichen glycerolfreie" Sätze, ungefähr 46 bis 48%) Diglyceride; ungefähr 10% (oder, in "im Wesentlichen glycerolfreie" Sätzen, ungefähr 12 bis 15%) Triglyceride; und ungefähr 1 % freie Ölsäure.transesterification of grain oil and glycerol provide particularly suitable mixed mono-, di-, and Triglycerides. An example of a suitably mixed glyceride product is the transesterification product sold under the trade name MAISINE available is. This product mainly contains linoleic and oleic mono, di-, triglycerides together with small amounts of palmitic and stearic acid mono-, di-, and triglycerides (corn oil itself comprises ingredients of about 56% by weight linoleic acid, 30% oleic acid, about 10% palmitic acid and approximately 3% stearic acid). The physical characteristics of MAISINE [available from Etablissement Gattefossé, 36, Chemin de Genas, P.O. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (France)] are as follows: up to 10% (typically 3.9 to 4.9% or, in "essentially glycerol-free" sets, about 0.2%) free glycerol; approximately 35% (typically 30 to 40%, or, in "substantially glycerol-free" sets, about 32 to 36%, for example about 36%) monoglycerides; approximately 1 50% (or, in "im Substantially glycerol-free "sets, about 46 to 48%) diglycerides; about 10% (or, in essence Glycerol-free sets, approximately 12 to 15%) triglycerides; and about 1% free oleic acid.

Weitere physikalische Merkmale für MAISINE sind wie folgt: ein maximaler Säurenwert von ungefähr 2, eine Jodzahl von ungefähr 85 bis 105, eine Verseifungszahl von ungefähr 150 bis 175 (Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe, dritte verbesserte und erweiterte Ausgabe (1989) Vol. 2, S. 768). Der Fettsäurengehalt für MAISINE ist typischerweise wie folgt: ungefähr 11 % Palmitinsäure, ungefähr 2,5% Stearinsäure; ungefähr 29% Ölsäure; ungefähr 56% Linolsäure; und 1,5% andere Säuren.Further physical characteristics for MAISINE are as follows: a maximum acid value of about 2, one Iodine number of about 85 to 105, a saponification number of about 150 to 175 (Fiedler "Encyclopedia of excipients, third revised and expanded edition (1989) Vol. 2, p. 768). The fatty acid content for MAISINE is typically as follows: approximately 11% palmitic acid, approximately 2.5% stearic acid; approximately 29% oleic acid; about 56% linoleic acid; and 1.5% other acids.

Es wird besonders vorgezogen, dass die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride klar sind und länger als 20 Tage während Lagerung bei Temperaturen von 20°C bis 25°C klar bleiben. Eine Probe der gemischten Mono-, Di-, und Triglyceride, die in einem Kühlschrank bei ungefähr 2 und 8°C für 24 Stunden aufbewahrt worden ist, und dann bei Zimmertemperatur für 1 Stunde aufbewahrt worden ist, sollte auch klar sein.It It is especially preferred that the mixed mono-, di-, triglycerides are clear and longer as 20 days during Storage at temperatures of 20 ° C up to 25 ° C stay clear. A sample of the mixed mono-, di-, and triglycerides, in a fridge at about 2 and 8 ° C for 24 Hours, and then at room temperature for 1 hour should also be clear.

Die Mono-, Di-, Triglyceride haben vorzugsweise einen geringen Gehalt von gesättigtem Fett. Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diesen Anforderungen genügen, können von im Handel erhältlichen Produkten durch im Stand der Technik bekannte Trennverfahren (zum Beispiel Gefrierverfahren, die mit Trennverfahren verbunden sind, wie Zentrifugierung) erhalten werden, um die gesättigten Fettsäurenkomponenten zu entfernen, und den ungesättigten Fettsäurenkomponentengehalt zu verbessern. Typischerweise wird der gesamte gesättigte Fettsäurenkomponentengehalt geringer als 15 Gewichts% (zum Beispiel <10 Gewichts%, oder <5 Gewichts%) sein, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Eine Verringerung des Gehaltes der gesättigten Fettsäurenkomponente in dem Monoglyceridbruchteil kann beobachtet werden, nachdem es dem Trennverfahren ausgesetzt wurde. Ein geeignetes Verfahren wird in WO 93/09211 beschrieben.The mono-, di-, triglycerides preferably have a low content of saturated fat. Mixed mono-, di-, triglycerides meeting these requirements can be obtained from commercially available products by separation techniques known in the art (for example, freezer processes associated with separation techniques, such as centrifugation) to remove the saturated fatty acid components , and to improve the unsaturated fatty acid component content. Typically, the total saturated fatty acid component content is less than 15% by weight (for example, <10% by weight, or <5% by weight), based on the total weight of the lipophilic phase. A reduction in the content of the saturated fatty acid component in the monoglyceride fraction can be observed after being subjected to the separation process. A suitable method is described in WO 93/09211.

Die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride enthalten daher vorzugsweise geringere Mengen von gesättigten Fettsauren (z.B. Palmitin- und Stearinsäuren) und relativ höhere Mengen von ungesättigten Fettsäuren (z.B. Öl- und Linolsäuren) als Ausgangsmaterial.The Mixed mono-, di-, triglycerides therefore preferably contain lower levels of saturated Fatty acids (e.g., palmitic and stearic acids) and relatively higher amounts of unsaturated Fatty acids (e.g., oleic and linoleic acids) as Starting material.

Ein geeignetes Beispiel eines gemischten Mono-, Di-, Triglyceridprodukts, das geringe Mengen von gesättigten Fettsäuren enthält, enthält folgendes: 32 bis 36 Gewichts% Monoglyceride, 45 bis 55 Gewichts% Diglyceride und 12 bis 20 Gewichts% Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Weitere Kennzeichen schließen das folgende ein:

Figure 00100001
A suitable example of a mixed mono-, di-, triglyceride product containing low levels of saturated fatty acids comprises: 32 to 36% by weight of monoglycerides, 45 to 55% by weight of diglycerides and 12 to 20% by weight of triglycerides, based on the total weight of the lipophilic phase. Other tags include the following:
Figure 00100001

Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diesen Kennzeichen nachkommen, werden in dieser Beschreibung als "raffinierte glycerolumgeesterte Kornöle bezeichnet. Die "raffinierten glycerolumgeesterten Kornöle haben den Vorteil, dass sie eine lange Zeit stabil bleiben.mixed Mono-, di-, triglycerides that meet these characteristics become in this description as "refined glycerol-esterified grain oils designated. The "refined have glycerol-esterified grain oils the advantage of staying stable for a long time.

Die lipophile Phase kann andererseits geeignete umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle umfassen, wie die, die erhalten werden, indem verschiedene natürliche Pflanzenöle (zum Beispiel Maisöl, Kernöl, Mandelöl, gemahlenes Nussöl, Olivenöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Safloröl, und Palmöl, oder Mischungen davon), mit Polyethylenglykolen, die ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 800 haben, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reagiert werden. Diese Verfahren sind bekannt, und ein Beispiel wird in U.S. Patent 3 288 824 beschrieben. Umgeestertes ethoxyliertes Kornöl wird besonders bevorzugt.The On the other hand, lipophilic phase may be suitable transesterified ethoxylated vegetable oils such as those obtained by using various natural vegetable oils (e.g. Example corn oil, Seed oil, Almond oil, ground Nut oil, Olive oil, Soybean oil, Sunflower oil, safflower oil, and palm oil, or mixtures thereof), with polyethylene glycols having a middle Molecular weight of 200 to 800, in the presence of a suitable Catalyst are reacted. These methods are known, and an example is disclosed in U.S. Pat. Patent 3,288,824. interesterified ethoxylated grain oil is particularly preferred.

Umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle sind bekannt und im Handel unter dem Handelsnamen LABRAFIL erhältlich (H. Fiedler, loc cit, Vol. 2, Seite 707). Beispiele sind LABRAFIL M 2125 CS (das von Kornöl erhalten wird und eine Säurenzahl hat, die kleiner als ungefähr 2 ist, eine Verseifungszahl von 155 bis 175, einen HLB-Wert von 3 bis 4, und eine Jodzahl von 90 bis 110), und LABRAFIL M 1944 CS (das von Kernöl erhalten wird und eine Säurenzahl von ungefähr 2 hat, eine Verseifungszahl von 145 bis 175, und eine Jodzahl von 60 bis 90). LABRAFIL M 2130 CS (das ein Umesterungsprodukt eines C12-18 Glycerid- und Polyethylenglycols ist und das einen Schmelzpunkt von ungefähr 35 bis 40°C hat, eine Säurenzahl, die kleiner als ungefähr 2 ist, eine Verseifungszahl von 185 bis 200, und eine Jodzahl, die kleiner als ungefähr 3 ist) kann auch benutzt werden. Das bevorzugte umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöl ist LABRAFIL M 2125 CS, das zum Beispiel von Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Frankreich erhalten werden kann.Transesterified ethoxylated vegetable oils are known and commercially available under the trade name LABRAFIL (H. Fiedler, loc cit, Vol. 2, page 707). Examples are LABRAFIL M 2125 CS (which is obtained from corn oil and has an acid number less than about 2, a saponification number of 155 to 175, an HLB value of 3 to 4, and an iodine value of 90 to 110), and LABRAFIL M 1944 CS (which is obtained from seed oil and has an acid number of about 2, a saponification number of 145 to 175, and an iodine value of 60 to 90). LABRAFIL M 2130 CS (which is a transesterification product of a C 12-18 glyceride and polyethylene glycol and which has a melting point of about 35 to 40 ° C, an acid number less than about 2, a saponification number of 185 to 200, and a Iodine number less than about 3) can also be used. The preferred transesterified ethoxylated vegetable oil is LABRAFIL M 2125 CS, which can be obtained, for example, from Gattefossé, Saint-Priest Cedex, France.

Beispiele von geeigneten oberflächenaktiven Stoffen sind wie folgt:

  • i) Reaktionsprodukte eines natürlichen oder hydrierten Rizinusöls und Ethylenoxids. Das natürliche oder hydrierte Rizinusöl kann mit Ethylenoxid in einem Molarverhältnis von ungefähr 1:35 bis ungefähr 1:60 reagiert werden, mit wahlfreier Entfernung der Polyethylenglycolkomponente von den Produkten. Es sind verschiedene solche oberflächenaktiven Stoffe im Handel erhältlich. Die Polyethylenglycol-hydrierten Rizinusöle, die unter dem Handelsnamen CREMOPHOR erhätlich sind, sind besonders geeignet. Besonders geeignet sind CREMOPHOR RH 40, das eine Verseifungszahl von ungefähr 50 bis 60 hat, eine Säurenzahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, einen Wassergehalt (Fischer), der kleiner als ungefähr 2% ist, eine nD 60 von ungefähr 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von ungefähr 14 bis 16; und CREMOPHOR RH 60, das eine Verseifungszahl von ungefähr 40 bis 50 hat, eine Säurenzahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, eine Jodzahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, einen Wassergehalt (Fischer) von ungefähr 4,5 bis 5,5%, eine nD 25 von ungefähr 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von ungefähr 15 bis 17. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist CREMOPHOR RH40. Polyethylenglycolrizinusöle, die unter dem Handelsnamen CREMOPHOR EL erhältlich sind, sind auch geeignet, wobei CREMOPHOR EL ein Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie) von ungefähr 1630 hat, eine Verseifungszahl von ungefähr 65 bis 70, eine Säurenzahl von ungefähr 2, eine Jodzahl von ungefähr 28 bis 32 und eine nD 25 von ungefähr 1,471. Ähnliche oder identische Produkte, die auch benutzt werden können, sind unter den Handelsnamen NIKKOL (z.B. NIKKOL HCO-40 und NIKKOL HCO-60), MAPEG (z.B. MAPEG CO-40h), INCROCAS (z.B. INCROCAS 40), und TAGAT (z.B. TAGAT RH 40) erhältlich. Diese oberflächenaktiven Stoffe werden weiter in Fiedler loc. cit. beschrieben.
  • ii) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Mono- und Trilauryl-, -palmityl, -stearyl und -oleylester der Art, die im Handel unter dem Handelsnamen TWEEN (Fiedler, loc.cit. S. 1300-1304) bekannt und erhältlich sind, einschliesslich der Produkte TWEEN 20[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat], 21[Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat], 40[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat], 60[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat], 65[Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat], 80[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat], 81[Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat], 85[Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat]. Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse sind TWEEN 40 und TWEEN 80.
  • iii) Polyoxyethylenfettsäureester, zum Beispiel Polyoxyethylenstearinsäureester der Art, die im Handel unter dem Handelsnamen MYRJ (Fiedler, loc. cit., 2, S.834-835) bekannt und erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist MYJR 52 mit einer D25 von ungefähr 1,1, einem Schmelzpunkt von ungefähr 40 bis 44°C, einen HLB-Wert von ungefähr 16,9, einen Säurenwert von ungefähr 0 bis 1 und einer Verseifungszahl von ungefähr 25 bis 35.
  • iv) Polyoxyethylen-Polyoxypropylencopolymere und -blockcopolymere, zum Beispiel der Art, die unter den Handelsnamen PLURONIC, EMKALYX und POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., 2, S. 959) bekannt und erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist PLURONIC F68, mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 52°C und einem Molekulargewicht von ungefähr 6800 bis 8975. Ein weiteres bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist POLOXAMER 188.
  • v) Dioctylsulfosuccinat oder Di-[2-ethylhexyl]succinat (Fiedler, loc. cit., 1, S. 107-108).
  • vi) Phospholipide, insbesonders Lecithine (Fiedler, loc. cit., 2, S. 943-944). Geeignete Lecithine schließen insbesonders Sojalecithine ein.
  • vii) Propylenglykolmono- und -difettsäureester wie Propylenglykoldicaprylat (auch im Handel unter dem Handelsnamen MIGLYOL 840 bekannt und erhältlich), Propylenglykoldilaurat, Propylenglykolhydroxystearat, Propylenglykolisostearat Propylenglykollaurat, Propylenglykolricinoleat, Propylenglykolstearat und so weiter (Fiedler, loc. cit., 2, S. 808-809).
Examples of suitable surfactants are as follows:
  • i) reaction products of a natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide. The natural or hydrogenated castor oil may be reacted with ethylene oxide in a molar ratio of about 1:35 to about 1:60, with optional removal of the polyethylene glycol component from the products. They are ver various such surfactants are commercially available. The polyethylene glycol hydrogenated castor oils available under the trade name CREMOPHOR are particularly suitable. Particularly suitable are CREMOPHOR RH 40 having a saponification number of about 50 to 60, an acid number less than about 1, a water content (Fischer) less than about 2%, an n D 60 of about 1.453 to 1.457 and an HLB value of about 14 to 16; and CREMOPHOR RH 60 having a saponification number of about 40 to 50, an acid number less than about 1, an iodine number less than about 1, a water content (Fischer) of about 4.5 to 5.5% , an n D 25 of about 1.453 to 1.457 and an HLB value of about 15 to 17. A particularly preferred product of this class is CREMOPHOR RH40. Polyethylene glycol castor oils, available under the trade name CREMOPHOR EL, are also suitable, with CREMOPHOR EL having a molecular weight (by steam osmometry) of about 1630, a saponification number of about 65 to 70, an acid number of about 2, an iodine number of about 28 to 32 and an n D 25 of about 1.471. Similar or identical products which may also be used are under the trade names NIKKOL (eg NIKKOL HCO-40 and NIKKOL HCO-60), MAPEG (eg MAPEG CO-40h), INCROCAS (eg INCROCAS 40), and TAGAT (eg TAGAT RH 40) available. These surfactants are further in Fiedler loc. cit. described.
  • ii) polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, for example, mono- and trilauryl, palmitoyl, stearyl and oleyl esters of the type which are known and available commercially under the tradename TWEEN (Fiedler, loc.cit., pp. 1300-1304), including Products TWEEN 20 [polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate], 21 [polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate], 40 [polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate], 60 [polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate], 65 [polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate], 80 [polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate], 81 [polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate], 85 [polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate]. Particularly preferred products of this class are TWEEN 40 and TWEEN 80.
  • iii) Polyoxyethylene fatty acid esters, for example polyoxyethylene stearic acid esters of the type, which are known and available commercially under the trade name MYRJ (Fiedler, loc. cit., 2, pp. 834-835). A particularly preferred product of this class is MYJR 52 having a D 25 of about 1.1, a melting point of about 40 to 44 ° C, an HLB of about 16.9, an acid value of about 0 to 1 and a saponification number of about 25 to 35.
  • iv) Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers and block copolymers, for example of the type known and available under the trade names PLURONIC, EMKALYX and POLOXAMER (Fiedler, loc.cit., 2, p.959). A particularly preferred product of this class is PLURONIC F68, having a melting point of about 52 ° C and a molecular weight of about 6800 to 8975. Another preferred product of this class is POLOXAMER 188.
  • v) dioctylsulfosuccinate or di- [2-ethylhexyl] succinate (Fiedler, loc.cit., 1, pp. 107-108).
  • vi) phospholipids, in particular lecithins (Fiedler, loc.cit., 2, pp. 943-944). Suitable lecithins include in particular soya lecithins.
  • vii) propylene glycol mono- and di-fatty acid esters such as propylene glycol dicaprylate (also known and commercially available under the tradename MIGLYOL 840), propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxystearate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol ricinoleate, propylene glycol stearate and so on (Fiedler, loc. cit., 2, p. 809).

Man wird auch einsehen, dass die Komponenten des Trägers nicht reagierte Ausgangsmaterialien, z.B. Polyethylenglykol, enthalten können.you will also appreciate that the components of the carrier are unreacted starting materials, e.g. Polyethylene glycol, may contain.

Der ausgewählte oberflächenaktive Stoff hat vorzugsweise einen HLB von wenigstens 10.Of the selected surfactants Cloth preferably has an HLB of at least 10.

Der relative Anteil der hydrophilen Phasenkomponente(n), der lipophilen Phase und des oberflächenaktiven Stoffes liegen innerhalb des "Mikroemulsions" gebiets auf einem normalen dreiwegigen Diagramm. Die so erhaltenen Zusammensetzungen sind Mikroemulsionsvorkonzentrate mit hoher Stabilität, die nach der Zugabe von Wasser fähig sind, Mikroemulsionen zu liefern, die eine durchschnittliche Teilchengrösse von < 1500 Å (150 nm) haben und die über Dauern von 24 Stunden stabil sind.Of the relative proportion of the hydrophilic phase component (s), the lipophilic Phase and the surface-active Stoffes lie within the "microemulsion" area on a normal three-way diagram. The compositions thus obtained are microemulsion preconcentrates with high stability after capable of adding water are to provide microemulsions having an average particle size of <1500 Å (150 nm) have and the over Lasting 24 hours are stable.

Die Mikroemulsionsvorkonzentratzusammensetzungen zeigen gute Stabilitätsmerkmale, wie durch normale Stabilitätsversuche gezeigt ist, zum Beispiel mit einer Lagerdauerstabilität von bis zu drei Jahren und sogar länger.The microemulsion preconcentrate compositions exhibit good stability characteristics, as shown by normal stability experiments, for example, with a shelf life of up to three years and even longer.

Andererseits können die Komponenten ausgewählt werden, um ein Emulsionsvorkonzentrat zu liefern. Die Emulsionsvorkonzentratzusammensetzungen zeigen auch gute Stabilitätsmerkmale, wie durch normale Stabilitätsversuche gezeigt, zum Beispiel eine Lagerdauerstabilität von bis zu drei Jahren und sogar länger.on the other hand can the components selected to deliver an emulsion pre-concentrate. The emulsion preconcentrate compositions also show good stability characteristics, as by normal stability experiments shown, for example, a shelf life of up to three years and even longer.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch weitere Zugaben oder Bestandteile einschließen, zum Beispiel Antioxidante (wie Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluen (BHT) und Tocopherole), und oder Konservierungsmittel. Diese Zugaben oder Bestandteile können ungefähr 0,05 bis 1 Gewichts% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch Süß- oder Aromastoffe in einer Menge von bis zu 2,5 oder 5 Gewichts% einschließen, beruhend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Das Antioxidant ist vorzugsweise α-Tocopherol (Vitamin E).The pharmaceutical composition may also contain other additions or ingredients include, to Example antioxidant (such as ascorbyl palmitate, butylhydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT) and tocopherols), and or preservatives. These additions or ingredients may be about 0.05 to 1% by weight of the Total weight of the composition include. The pharmaceutical Composition may also be sweet or Flavorings in an amount of up to 2.5 or 5% by weight based on the total weight of the composition. The antioxidant is preferably α-tocopherol (vitamin E).

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch ein oder mehrere Immunosuppressoren wie zum Beispiel ein Cylcosporin einschließen, oder, wenn ein Rapamycin vorhanden ist, eine wie oben beschriebene FK 506-Verbindung. Cyclosporine umfassen eine Klasse von zyklischen, poly-N-methylierten Undecapeptiden, die im Allgemeinen immunosuppressive antientzündliche, antivirale und/oder antiparasitische Aktivität besitzen, jede zu einem höheren oder kleineren Grad. Das erste der Cyclosporine, das identifiziert werden soll, war der fungale Metabolit Cyclocsporin A, oder Ciclosporin, und seine Struktur wird in dem Merck Index, 11te Ausgabe, Merck & CO., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989) unter der Auflistung 2759 gegeben. Spätere Cyclosporine, die identifiziert werden, sind Cyclosporine B, C, D und G, die auch im Merck Index unter Auflistung 2759 gelistet sind. Eine große Anzahl von synthetischen Analogen sind auch bekannt, und darstellende Beispiele werden in EP 296 122 , EP 484 281 , und GB 2222770 beschrieben. Diese Verbindungen werden in dieser Beschreibung kollektiv "Cyclosporine" genannt.The pharmaceutical composition may also include one or more immunosuppressants such as a cylcosporin or, if a rapamycin is present, an FK 506 compound as described above. Cyclosporins include a class of cyclic, poly-N-methylated undecapeptides which generally possess immunosuppressive anti-inflammatory, anti-viral and / or anti-parasitic activity, each to a greater or lesser degree. The first of the cyclosporins to be identified was the fungal metabolite cyclocsporin A, or ciclosporin, and its structure is described in the Merck Index, 11th Edition, Merck & CO., Inc .; Rahway, New Jersey, USA (1989) under Listing 2759. Later cyclosporins identified are cyclosporins B, C, D, and G, which are also listed in the Merck Index, Listing 2759. A large number of synthetic analogs are also known, and illustrative examples are given in EP 296 122 . EP 484 281 , and GB 2222770 described. These compounds are collectively called "cyclosporines" in this specification.

Die pharmazeutische Zusammensetzung zeigt besonders vorteilhafte Eigenschaften, wenn sie oral verabreicht wird; zum Beispiel betreffs Beständigkeit und einem hohen Stand von Bioverfügbarkeit, der in normalen Bioverfügbarkeitsversuchen erhalten wurde, z.B. 2 bis 4 mal höher als Emulsionen. Diese Versuche werden an Tieren oder gesunden Freiwilligen durchgeführt, unter Benutzung von HPLC oder einer spezifischen oder nichtspezifischen monoklonalen Ausrüstung, um den Stand des Makrolids im Blut zu bestimmen. Zum Beispiel wird in dem in Beispiel 3 beschriebenen Test 10 mg Rapamycin p.o. an Ratten verabreicht und die überraschend hohen Cmax-Werte zwischen 2670 und 3400 ng/ml werden von ELISA unter Benutzung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers aufgefunden. Es wird auch gefunden, dass eine Emulsionsvorkonzentrat- und eine Mikroemulsionsvorkonzentratzusammensetzung viel bessere pharmakokinetische Eigenschaften als ein normales Lösungsmittelsystem haben.The pharmaceutical composition exhibits particularly advantageous properties when administered orally; for example, for resistance and a high level of bioavailability obtained in normal bioavailability experiments, eg 2 to 4 times higher than emulsions. These experiments are performed on animals or healthy volunteers using HPLC or specific or nonspecific monoclonal equipment to assess the level of macrolide in the blood. For example, in the test described in Example 3, 10 mg rapamycin po is administered to rats and the surprisingly high Cmax values between 2670 and 3400 ng / ml are found by ELISA using a specific monoclonal antibody. It is also found that an emulsion pre-concentrate and a microemulsion pre-concentrate composition have much better pharmacokinetic properties than a normal solvent system.

Pharmakokinetische Parameter, zum Beispiel Absorptions- und Blutspiegel werden auch überraschend leichter vorhersagbar, und Probleme der Verabreichung mit unberechenbarer Absorption können beseitigt oder verringert werden. Zusätzlich ist die pharmazeutische Zusammensetzung mit tensiden Materialien wirkungsvoll, zum Beispiel Gallensalzen, die in dem Magen-Darm-Trakt vorhanden sind. Das heißt, die pharmazeutische Zusammensetzung ist vollständig in wässrigen Systemen, die solche natürlichen Tenside umfassen, auflösbar, und kann daher Mikroemulsionssysteme in situ liefern, die stabil sind und nicht Fällung des aktiven Bestandteils oder andere Störung der feinen Teilchenstruktur zeigt. Die Funktion der pharmazeutischen Zusammensetzung nach oraler Verabreichung bleibt im Wesentlichen von der relativen Gegenwart oder Abwesenheit von Gallensalzen bei irgendeiner bestimmten Zeit oder für irgendeine bestimmte Person unabhängig und/oder unbeeinflusst.Pharmacokinetic Parameters, for example absorption and blood levels are also surprising more predictable, and problems of administration with unpredictable Absorption can eliminated or reduced. In addition, the pharmaceutical Composition with surfactant materials effective, for example Bile salts present in the gastrointestinal tract. That is, the pharmaceutical composition is completely in aqueous systems, such natural Surfactants include, dissolvable, and therefore can provide microemulsion systems in situ that are stable are and not precipitation of the active ingredient or other disorder of the fine particle structure shows. The function of the pharmaceutical composition after oral Administration essentially depends on the relative presence or absence of bile salts at any given time or for any particular person independent and / or unaffected.

Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise in Einheitsdosierungsgestalt verbunden, zum Beispiel durch ihre Füllung in oral verabreichbare Kapselschalen. Die Kapselschalen können weiche oder harte Gelatinekapselschalen sein. Wo die pharmazeutische Zusammensetzung eine Einheitsdosierungsgestalt hat, wird jede Einheitsdosierung geeigneterweise zwischen 10 und 100 mg des Makrolids enthalten, mehr bevorzugt zwischen 10 und 50 mg; zum Beispiel 15, 20, 25 oder 50 mg des Makrolids. Solche Einheitsdosierungsgestalten sind für die Verabreichung von 1 bis 5 mal täglich geeignet, je nach dem bestimmten Therapiezweck, der Therapiephase und dergleichen.The Pharmaceutical composition is preferably in unit dosage form connected, for example, by their filling in orally administrable Capsule shells. The capsule shells can be soft or hard gelatin capsule shells be. Where the pharmaceutical composition is a unit dosage form each unit dose is suitably between 10 and 10 100 mg of the macrolide, more preferably between 10 and 50 mg; for example 15, 20, 25 or 50 mg of the macrolide. Such unit dosage forms are for the administration of 1 to 5 times daily, depending on the certain purpose of therapy, the therapy phase and the like.

Wenn es erwünscht ist, kann die pharmazeutische Zusammensetzung aber in Getränkelösungsgestalt sein, und Wasser oder irgendein anderes wässriges System einschließen, um Emulsions- oder Mikroemulsionssysteme zu liefern, die zum Trinken geeignet sind.If it desired but the pharmaceutical composition may be in beverage solution form, and water or any other aqueous system to To provide emulsion or microemulsion systems for drinking are suitable.

Benutzung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in normalen klinischen Tests in zum Beispiel bekannten Anzeigen von Makroliddosierungen beobachtet werden, die äquivalente Blutspiegel von Makroliden geben; zum Beispiel Benutzung von Dosierungen in dem Bereich von 2,5 mg bis 1000 mg von Makrolid pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 Kilogramm, und in normalen Tiermodellen. Die von den Zusammensetzungen gelieferte erhöhte Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteils kann in normalen Tierversuchen und in klinischen Versuchen beobachtet werden. Wenn ein Cyclosporin oder eine FK506-Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung eingeschlossen ist, kann diese Nützlichkeit auch bei normalen klinischen Tests und Tiermodellen beobachtet werden. Die Makroliddosierungen, die in klinischen Tests benutzt werden sollen, sind wie oben angegeben, während diejenigen für Cyclosporin in dem Bereich von 25 mg bis 1000 mg pro Tag sein können, und diejenigen für eine FK 506-Verbindung 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 kg sein können.Use of the pharmaceutical composition may be useful in normal clinical trials, for example observed macrolide dosages, which give equivalent blood levels of macrolides; for example, using dosages in the range of 2.5 mg to 1000 mg of macrolide per day for an adult weighing 75 kilograms, and in normal animal models. The increased bioavailability of the active ingredient provided by the compositions can be observed in normal animal studies and in clinical trials. When a cyclosporin or FK506 compound is included in the pharmaceutical composition, this utility can also be observed in normal clinical tests and animal models. The macrolide dosages to be used in clinical trials are as indicated above, while those for cyclosporin may be in the range of 25 mg to 1000 mg per day and those for a FK 506 compound 2.5 mg to 1000 mg per Day for an adult weighing 75 kg.

Die optimale Makroliddosierung, die einem bestimmten Patienten verabreicht werden soll, muss von dem behandelnden Arzt sorgfältig als individuelle Reaktion zum Metabolismus des Rapamycins bedacht werden, da sich der Metabolismus der Rapamycinverbindung ändern kann. Es kann ratsam sein, die Blutserumspiegel der Rapamycinverbindung durch Radioimmunoassay, Assay von monoklonalen Antikörpern oder andere geeignete konventionelle Mittel zu überwachen. Makroliddosierungen werden im Allgemeinen von 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 kg sein, vorzugsweise 25 mg bis 500 mg, wobei die optimale Dosierung 50 bis 100 mg pro Tag ist. Befriedigende Ergebnisse werden durch Verabreichung von ungefähr 75 mg pro Tag ereicht, zum Beispiel in der Form von zwei Kapseln, eine, die 50 mg enthält, und eine, die 25 mg enthält; oder 3 Kapseln, die je 25 mg enthalten. Wenn ein Cyclosporin oder F506-Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung eingeschlossen ist, kann die Cyclosporindosierung 25 bis 1000 mg pro Tag (vorzugsweise 50 mg bis 500 mg) sein, und die FK506-Verbindungsdosierung kann 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag sein (vorzugsweise 10 mg bis 250 mg).The optimal macrolide dosing administered to a specific patient should be carefully considered by the attending physician individual response to the metabolism of rapamycin, since the metabolism of the rapamycin compound may change. It may be advisable to increase the blood serum levels of the rapamycin compound by radioimmunoassay, monoclonal antibody assay or monitor other suitable conventional means. Makroliddosierungen Generally, these are from 2.5 mg to 1000 mg a day for one Adults weighing 75 kg, preferably 25 mg to 500 mg, with the optimal dosage being 50 to 100 mg per day. Satisfactory results are obtained by administration of approximately 75 mg per day, for example in the form of two capsules, one, containing 50 mg, and one containing 25 mg; or 3 capsules, each containing 25 mg. When a cyclosporin or F506 compound in the pharmaceutical composition is included, the cyclosporin dosage 25 to 1000 mg per day (preferably 50 mg to 500 mg), and the FK506 compound dosage may be 2.5 mg to 1000 mg per day (preferably 10 mg to 250 mg).

Die pharmazeutischen Verbindungen sind besonders nützlich für die folgenden Zustände:

  • a) Behandlung und Verhinderung von Organtransplantatabweisung, zum Beispiel für die Behandlung der Empfänger von Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-, Pankreas-, Haut- oder Corneatransplantate. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind sind für die Verhinderung von Transplantat-gegen-Empfänger-Erkrankung angezeigt, was manchmal nach Knochenmarkstransplantationen stattfindet.
  • b) Behandlung und Verhinderung von Autoimmunerkrankungen und von entzündlichen Zuständen, besonders entzündlichen Zuständen mit einer Aetiologie, die eine Autoimmunkomponente wie Arthritis einschließen (zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatische Erkrankungen. Spezifische Autoimmunerkrankungen, für die die pharmazeutischen Zusammensetzungen benutzt werden können, schließen autoimmune hämatologische Erkrankungen ein (einschließllich z.B. hämatologische Anämie, aplastische Amämie, Anämie roter Blutzellen und idiopathische Thrombocytopenia), systemische lupus Erythematosus, Polychondritis, Sklerodoma, Wegener Granulomatosis, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankung (einschließlich z.B. ulcerative Colitis und Crohn's Erkrankung), endokrine Ophthalmopathy, Greaves Erkrankung, Sarcoidosis, multiple Sklerose, primäre billiäre Zirrhose, jugendliche Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (vordere und hintere), Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keratoconjunctivitis, interstitiale Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, z.B. einschließlich idiopathischem nephrotischem Syndrom oder Nephropathie minimaler Änderung) und jugendliche Dermatomyositis.
  • c) Behandlung und Verhinderung von Asthma.
  • d) Behandlung von Widerstand gegen viele Drogen (MDR). Die Rapamycinverbindungen unterdrücken P-Glucoproteine (Pgp), die Membrantransportmoleküle sind, die MDR zugeordnet sind. MDR ist besonders problematisch in Krebspatienten und AIDS-Patienten, die nicht auf konventionelle Chemotherapie reagieren, da die Medikation von Pgp aus den Zellen gepumpt wird. Daher sind die pharmazeutischen Verbindungen nützlich, um die Wirksamkeit von anderen chemotherapeutischen Mitteln bei der Behandlung und Kontrolle von Zuständen, die vielen Drogen widerstehen, zu verbessern, wie Krebs, der vielen Drogen widersteht oder AIDS, das vielen Drogen widersteht.
The pharmaceutical compounds are particularly useful for the following conditions:
  • a) Treatment and prevention of organ transplant rejection, for example, for the treatment of recipients of heart, lung, combined heart-lung, liver, kidney, pancreas, dermal or corneal transplants. The pharmaceutical compositions are indicated for the prevention of graft versus recipient disease, which sometimes occurs after bone marrow transplantation.
  • b) Treatment and prevention of autoimmune diseases and inflammatory conditions, especially inflammatory conditions with aetiology, which include autoimmune components such as arthritis (for example rheumatoid arthritis, arthritis chronica progressive and arthritis deformans) and rheumatic diseases. Specific autoimmune diseases for which the pharmaceutical compositions can be used include autoimmune hematological diseases (including, for example, hematological anemia, aplastic anemia, red blood cell anemia, and idiopathic thrombocytopenia), systemic lupus erythematosus, polychondritis, sclerodoma, Wegener's granulomatosis, dermatomyositis, chronic active hepatitis , Myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease (including, for example, ulcerative colitis and Crohn's disease), endocrine ophthalmopathy, Greaves disease, sarcoidosis, multiple sclerosis, primary billiard cirrhosis, adolescent diabetes (diabetes mellitus type I) , Uveitis (anterior and posterior), keratoconjunctivitis sicca and vernal keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis, glomerulonephritis (with and without nephrotic syndrome, eg including idiopathic nephrotic chem syndrome or nephropathy of minimal change) and juvenile dermatomyositis.
  • c) treatment and prevention of asthma.
  • d) Treatment of resistance to many drugs (MDR). The rapamycin compounds suppress P-glycoproteins (Pgp), which are membrane transport molecules associated with MDR. MDR is particularly problematic in cancer patients and AIDS patients who do not respond to conventional chemotherapy as the medication is pumped out of the cells by Pgp. Therefore, the pharmaceutical compounds are useful to improve the efficacy of other chemotherapeutic agents in the treatment and control of conditions that many drugs resist, such as cancer, which is resistant to many drugs, or AIDS, which is resistant to many drugs.

Die Rapamycinverbindungen zeigen auch Antitumor- und Antifungalaktivität, und daher können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Antitumor- und Antifungalmittel benutzt werden.The Rapamycin compounds also show antitumor and antifungal activities, and therefore can the pharmaceutical compositions as antitumor and antifungal agents to be used.

In einem weiteren Gesichtspunkt ist die Erfindung auch nützlich in einem Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst, (1) eine hydrophile Phase; (2) eine lipophile Phase; und (3) einen oberflächenaktiven Stoff in enge Zumischung zu bringen, und die Verbindung der Makrolidklasse zuzugeben. Wenn erwünscht, kann die Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsgestalt verbunden werden, zum Beispiel Füllender Zusammensetzung in Gelatinekapseln.In a further aspect, the invention is also useful in a process for the preparation of a pharmaceutical composition as defined above, which process comprises (1) a hydrophilic phase; (2) a lipophilic phase; and (3) to closely blend a surfactant and to add the compound to the macrolide class. If desired, the composition in egg a unit dosage form, for example filling the composition in gelatin capsules.

Es können wahlweise weitere Komponenten oder Zugaben, insbesonders eine Mitkomponente der hydrophilen Phase, zum Beispiel Ethanol, mit Komponenten (1), (2) und (3) vermischt werden, oder mit oder nach Zugabe von Makrolid.It can optionally further components or additives, in particular a co-component the hydrophilic phase, for example ethanol, with components (1), (2) and (3) are mixed, or with or after addition of macrolide.

Die Zusammensetzung kann mit genug Wasser oder einer ausreichenden Menge eines wässrigen Lösungsmittels kombiniert werden, so dass eine Mikroemulsion oder Emulsion erhalten wird.The Composition can be with enough water or a sufficient amount an aqueous one solvent be combined so as to obtain a microemulsion or emulsion becomes.

Die Inhalte aller Bezugsnummern, auf die sich oben bezogen wird, besonders die beispielhaften Verbindungen, sind hier durch Bezug eingeschlossen, und jede der beispielhaften Verbindungen kann als Makrolid in den unten aufgeführten Beispielen benutzt werden.The Contents of all reference numbers referred to above, especially the exemplary compounds are incorporated herein by reference, and each of the exemplary compounds may be used as macrolide in the listed below Examples are used.

Die folgenden Beispiele stellen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsgestalt dar, die zur Benutzung geeignet sind, zum Beispiel bei der Verhinderung von Transplantatabweisung oder bei der Behandlung von Autoimmunerkrankung, bei Verabreichung von 1 bis 5 Einheitsdosierungen/Tag. Die Beispiele werden mit besonderem Bezug auf Rapamycin beschrieben, es können aber gleichwertige Zusammensetzungen erhalten werden, die irgend ein anderes Makrolid benutzen.The The following examples represent compositions in unit dosage form which are suitable for use, for example in the prevention graft rejection or in the treatment of autoimmune disease, when administered from 1 to 5 unit dosages / day. The examples are described with particular reference to rapamycin, but they may equivalent compositions can be obtained which are any use another macrolide.

BEISPIEL 1: Raffiniertes, mit Glycerol umgeestertes Kornöl wird wie folgt zubereitet:EXAMPLE 1: Refined, with glycerol transesterified grain oil is prepared as follows:

Mit Glycerol umgeestertes Kornöl, das im Wesentlichen glycerolfrei ist, wird langsam auf eine Temperatur von +20°C abgekühlt, und bei dieser Temperatur für eine Nacht aufbewahrt. Das Kombi wird bei einer Beschleunigung von 12000 G und einer Strömungsrate von 103 kg/h in einer kontinuierlichen Strömungszentrifuge zentrifugiert, um eine flüssige Phase (62 kg/h) und eine ein Sediment enthaltende Phase (41 kg/h) zu ergeben. Die flüssige Phase wird langsam auf +8°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine Nacht aufbewahrt. Die flüssige Phase wird dann bei einer Beschleunigung von 12000 G und einer Strömungsrate von 112 kg/h zentrifugiert, um eine flüssige Phase (76,2 kg/h) und eine ein Sediment enthaltende Phase (35,8 kg/h) zu ergeben. Die flüssige Phase ist "raffiniertes, Glycerolumgeestertes Kornöl". Andererseits kann ein verbessertes Produkt erhalten werden, indem die Zentrifugierung in drei Schritten bewirkt wird, z.B. bei +20°C, +10°C und +5°C.With Glycerol transesterified grain oil, which is essentially glycerol-free, slowly gets to a temperature from + 20 ° C cooled, and at that temperature for kept for one night. The station wagon will be at an acceleration of 12000 G and a flow rate centrifuged at 103 kg / h in a continuous flow centrifuge, to a liquid Phase (62 kg / h) and a sediment-containing phase (41 kg / h) to surrender. The liquid Phase is slow to + 8 ° C chilled and at that temperature for kept for one night. The liquid Phase then becomes at an acceleration of 12000 G and a flow rate centrifuged at 112 kg / h to give a liquid phase (76.2 kg / h) and to give a sediment-containing phase (35.8 kg / h). The liquid Phase is "refined, Glycerol-repackaged grain oil. "On the other hand An improved product can be obtained by centrifuging is effected in three steps, e.g. at + 20 ° C, + 10 ° C and + 5 ° C.

Das Verfahren ist durch eine geringe Prozentsatzverringerung der Monoglyceridkomponente in dem raffinierten mit Glycerol umgeesterten Kornöl, verglichen mit dem Ausgangsmaterial (z.B. 35,6%, verglichen mit 38,3%), gekennzeichnet.The Method is by a small percentage reduction of the monoglyceride component in the refined glycerol transesterified corn oil with the starting material (e.g., 35.6% compared to 38.3%).

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

Das wie in Beispiel 1 beschriebene erhaltene raffinierte mit Glycerol umgeesterte Kornöl wird bei der Zubereitung der folgenden oralen Einheitsdosierungsgestalt benutzt:

Figure 00190001
The refined glycerol-interesterified corn oil obtained as described in Example 1 is used in the preparation of the following oral unit dosage form:
Figure 00190001

Das Rapamycin wird in (1) unter Rühren bei Zimmertemperatur suspendiert, und (2), (3) und (4) wird während des Rührens der erhaltenen Lösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wird in harte Gelatinekapseln der Grösse 0 gefüllt und unter Benutzung des Quasi-Seal-Verfahrens abgedichtet.The Rapamycin is stirred in (1) suspended at room temperature, and (2), (3) and (4) is added during the stirring the solution obtained added. The resulting mixture turns into hard gelatin capsules the size 0 filled and sealed using the quasi-seal method.

BEISPIEL 3: PharmokinetikEXAMPLE 3: Pharmokinetics

Es werden zwei wie in Beispiel 2 zubereitete Formulierungen benutzt:

Figure 00200001
Two formulations prepared as in Example 2 are used:
Figure 00200001

Formulierung A ist ein Emulsionsvorkonzentrat und Formulierung B ist ein Mikroemulsionsvorkonzentrat. 6 männliche Wistarratten mit einem mittleren Körpergewicht von 300g werden pro Gestalt benutzt. Einen Tag vor der Behandlung wird den Ratten das Futter entzogen, aber es wird den Ratten freier Zugang zu Wasser gestattet. Die Ratten werden dann durch intraperitoneale Einspritzung von 2 × 1 ml 20% Urethan betäubt, und es wird ein permanenter Katheter in die rechte Vena jugularis eingeschoben, um Blutabnahme zu gestatten. 500ml/Tier der Formulierung wird durch gastrische Einführung 20 Stunden nach der Operation verabreicht. Es wird eine Gesamtdosierung von 10 mg der Droge pro Tier verabreicht. Es werden Blutproben einer Größe von 0,7 ml von dem jugularen Katheter von jedem Tier 15 Minuten vor der Drogenverabreichung und dann 0,17, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5 und 8 Stunden nach der Drogenverabreichung abgenommen. Die Proben werden in heparinisierten Röhren gehalten und durch ELISA unter Benutzung von Mikrotitrierplatten, die mit spezifischen Antikörpern aus Rapamycin beschichtet sind, analysiert. Die Tiere werden sofort nach der Abnahme der letzten Blutprobe getötet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gegeben:

Figure 00210001

  • *) n = 5
  • +) n = 2 wegen Schwierigkeiten bei der Blutabnahme
Formulation A is an emulsion pre-concentrate and Formulation B is a microemulsion preconcentrate. 6 male Wistar rats with a mean body weight of 300g are used per figure. One day before treatment, the rats are deprived of food, but the rats are allowed free access to water. The rats are then anesthetized by intraperitoneal injection of 2 x 1 ml of 20% urethane and a permanent catheter is inserted into the right jugular vein to allow for blood collection. 500 ml / animal of the formulation is administered by gastric introduction 20 hours after surgery. A total dosage of 10 mg of the drug per animal is administered. 0.7 ml blood samples are taken from the jugular catheter of each animal 15 minutes prior to drug administration and then 0.17, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5 and 8 hours after drug administration , The samples are held in heparinized tubes and analyzed by ELISA using microtiter plates coated with specific antibodies of rapamycin. The animals are killed immediately after taking the last blood sample. The results are given in the following table:
Figure 00210001
  • * ) n = 5
  • + ) n = 2 because of difficulty in taking blood

Die Ergebnisse zeigen an, dass Rapamycin gut absorbiert wird.The Results indicate that rapamycin is well absorbed.

Beispiel 4: VergleichExample 4: Comparison

Formulierungen A und B werden mit einer Formulierung verglichen, die 38,6% Kornöl, 41,6% Labrafil M21/25C, 17,8% Ethanol und 2% Rapamycin (Formulierung C) umfasst. Es wird dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 benutzt, außer dass die Tiere je eine Gesamtdosierung von 0,5 mg der Droge erhalten.formulations A and B are compared to a formulation containing 38.6% corn oil, 41.6% Labrafil M21 / 25C, 17.8% ethanol and 2% rapamycin (Formulation C) includes. The same procedure as in Example 3 is used except that the animals each receive a total dosage of 0.5 mg of the drug.

Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gegeben:

Figure 00210002

  • *)n = 4.
The results are given in the following table:
Figure 00210002
  • * ) n = 4.

Die Ergebnisse zeigen an, dass Formulierungen A und B viel bessere pharmakokinetische Eingeschalten als Formulierung C liefern.The Results indicate that formulations A and B are much better pharmacokinetic Switched on as formulation C.

BESPIEL 5:PLAY 5:

Eine aktive Verbindung der FK 506-Klasse, z.B. Verbindung A, wird zu einem Mikroemulsionsvorkonzentrat mit der folgenden Zusammensetzung in Gewichts% hergestellt: 2% aktive Verbindung, 44% Cremophor RH40, 26,4% Kornölmono-, -di-, -triglyceride, 17,6% 1,2-Propylenglykol und 10% Ethanol.A active compound of the FK 506 class, e.g. Compound A, becomes too a microemulsion preconcentrate having the following composition made in% by weight: 2% active compound, 44% Cremophor RH40, 26.4% grain oil mono-, -di-, -triglycerides, 17.6% 1,2-propylene glycol and 10% ethanol.

Claims (7)

Pharmazeutische Zusammensetzung in der Gestalt eines Mikroemulsionsvorkonzentrats, die ein Makrolid und einen Träger umfasst, der eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und einen oberflächenaktiven Stoff umfasst, in der die lipophile Phase 10 bis 48,5 Gewichts% des Trägers umfasst, in der der oberflächenaktive Stoff 41,5 bis 80 Gewichts% des Trägers umfasst, in der die hydrophile Phase 10 bis 48,5 Gewichts% des Trägers umfasst, in der das Makrolid in einer Menge von 2 bis 15 Gewichts% der Zusammensetzung vorhanden ist, wobei der oberflächenaktive Stoff ein Phospholipid, einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und/oder ein Reaktionsprodukt von Rizinusöl und Ethylenoxid umfasst, wobei die lipophile Phase ein Umesterungsprodukt von einem Pflanzenöl und Glycerol, das hauptsächlich Mono-, Di- und Triglyceride von Linol- oder Ölsäure umfasst, oder wobei die lipophile Phase ein umgeestertes ethoxyliertes Pflanzenöl umfasst, und wobei die hydrophile Phase 1,2-Propylenglykol und Ethanol umfasst, wobei das Mikroemulsionsvorkonzentrat in einem wässrigen Mittel zerstreute Teilchen mit einer Größe von weniger als 200 nm bildet.Pharmaceutical composition in shape a microemulsion pre-concentrate comprising a macrolide and a carrier, a hydrophilic phase, a lipophilic phase and a surfactant in which the lipophilic phase comprises 10 to 48.5% by weight of the carrier, in the the surface-active Substance comprises 41.5 to 80% by weight of the carrier in which the hydrophilic Phase 10 to 48.5% by weight of the carrier in which the macrolide in an amount of 2 to 15% by weight of the composition is, wherein the surface-active A phospholipid, a Polyoxyethylensorbitanfettsäureester and / or a reaction product of castor oil and ethylene oxide, wherein the lipophilic phase is a transesterification product from a vegetable oil and glycerol, mainly Mono-, di- and triglycerides of linoleic or oleic acid, or wherein the lipophilic phase comprises a transesterified ethoxylated vegetable oil, and wherein the hydrophilic phase comprises 1,2-propylene glycol and ethanol, wherein the microemulsion preconcentrate is dispersed particles in an aqueous medium with a size of less forms as 200 nm. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Makrolid ein Rapamycin oder Rapamycinderivat ist.A composition according to claim 1, wherein the macrolide a rapamycin or rapamycin derivative. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das Rapamycinderivat 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin ist.A composition according to claim 2, wherein the rapamycin derivative 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Makrolid ein FK506 oder ein Derivat von FK506 ist.A composition according to claim 1, wherein the macrolide is a FK506 or a derivative of FK506. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in der das Makrolid FK506 ist.A composition according to claim 4 wherein the macrolide FK506 is. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form von Weichgelatinekapseln.A composition according to any one of claims 1 to 5 in the form of soft gelatin capsules. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikaments, das zur oralen Verabreichung geeignet ist.A composition according to any one of claims 1 to 6 for the Preparation of a medicament suitable for oral administration is.
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