DE4440391C1

DE4440391C1 - Use of aminoglycosides for the diagnosis of barrier disorders

Info

Publication number: DE4440391C1
Application number: DE19944440391
Authority: DE
Inventors: Manfred Prof Dr Med Haider
Original assignee: HAIDER ANGELIKA
Current assignee: HAIDER ANGELIKA
Priority date: 1994-11-11
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 1996-05-09
Anticipated expiration: 2014-11-12
Also published as: WO1996014849A1; AU3839595A

Abstract

According to the invention, aminoglycosides are used to diagnose blood-air barrier disorders. To that end, the aminoglycosides in question, in particular tobramycin, are administered in aerosol form via the airways. Where a barrier disorder is present, the aminoglycosides pass more or less unimpeded through the surface barriers between the airways and blood vessels. The passage of raised quantities of aminoglycosides can be demonstrated by the rise in their concentration in the blood, and this can be used as an indicator of acute pulmonary disorders.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aminoglykosiden in Aerosolform zur Diagnose von Schrankenstörungen zwischen Atem wegen und Blutgefäßen.The invention relates to the use of aminoglycosides in Aerosol form for the diagnosis of barrier disorders between breath because of and blood vessels.

Verschiedene akute Lungenerkrankungen manifestieren sich in einer stark erhöhten Durchlässigkeit der Blutbestandteile in den kleinen Lungengefäßen. Diese lebensbedrohlichen Störungen lassen sich bisher nicht direkt, sondern nur an den späteren Folgen der Blut- und Wasseransammlungen in der Lunge erkennen. Dadurch entstehen große Schwierigkeiten, den Krankheitsprozeß frühzeitig zu diagnostizieren und optimal zu behandeln.Various acute lung diseases manifest themselves in a greatly increased permeability of the blood components in the small pulmonary vessels. These life-threatening disorders can not be directly, but only on the later ones Recognize the consequences of blood and water accumulation in the lungs. This creates great difficulties, the disease process diagnose early and treat optimally.

Bei derartigen akuten Lungenerkrankungen, die das Atemnotsyn drom bei Erwachsenen (adult respiratory distress syndrom; ARDS) auslösen können, ist die Permeabilität der Alveolokapil larmembranen stark vergrößert. Könnte man den Beginn und den Verlauf dieses Prozesses am Krankenbett feststellen bzw. ein schätzen, dann würde dies die Behandlung von Patienten, insbe sondere mit akuter respiratorischer Insuffizienz, stark ver bessern.With such acute lung diseases, the respiratory distress drom in adults (adult respiratory distress syndrome; ARDS) can trigger is the permeability of the alveolokapil noise membranes greatly enlarged. Could you get the beginning and the Determine the course of this process at the bedside or on would appreciate the treatment of patients, especially especially with acute respiratory insufficiency, severe ver improve.

Es ist nun bekannt, Substanzen über die Atemwege, insbesondere als Aerosol, zu verabreichen, die bei einer Schrankenstörung zwischen den Atemwegen und den Blutgefäßen mehr oder weniger ungehindert durch diese Grenzflächen hindurchtreten können, wobei sich ein erhöhter Durchtritt dieser Substanzen anhand deren Konzentrationsanstiegs im Blut nachweisen läßt. Zu die sem Zweck sind bisher Radioisotope eingesetzt worden. Die Ver wendung und der Einsatz von derartigen Radioisotopen belastet u. a. die Patienten durch die radioaktive Strahlung. Außerdem machen derartige Substanzen einen hohen technischen Aufwand erforderlich. Zudem sind sie auch nur beschränkt verfügbar.It is now known to have substances via the respiratory system, in particular to be administered as an aerosol in the event of a barrier disorder between the airways and blood vessels more or less can freely pass through these interfaces, where an increased passage of these substances is based whose increase in blood concentration can be demonstrated. To the So far, radioisotopes have been used for this purpose. The Ver application and the use of such radioisotopes u. a. the patient through the radioactive radiation. also such substances make a high technical effort required. They are also only available to a limited extent.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, akute Lungenerkran kungen detektieren zu können.The object of the present invention is acute lung crane to be able to detect

Gelöst wird diese Aufgabe durch die Lehre des Anspruchs 1.This problem is solved by the teaching of claim 1.

Es wurde von der Hypothese ausgegangen, daß Aminoglykoside normale Zellwände nicht passieren, während beim Vorliegen von Entzündungen die Permeabilität der Zellwände für diese Amino glykoside erhöht ist. Es wurde nun überraschend gefunden, daß es mit Hilfe von derartigen Aminoglykosiden möglich ist, die Permeabilität von Alveolokapillarmembranen mehr oder weniger genau zu bestimmen und somit eine Schrankenstörung zwischen Lungenbläschen und Lungengefäßen zu detektieren und auch zu quantifizieren.It was hypothesized that aminoglycosides normal cell walls do not happen while in the presence of Inflammation affects the permeability of the cell walls for this amino glycoside is increased. It has now surprisingly been found that it is possible with the help of such aminoglycosides Permeability of alveolocapillary membranes more or less to determine exactly and thus a barrier fault between Detect lung vesicles and lung vessels and also to quantify.

Bei den erfindungsgemäß eingesetzten Aminoglyosiden handelt es sich um bekannte Substanzen, die bisher ausschließlich für therapeutische Zwecke und insbesondere zur Therapie schwerer bakterieller Infektionen eingesetzt wurden. Derartige Amino glykoside, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise Gentamycin, Amikacin, Netilmycin und Tobramy cin, wobei letztere Verbindung bevorzugt ist.The aminoglyosides used according to the invention are known substances that were previously only for therapeutic purposes and especially for the therapy of severe bacterial infections were used. Such amino are glycosides that can be used in the present invention for example gentamycin, amikacin, netilmycin and tobramy cin, the latter compound being preferred.

Tobramycin ist ein stark polares Polykation mit einem Moleku largewicht von 476 Dalton. Die Bindung von Tobramycin an Se rumalbumin ist vernachlässigbar. Aufgrund dieser Eigenschaften kann Tobramycin als ein Marker für die aveolokapillare Permea bilität verwendet werden. Erfindungsgemäß können somit vor zugsweise solche Aminoglycoside eingesetzt werden, welche die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen. Vorzugsweise be sitzen diese Aminoglycoside ein Molekulargewicht ungefähr 1000 Dalton. Tobramycin is a strongly polar polycation with one molecule Lar weight of 476 daltons. The binding of tobramycin to Se rumalbumin is negligible. Because of these properties can use tobramycin as a marker for the aveolocapillary permea bility can be used. According to the invention can thus preferably such aminoglycosides are used which the possess the properties described above. Preferably be these aminoglycosides have a molecular weight approximately 1000 daltons.

Die erfindungsgemäße Verwendung dieser Aminoglycoside wird nun nachstehend anhand der bevorzugten Verbindung Tobramycin näher erläutert. Diese Verbindung steht somit stellvertretend für alle einsetzbaren Aminoglycoside.The inventive use of these aminoglycosides is now below based on the preferred compound tobramycin explained. This connection therefore represents all usable aminoglycosides.

Erfindungsgemäß wird Tobramycin einem Patienten über die Lunge, insbesondere als Aerosol, verabreicht. Bei Patienten ohne Schrankenstörung passiert Tobramycin diese Schranke nur in geringem Maße, so daß der Serumspiegel an Tobramycin nied rig ist. Bei Patienten mit einer derartigen Schrankenstörung ist die Passage des Tobramycins jedoch stark erhöht. Die Se rumkonzentration an Tobramycin läßt sich auf bekannte Weise mit Hilfe im Handel erhältlicher Tests bestimmen, wie dies nachstehend noch näher dargelegt ist.According to the invention, tobramycin is administered to a patient via the Lungs, especially as an aerosol. In patients without barrier interference, Tobramycin only passes this barrier to a small extent so that the serum level of tobramycin is low rig is. In patients with such a barrier disorder however, the passage of the Tobramycin is greatly increased. The Se The concentration of tobramycin can be determined in a known manner determine how this works with the help of commercially available tests is set out in more detail below.

Aufgrund der im Blut festgestellten Tobramycinwerte läßt sich feststellen, ob eine Schrankenstörung vorliegt bzw. ob die Permeabilität der Alveolokapillarmembranen erhöht ist oder nicht. Anhand des "in vitro"-bestimmten Anstiegs der Tobramy cinkonzentration in den Blutproben lassen sich Aussagen da rüber treffen, ob der untersuchte Patient an einer akuten Lun genschädigung leidet. Eine derartige Lungenschädigung kann auf einer Sepsis sowie auf primären und erworbenen Störungen des Imunsystems beruhen. Auch bei Patienten, die sich einer chir urgischen Operation unterzogen haben, bei der große Gewebeflä chen verletzt wurden, beispielsweise Herz-, Lungen- und Leber transplantationen, können derartige Lungenschädigungen auftre ten.Based on the tobramycin values found in the blood determine whether there is a barrier fault or whether the Permeability of the alveolocapillary membranes is increased or Not. Based on the "in vitro" determined increase in tobramy The concentration in the blood samples can be said about whether the examined patient has an acute lun suffers from genetic damage. Such lung damage can occur sepsis and primary and acquired disorders of the Immune systems are based. Even in patients who have a chir have undergone urgent surgery on the large tissue area injured, such as the heart, lungs and liver transplants, such lung damage can occur ten.

Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Tobramycin ist es somit möglich, Aussagen über die Art und das Ausmaß lebens bedrohlicher Erkrankungen der Lunge, beispielsweise ARDS, zu machen. Diese Aussagen sind von hoher medizinischer Bedeutung. Erfindungsgemäß ist es möglich, bestimmt Krankheitsabläufe (auch unter Therapie) zu erkennen und aufgrund der gewonnenen Ergebnisse geeignete Maßnahmen der Krankheitsbehandlung recht zeitig zu ergreifen. By using tobramycin according to the invention it is thus possible to make statements about the type and extent of life threatening diseases of the lungs, for example ARDS do. These statements are of great medical importance. According to the invention, it is possible to determine disease processes recognizable (also under therapy) and based on the gained Results appropriate measures of disease treatment right to take early.

Insbesondere ist es erfindungsgemäß möglich, akute Lungener krankungen, beispielsweise ARDS, bereits im Frühstadium zu er kennen, wenn noch keine klinischen Symptome eindeutig sichtbar sind. So ist es beispielsweise möglich, ARDS bereits während der sogenannten stillen Periode zu detektieren, bevor Blut- und Wasseransammlungen in der Lunge zu erkennen sind. Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Tobramycin wird nämlich der diesen Symptomen zugrundeliegende Prozeß, d. h. die ver stärkte Permeabilität der Alveolokapillarmembranen, detek tiert.In particular, according to the invention, it is possible to have acute lungs diseases, for example ARDS, at an early stage know if no clinical symptoms are clearly visible are. For example, it is possible to use ARDS during to detect the so-called silent period before blood and water can be seen in the lungs. By namely the use of tobramycin according to the invention the process underlying these symptoms, d. H. the ver increased permeability of the alveolocapillary membranes, detec animals.

Aber auch bei Patienten, die bereits auf ARDS behandelt wer den, können durch die erfindungsgemäße Verwendung von Tobramy cin wertvolle Aussagen gemacht werden, beispielsweise ob die Bildung von Lungenödemen unter Kontrolle ist oder nicht.But also in patients who are already treated on ARDS can, by using Tobramy according to the invention in valuable statements, for example whether the Pulmonary edema formation is under control or not.

Zur Verabreichung von Tobramycin wird dieses zweckmäßigerweise in Aerosolform inhaliert. Man kann dabei handelsübliche Tobra mycinampullen mit destilliertem sterilem Wasser bis auf ein Volumen von 20 ml verdünnen; eine geeignete Dosis beträgt beispielsweise 6 bis 10 mg/kg Körpergewicht.For the administration of tobramycin, this is expedient inhaled in aerosol form. You can do commercial Tobra mycine vials with distilled sterile Dilute water to a volume of 20 ml; an appropriate one Dose is, for example, 6 to 10 mg / kg body weight.

Vorzugsweise wird Tobramycin im Kombination mit einem broncho dilatatorischen Agens und/oder einem Beta-2-Agonisten verab reicht, welche die Konvektion der eigentlichen Wirksubstanz in die peripheren Lungenabschnitte verbessern helfen. In diesem Zusammenhang kann man auch Atropinderivate sowie Parasympatholytica zur Anwendung bringen. Die eingesetzte For mulierung sollte zweckmäßigerweise frei von allergenträchtigen Zusätzen, beispielsweise Sulfid-Stabilisatoren, sein.Tobramycin is preferred in combination with a broncho administer dilating agent and / or a beta-2 agonist is sufficient, which the convection of the actual active substance in help improve the peripheral lung sections. In this Relationship can also be made to atropine derivatives as well Apply Parasympatholytica. The For Mulation should expediently be free from allergy sufferers Additives, for example sulfide stabilizers.

Um zu zeigen, daß Tobramycin zur Diagnose von Schrankenstörun gen der beschriebenen Art eingesetzt werden kann, wurde im Handel erhältliches Tobramycin einer Gruppe von 7 Patienten (Gruppe A) mit Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) und einer Gruppe von 6 Patienten (Gruppe B) mit geringen Lungenschädi gungen verabreicht.To show that tobramycin is used to diagnose barrier disorders can be used against the type described, was in Commercially available tobramycin in a group of 7 patients (Group A) with adult respiratory distress syndrome (ARDS) and one Group of 6 patients (group B) with minor lung damage administered.

Dazu wurden im Handel erhältliche Tobramycinampullen (Lilliy, Deutschland) mit sterilem Wasser bis auf ein Volumen von 20 ml (8 mg/kg Körpergewicht) verdünnt. Das Tobramycin wurde mit Hilfe eines Ultraschallzerstäubers vernebelt und von den Pati enten inhaliert, wobei einige künstlich beatmet wurden. Der Zerstäuber wurde so eingestellt, daß 20 ml des erhitzten Aero sols innerhalb von 20 min mit einer mittleren Partikelgröße von 2,8 µm (0,5 bis 65 µm) abgegeben wurden.Commercially available tobramycin ampoules (Lilliy, Germany) with sterile water up to a volume of 20 ml (8 mg / kg body weight) diluted. The tobramycin was with Helped by an ultrasonic atomizer and nebulized by the pati ducks inhaled, some being artificially ventilated. Of the Atomizer was adjusted to make 20 ml of the heated aero sols within 20 min with an average particle size of 2.8 µm (0.5 to 65 µm) were released.

Die Patienten der Gruppe A litten alle unter mittlerem bis schwerem ARDS, während die Patienten der Gruppe B weder unter ARDS noch unter einem septischen Schock litten. Das Ausmaß der Lungenschädigung wurde mit dem sogenannten Apache II Test und gemäß dem LIS-Test (Lunge Injury Scores) ermittelt. Die ent sprechenden Ergebnisse sowie weitere diagnostische Einzelhei ten ergeben sich aus der Tabelle 1.Group A patients all had moderate to moderate severe ARDS, while group B patients are neither under ARDS suffered from a septic shock. The extent of Lung damage was assessed using the so-called Apache II test and determined according to the LIS test (Lung Injury Scores). The ent speaking results as well as further diagnostic details table 1.

Den Patienten wurden nach der 10. und 20. Minute nach dem Be ginn und somit während der Inhalation sowie alle 10 Minuten nach dem Ende der Inhalation des Aerosols während eines weite ren Zeitraumes von 40 Minuten Blutproben (1,5 ml) entnommen. Die Blutproben wurden 10 min bei 12.000 Upm zentrifugiert; die Serumkonzentration an Tobramycin wurde mit Hilfe eines übli chen, im Handel erhältlichen Tests (TDx Abbott, Deutschland) analysiert. Die festgestellten Tobramycinkonzentrationen nach 10 bzw. 20 min während der Inhalation des Aerosols sind in Ta belle 2 wiedergegeben. Die Tabelle 3 zeigt die Werte für die Tobramycinkonzentration zu den verschiedenen Zeitpunkten nach dem Ende der Inhalation.The patients were treated after the 10th and 20th minutes after loading at the beginning and therefore during inhalation and every 10 minutes after the end of inhalation of the aerosol for a long time Blood samples (1.5 ml) were taken over a period of 40 minutes. The blood samples were centrifuged at 12,000 rpm for 10 min; the Serum concentration of tobramycin was determined using a normal commercially available tests (TDx Abbott, Germany) analyzed. The determined Tobramycin concentrations after 10 or 20 minutes during inhalation of the aerosol are in Ta belle 2 reproduced. Table 3 shows the values for the Tobramycin concentration at the different times the end of inhalation.

Wie man aus den erhaltenen Ergebnissen erkennt, stieg die Se rumkonzentration an Tobramycin bei den Patienten der Gruppe A zur 10. bzw. zur 20. min während der Aerosolinhalierung auf 0,60 ± 0,26 µg/ml bzw. 1,1 ± 0,28 µg/ml. Bei Patienten der Gruppe B betrug die Tobramycinkonzentration 0,11 ± 0,05 µg/ml zur 10. Minute und war bei der 20. Minute unverändert. Nach der Verabreichung des Aerosols nahm die Tobra mycinkonzentration im Serum nach und nach auf 0,56 ± 0,25 µg/ml zur 60. Minute bei den Patienten der Gruppe A ab, wäh rend sie bei den Patienten der Gruppe B leicht zunahm.As can be seen from the results obtained, the Se increased Rum concentration of tobramycin in group A patients on the 10th or 20th min during aerosol inhalation 0.60 ± 0.26 µg / ml or 1.1 ± 0.28 µg / ml. In patients of Group B had a Tobramycin concentration of 0.11 ± 0.05 µg / ml at the 10th minute and was unchanged at the 20th minute. To administration of the aerosol took the Tobra mycin concentration in serum gradually to 0.56 ± 0.25 µg / ml at the 60th minute in group A patients, wuh It increased slightly in group B patients.

Aus dem oben Gesagten ergibt sich, daß die Serumkonzentration des mittels Inhalieren absorbierten Tobramycin die alveoloka pillare Permeabilität bei Patienten mit einer schweren Lungen schädigung, im vorliegenden Fall ARDS, akurat widerspiegelt. Da bei Patienten mit einer geringeren Lungenschädigung die To bramycinkonzentration nur gering ansteigt, ist es durch die erfindungsgemäße Verwendung von Tobramycin möglich, Schranken störungen zwischen Atemwegen und Blutgefäßen zu diagnostizie ren, selbst im frühen, klinisch noch nicht manifesten Stadium. Mit anderen Worten, mit Hilfe von Tobramycin ist es möglich, Aussagen über die Größe der alveolokapillaren Permeabilität und somit über das Vorliegen und auch den Verlauf etc. einer schweren Lungenschädigung zu machen. It follows from the above that the serum concentration of the inhaled tobramycin absorbed the alveoloka pillar permeability in patients with severe lungs damage, in the present case ARDS, accurately reflects. Since the To. In patients with less lung damage bramycin concentration increases only slightly, it is due to the use of tobramycin according to the invention possible, barriers Diagnosing disorders between airways and blood vessels even in the early, clinically not yet manifest stage. In other words, with the help of tobramycin it is possible Statements about the size of the alveolocapillary permeability and thus about the existence and also the course etc. of a to cause severe lung damage.

Tabelle 1 Table 1

Charakteristika der Patienten Characteristics of the patients

Tabelle 2 Table 2

Konzentration von Tobramycin im Serum bei Patienten der Gruppe A und B 10 bzw. 20 min nach Beginn der Inhalation des Aerosols Concentration of tobramycin in serum in patients in group A and B 10 or 20 min after the start of inhalation of the aerosol

Tabelle 3 Table 3

Konzentration an Tobramycin in Serum von Patienten der Gruppe A und B nach dem Ende der Aerosolinhalation Concentration of tobramycin in serum from group A and B patients after the end of aerosol inhalation

Claims

1. Use of aminoglycosides in aerosol form Diagnosis of barrier disorders between respiratory system genes and blood vessels.

2. Use according to claim 1, for the diagnosis of acute respiratory distress syndrome in Er growing (adult respiratory distress syndrome; ARDS).

3. Use according to claim 1 or 2, being used as aminoglycoside tobramycin becomes.

4. Use according to one of the preceding claims che, with an additional bronchodilator and / or a β2 agonist is used.

5. Aerosol containing in combination a) an amino glycoside and b) a bronchodilator agent and / or a β2 agonist