DE4424677A1 - New pyridine-3,5-di:carboxylic acid deriv. - Google Patents

New pyridine-3,5-di:carboxylic acid deriv.

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DE4424677A1
DE4424677A1 DE19944424677 DE4424677A DE4424677A1 DE 4424677 A1 DE4424677 A1 DE 4424677A1 DE 19944424677 DE19944424677 DE 19944424677 DE 4424677 A DE4424677 A DE 4424677A DE 4424677 A1 DE4424677 A1 DE 4424677A1
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Bodo Dr Junge
Rudolf Dr Schohe-Loop
Zhan Dr Gao
Bernard Dr Schmidt
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Abstract

Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1,4- dihydro- 2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate of formula (I) is new. Also claimed is 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde (II).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verbindung rac-Isopropyl-(2-methoxy­ ethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,-5-dicarboxylat und dessen reine Enantiomere, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von cerebralen und neuronalen Erkrankungen sowie ein neues Zwischenprodukt zu ihrer Herstellung.The present invention relates to the new compound rac-isopropyl- (2-methoxy ethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3, -5-dicarboxylate and its pure enantiomers, processes for their preparation and their Use as a medicine, especially for the treatment of cerebral and neuronal diseases and a new intermediate for their manufacture.

Es ist bereits bekannt, daß einige 1,4-Dihydropyridine wie z. B. Nimodipin eine cerebrale Wirksamkeit besitzen [vgl. DOS 28 15 578]. Dihydropyridin-Derivate, die in 4-Position einen Phenyl-Ring tragen, der gegebenenfalls durch Halogen und/oder Cyano substituiert ist sind ebenfalls in allgemeinen Definitionen und teilweise auch als spezielle Einzelverbindungen beschrieben (vgl. DOS 19 63 188, DOS 21 17 573 und EP-A-0 26 317). Für keins der bisher bekannten Dihydro­ pyridine ist jedoch in 4-Position der spezielle 2-Chlor-3-cyano-phenyl-Rest genannt. Dieser spezielle Substituent in 4-Position, der durch den ebenfalls neuen 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd über entsprechende Ringschlußreaktionen eingeführt wird, stellt ein wesentliches Element der vorliegenden Erfindung dar.It is already known that some 1,4-dihydropyridines such. B. nimodipine one possess cerebral effectiveness [cf. DOS 28 15 578]. Dihydropyridine derivatives, which carry a phenyl ring in the 4-position, which may be replaced by halogen and / or cyano are also substituted in general definitions and sometimes also described as special single connections (see DOS 19 63 188, DOS 21 17 573 and EP-A-0 26 317). For none of the previously known dihydro However, pyridine is in the 4-position the special 2-chloro-3-cyano-phenyl residue called. This special substituent in the 4-position, which is also new 2-Chloro-3-cyano-benzaldehyde introduced via appropriate ring closure reactions is an essential element of the present invention.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung rac-Isopropyl-(2-methoxyethyl)- 4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicar-boxylat der Formel (I)The present invention relates to the compound rac-isopropyl- (2-methoxyethyl) - 4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicar-boxylate or Formula (I)

und deren Enantiomere.and their enantiomers.

Die Erfindung betrifft auch mehrere Verfahren zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Verbindung der Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
[A] 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd der Formel (II)The invention also relates to several processes for the preparation of the compound of the formula (I) according to the invention, which are characterized in that
[A] 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde of the formula (II)

zunächst mit Acetessigsäure-2-methoxyethylester der Formel (III)first with 2-methoxyethyl acetoacetate of the formula (III)

H₃C-CO-CH₂-CO₂(CH₂)₂OCH₃ (III)H₃C-CO-CH₂-CO₂ (CH₂) ₂OCH₃ (III)

gegebenenfalls unter Isolierung der entsprechenden Ylidenverbindung der Formel (IV)optionally with isolation of the corresponding ylidene compound of the formula (IV)

umsetzt und anschließend mit Acetessigsäureisopropylester der Formel (V)reacted and then with isopropyl acetoacetate of the formula (V)

CH₃-CO-CH₂-CO₂-CH(CH₃)₂ (V)CH₃-CO-CH₂-CO₂-CH (CH₃) ₂ (V)

und mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen,
oder direkt mit dem aus Ammoniak und (V) herstellbaren Amino-2-butensäureiso­ propylester der Formel (VI)and with ammonia or ammonium salts,
or directly with the isopropyl amino-2-butenoate of the formula (VI) which can be prepared from ammonia and (V)

in inerten Lösemitteln umsetzt,
oder
[B] 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd der Formel (II) zunächst mit der Verbindung der Formel (V), gegebenenfalls unter Isolierung der Ylidenverbindung der Formel (VII)reacted in inert solvents,
or
[B] 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde of the formula (II) first with the compound of the formula (V), if appropriate with isolation of the ylidene compound of the formula (VII)

umsetzt und in einem nächsten Schritt mit der Verbindung der Formel (III) und mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen oder direkt mit dem aus Ammoniak und (III) herstellbaren Amino-2-butensäue-2-methoxyethylester der Formel (VIII)reacted and in a next step with the compound of formula (III) and with ammonia or ammonium salts or directly with that from ammonia and (III) producible amino-2-butenoic acid-2-methoxyethyl ester of the formula (VIII)

in inerten Lösemitteln umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)reacted in inert solvents,
or
[C] compounds of the general formula (IX)

in welcher
A für den Rest der Formel -CH(CH₃)₂ oder -(CH₂)₂-OCH₃ steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, mit Hilfsstoffen zu aktivierten Carbonsäurederivaten, die gegebenenfalls isoliert werden, umsetzt und anschließend mit Alkoholen der Formel (X)in which
A represents the rest of the formula -CH (CH₃) ₂ or - (CH₂) ₂-OCH₃, in inert solvents, optionally in the presence of a base, with auxiliaries to form activated carboxylic acid derivatives, which are optionally isolated, and then reacted with alcohols of the formula (X)

E-OH (X)E-OH (X)

in welcher
E in Abhängigkeit der Definition des Substituenten A entweder für die -CH(CH₃)₂- oder -(CH₂)₂-OCH₃-Gruppe steht,
gegebenenfalls nach Überführung mit einer anorganischen Base in das Alkoholat,
umsetzt,
und zur Herstellung der Enantiomere, die entsprechenden optisch aktiven Carbonsäurederivate mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt, oder
das Racemat an chiralen stationären Phasen chromatographisch trennt.in which
E, depending on the definition of the substituent A, is either the -CH (CH₃) ₂- or - (CH₂) ₂-OCH₃ group,
optionally after conversion with an inorganic base into the alcoholate,
implements
and for the production of the enantiomers, the corresponding optically active carboxylic acid derivatives are reacted with the corresponding alcohols, or
separates the racemate chromatographically on chiral stationary phases.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The method according to the invention can be exemplified by the following formula are explained:

Als Lösemittel für die Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro­ panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphos­ phorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlen­ wasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Isopropanol, Tetrahydrofuran, Methanol, Dioxan und Dimethylformamid.All inert solvents are suitable as solvents for processes [A] and [B] organic solvents that do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopro panol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or diethylene glycol dimethyl ether, acetonitrile, or amides such as hexamethylphos phosphoric triamide or dimethylformamide, or acetic acid or halogenated Hydrocarbons such as methylene chloride, carbon tetrachloride or carbons Hydrogen such as benzene or toluene. It is also possible to mix the to use the solvents mentioned. Isopropanol is particularly preferred, Tetrahydrofuran, methanol, dioxane and dimethylformamide.

Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die oben aufgeführten Lösemittel mit Ausnahme der Alkohole und Essigsäure.The solvents listed above are suitable as solvents for process [C] with the exception of alcohols and acetic acid.

Als Basen für die Verfahren [A] und [B] eignen sich vorzugsweise cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, C₁-C₃-Tri- und Dialkylamine, wie beispiels­ weise Di- und Triethylamin oder Pyridin oder Dimethylaminopyridin. Insbesondere Piperidin, Dimethylaminopyridin und Pyridin.Cyclic bases are preferably suitable as bases for processes [A] and [B] Amines such as piperidine, C₁-C₃ tri- and dialkylamines, such as as di- and triethylamine or pyridine or dimethylaminopyridine. Especially Piperidine, dimethylaminopyridine and pyridine.

Als Hilfsstoffe zur Aktivierung der Carbonsäure (IX) werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt. Bevorzugt werden hier die üblichen Konden­ sationsmittel wie Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Dipropyl-, N,N′-Diiso- Opropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N′-ethyl­ carbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder 2-tert.Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäure­ anhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)- phosphonium-hexafluorophosphonat. Bevorzugt sind N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid und Carbonyldiimidazol.Preferred auxiliaries for activating the carboxylic acid (IX) are preferred Condensing agent used. The usual condensers are preferred here sationsmittel such as carbodiimides z. B. N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diiso- Opropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethyl carbodiimide hydrochloride, or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic acid anhydride, or isobutyl chloroformate, or benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphonate. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide are preferred and carbonyldiimidazole.

Als Basen für die Variante [C] eignen sich Alkalicarbonate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin, oder Dimethylaminopyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Dimethylaminopyridin.Alkali carbonates such as, for example, are suitable as bases for variant [C] Sodium or potassium carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. B. Triethylamine, N-ethylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylethylamine,  or dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Dimethylaminopyridine is preferred.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 0,01 mol bis 1 mol, bevorzugt von 0,05 mol bis 0,1 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (IX) eingesetzt.The base is generally preferred in an amount of 0.01 mol to 1 mol from 0.05 mol to 0.1 mol in each case based on 1 mol of the compound of the formula (IX) used.

Die Hilfsstoffe gemäß Variante [C] werden im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 3 mol, bevorzugt von 1 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (IX) eingesetzt.The auxiliaries according to variant [C] are generally in an amount of 1 mol to 3 mol, preferably from 1 mol to 1.5 mol, in each case based on 1 mol of the Compound of formula (IX) used.

Als anorganische Basen gemäß [C] werden Alkalimetalle oder deren Hydride eingesetzt. Bevorzugt werden Natrium und Natriumhydrid. Die anorganischen Basen gemäß Verfahren [C] werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 bis 10 mol, bevorzugt 0,2 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel IV, eingesetzt.Alkali metals or their hydrides are used as inorganic bases according to [C] used. Sodium and sodium hydride are preferred. The inorganic Bases according to process [C] are generally used in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 0.2 to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula IV, used.

Die Reaktionstemperatur für die Verfahren [A], [B] und [C] können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 110°C.The reaction temperature for processes [A], [B] and [C] can be in one larger range can be varied. Generally one works in one area from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 110 ° C.

Die Verfahren können bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck (bei­ spielsweise von 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.The processes can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (at for example from 0.5 to 5 bar), preferably carried out at normal pressure will.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.When carrying out the method according to the invention, the ratio is to any substances involved in the reaction. In general, however, one works at molar amounts of the reactants.

Enantiomerenreine Formen erhält man z. B. außerdem, indem man das Racemat auf Chromatographiesäulen mit chiraler stationärer Phase trennt.Enantiomerically pure forms are obtained e.g. B. also, by putting the racemate on Chromatography columns with chiral stationary phase separates.

Die reaktiven Säurederivate der allgemeinen Formel (IX) sind teilweise bekannt oder neu und können dann nach üblichen Methoden hergestellt werden. Some of the reactive acid derivatives of the general formula (IX) are known or new and can then be made by conventional methods.  

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind bekannt.The compounds of the general formula (X) are known.

Die Ylidenverbindung der Formel (IV) ist neu und kann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.The ylidene compound of formula (IV) is new and can, for example, as above described.

Die Ylidenverbindung der Formel (VII) ist neu und kann beispielsweise wie unter [A] beschrieben durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit 2-Chlor-3- cyano-benzaldehyd der Formel (II) hergestellt werden.The ylidene compound of formula (VII) is new and can, for example, as under [A] described by reacting the compound of formula (V) with 2-chloro-3- cyano-benzaldehyde of the formula (II) can be prepared.

Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI) und (VIII) sind an sich bekannt.The compounds of the formulas (III), (V), (VI) and (VIII) are known per se.

2-Chlor-3-Cyano-benzaldehyd der Formel (II) ist neu und kann beispielsweise hergestellt werden, indem man
2-Chlor-3-cyano-toluol der Formel (XI)2-chloro-3-cyano-benzaldehyde of the formula (II) is new and can be prepared, for example, by
2-chloro-3-cyano-toluene of the formula (XI)

zunächst durch Bromierung in Anwesenheit eines Katalysators in inerten Lösemitteln und unter Schutzgasatmosphäre und Bestrahlung
in die Verbindung 2-Chlor-3-cyano-benzalbromid der Formel (XII)first by bromination in the presence of a catalyst in inert solvents and under a protective gas atmosphere and radiation
into the compound 2-chloro-3-cyano-benzal bromide of the formula (XII)

überführt,
und in einem zweiten Schritt das Rohprodukt in alkoholischer Lösung mit Silber- Salzen versetzt und zum Aldehyd umsetzt.convicted,
and in a second step, the crude product in alcoholic solution is mixed with silver salts and converted to the aldehyde.

Als Lösemittel für den ersten Schritt der Umsetzung eignen sich bevorzugt die oben aufgeführten Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tetrachlor­ kohlenstoff. Besonders bevorzugt ist Tetrachlorkohlenstoff.The preferred solvents for the first step of the reaction are Halogenated hydrocarbons listed above, such as dichloromethane or tetrachlor carbon. Carbon tetrachloride is particularly preferred.

Als Bromierungsmittel eignen sich bevorzugt N-Bromsuccinimid oder Brom. Besonders bevorzugt ist N-Bromsuccinimid.Suitable brominating agents are preferably N-bromosuccinimide or bromine. N-Bromosuccinimide is particularly preferred.

Als Lösemittel für den zweiten Schritt des Verfahrens eignen sich Wasser oder die oben aufgeführten Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder deren Gemische. Bevorzugt ist Ethanol.Water or water are suitable as solvents for the second step of the process alcohols listed above such as methanol, ethanol, or propanol Isopropanol or mixtures thereof. Ethanol is preferred.

Als Katalysator eignen sich beispielsweise Azoisobutyronitril oder Bisbenzoyl­ peroxid. Bevorzugt ist Azoisobutyronitril.Examples of suitable catalysts are azoisobutyronitrile or bisbenzoyl peroxide. Azoisobutyronitrile is preferred.

Der Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge von 0,0005 mol bis 0,05 mol, bevorzugt von 0,005 mol bis 0,02 mol bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (XI) eingesetzt.The catalyst is generally used in an amount of 0.0005 mol to 0.05 mol, preferably from 0.005 mol to 0.02 mol based on 1 mol of the compound of formula (XI) used.

N-Bromsuccinimid wird in einer Menge von 2 mol bis 5 mol, bevorzugt von 2,2 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (XI) eingesetzt.N-bromosuccinimide is used in an amount of 2 mol to 5 mol, preferably 2.2 Mol to 3 mol based on 1 mol of the compound of formula (XI) used.

Die Bromierung wird in einem Temperaturbereich von 40°C bis zur jeweiligen Rückflußtemperatur des Lösemittels, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.The bromination is carried out in a temperature range from 40 ° C to the respective Reflux temperature of the solvent, preferably at the reflux temperature carried out.

Die Überführung zum Aldehyd erfolgt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 100°C, bevorzugt von 40°C bis 70°C. The conversion to the aldehyde takes place in a temperature range from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 40 ° C to 70 ° C.  

Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich bei Über- oder Unterdruck (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar) zu arbeiten.The reactions are generally carried out under normal pressure. It is but also possible with overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar) to work.

Als Silber-Salze eignen sich im allgemeinen Salze wie Silbernitrat, Silbercarbonat oder Silbertetrafluoroboranat. Bevorzugt ist Silbernitrat.Suitable silver salts are generally salts such as silver nitrate and silver carbonate or silver tetrafluoroboranate. Silver nitrate is preferred.

2-Chlor-3-cyano-toluol der Formel (XI) ist bekannt (CAS 15015-71-5).2-chloro-3-cyano-toluene of the formula (XI) is known (CAS 15015-71-5).

2-Chlor-3-cyano-benzalbromid der Formel (XII) ist neu und kann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.2-Chloro-3-cyano-benzal bromide of the formula (XII) is new and can for example be prepared as described above.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung ange­ geben. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren Enantiomere ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren und übliche alternative Verfahren sind in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung anwendbar.The above manufacturing processes are for illustration only give. The preparation of the compound of general formula (I) and its Enantiomers are not limited to these methods, but any modification these procedures and common alternative procedures are the same for the Preparation of the compound of the invention applicable.

Die erfindungsgemäße Verbindung und deren reine Enantiomere zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie beeinflussen posi­ tiv Lern- und Gedächtnisleistungen, wie ihre leistungsverbessernde Wirkung in typischen Lern- und Gedächtnismodellen wie Wasser-Labyrinth, Passives Ver­ meiden oder Reminiszenztests in automatisierten Skinner-Boxen demonstriert. Sie besitzen ein antidepressives Potential, wie ihre Wirksamkeit im Rattenschwimmtest nach Porsolt belegt.The compound of the invention and its pure enantiomers do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action. They affect posi tiv learning and memory services, such as their performance-improving effect in typical learning and memory models such as water labyrinth, passive ver avoid or demonstration tests in automated Skinner boxes. she have an antidepressant potential, like their effectiveness in the rat swimming test according to Porsolt.

BindungsassaysBinding assays

Die Bindungsaffinitäten zu PN 200-110-Bindungsstellen im Rattenhirnen bzw. Rattenherzen wurden nach Rampe D. R., Mutledge A., Janis R. A., Triggle D. J.: Can. Journ. Physiol. Pharmacol. 65, (1987) 1452 bestimmt. The binding affinities for PN 200-110 binding sites in rat brains or After Rampe D.R., Mutledge A., Janis R. A., Triggle D. J .: Can. Journ. Physiol. Pharmacol. 65, (1987) 1452.  

WasserlabyrinthWater maze

Alte Wistar-Ratten werden an die Startposition in einem mit kaltem Wasser gefüllten, durch senkrechte Barrieren unterteilten Plastiktank gesetzt. Um zu einer Leiter zu gelangen, die den Tieren das Entkommen aus dem Wasser ermöglicht, müssen sie um diese Barrieren herumschwimmen. Die Zeit, die zum Auffinden des Ausstiegs benötigt wird und die Zahl der Fehler auf dem Weg dorthin werden aufgezeichnet. Dabei wird ein Fehler definiert als Schwimmen in eine Sackgasse oder Schwimmen über die Grenzlinie imaginärer Quadrate, in die der Tank unterteilt ist, in die Richtung fort vom Ausstieg.Old Wistar rats are placed in a cold water position filled plastic tank, divided by vertical barriers. To become one To get a ladder that allows the animals to escape from the water, they have to swim around these barriers. The time it takes to find the Exit is needed and the number of errors on the way there recorded. An error is defined as swimming in a dead end or swimming across the boundary line of imaginary squares into which the tank is divided in the direction away from the exit.

Die Ratten bleiben bis zum Finden des Ausgangs, längstens aber 300 sec im Labyrinth. Dann werden sie aufgenommen, getrocknet und unter einem Rotlicht gewärmt. Danach kehren sie in ihre Heimatkäfige zurück.The rats stay in until the exit is found, but no longer than 300 sec Labyrinth. Then they are picked up, dried and under a red light warmed. Then they return to their home cages.

In einem typischen Experiment werden durch einen Vortest zwei äquivalente Tiergruppen (Placebo, Testsubstanz je n = 15) ermittelt. Anschließend durchlaufen die Tiere 6 Testsitzungen, zwei je Tag. Testsubstanzen bzw. Placebo werden 30 min vor den Versuchen per os verabreicht. Maß für die lern- und gedächtnisver­ bessernde Wirkung der Testsubstanzen im Vergleich zu Placebo sind Verkürzung der Zeit bis zum Erreichen des Ausstiegs, Verringerung der Zahl der Fehler und Vergrößerung der Zahl der Tiere,die den Ausstieg überhaupt finden.In a typical experiment, a pre-test turns two equivalents into one Animal groups (placebo, test substance each n = 15) determined. Then go through the animals 6 test sessions, two per day. Test substances or placebo turn 30 administered orally min before the experiments. Measure of learning and memory Improved effects of the test substances compared to placebo are shortening the time to reach the exit, reduce the number of errors and Increase in the number of animals that find the exit at all.

Rattenschwimmtest nach PorsoltRat swimming test according to Porsolt

Während eines Vortests werden junge Ratten in einen Glaszylinder (40 cm hoch, 20 cm Durchmesser) gesetzt, der 17 cm hoch mit Wasser von 25°C gefüllt ist. Nach 20 min im Wasser werden die Tiere herausgenommen und unter einer Lampe 30 min gewärmt. In diesem Vortest versuchen alle Ratten, aus dem Zylinder zu entkommen, bis sie nach etwa 15 min immobil verharren ("behavioral despair", Aufgabeverhalten). 24 h später beginnt die Testsitzung in der die Ratten wie am Vortag in den Glaszylinder gesetzt werden, jedoch diesmal nur 5 min. Die Zeitspannen, die die Ratten während dieser 5 min immobil verharren, werden aufgezeichnet. Dabei wird eine Ratte als immobil angesehen, die aufrecht im Wasser treibend nur noch minimale Bewegungen ausführt, um den Kopf über Wasser zu halten. Die antidepressive Wirkung der Testsubstanzen zeigt sich in der Reduktion der Immobilitätsdauer im Vergleich zu den Placebowerten. During a pre-test, young rats are placed in a glass cylinder (40 cm high, 20 cm diameter), which is 17 cm high and filled with water at 25 ° C. After 20 minutes in the water, the animals are removed and placed under one Lamp warmed for 30 min. In this pre-test, all rats try to get out of the Escape cylinders until they remain immobile after about 15 minutes ("behavioral despair ", task behavior). 24 hours later the test session begins in which the rats as in the glass cylinder the day before, but this time only 5 min. The Time periods that the rats remain immobile during this 5 min recorded. A rat is considered immobile if it is upright in the Driving water only minimal movements to head over Hold water. The antidepressant effect of the test substances is shown in the Reduction in the duration of immobility compared to the placebo values.  

Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre reinen Enantiomere sind bekannten Dihydropyridinen in ihrer Wirksamkeit des Lernens und des Gedächtnisses über­ legen. So verbessert etwa (+)-Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano­ phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat im Tiermodell des Wasserlabyrinths (alte Ratten) im Bereich von 0,1 bis 1,0 mg/p.o. signifikant die Acquisition, während Nimodipin erst bei 15 mg/kg p.o. wirkt. Gleichzeitig zeigt die erfindungsgemäße Verbindung keine bzw. eine deutlich schwächere Blutdruck­ senkung als bekannte Verbindungen wie z. B. Nimodipin. Im Tiermodell der normotensiven Ratte senkt Nimodipin den Blutdruck bei 30 mg/kg p.o. ungefähr 3 × stärker als (+) Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat; gleiches wird im Tiermodell der spontan hypertensiven Ratte (3 und 10 mg/kg p.o.) gefunden. Es ist daher bei der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer potenteren spezifischen ZNS-Wirkung bei geringerer - unerwünschter - Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem zu rechnen.The compound according to the invention and its pure enantiomers are known Dihydropyridines in their effectiveness of learning and memory about lay. For example, (+) - isopropyl- (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate in the animal model of Water labyrinths (old rats) in the range of 0.1 to 1.0 mg / p.o. significant the Acquisition, while nimodipine only at 15 mg / kg po works. Shows at the same time the compound according to the invention has no or a significantly weaker blood pressure reduction as known compounds such. B. Nimodipine. In the animal model the normotensive rat nimodipine lowers blood pressure at 30 mg / kg po approximately 3 × stronger than (+) isopropyl- (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4- dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate; the same is the case in the animal model spontaneously hypertensive rat (3 and 10 mg / kg po) found. It is therefore with the Compound according to the invention with a more potent specific CNS effect with less - undesirable - effect on the cardiovascular system count.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäße Verbindung und ihre reinen Enantiomere für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie sie z. B. auftreten bei Demenzen (Multiinfarktdemenz, MID, primär degenerativer Demenz PDD, prä- und seniler Alzheimerscher Krankheit, HIV-Demenz und andere Demenzformen), Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophischer Lateralsklerose.Because of their pharmacological properties, the inventive Compound and its pure enantiomers for the manufacture of medicaments for Treatment of central degenerative diseases can be used as they e.g. B. occur in dementias (multi-infarct dementia, MID, primarily degenerative Dementia PDD, pre- and senile Alzheimer's disease, HIV dementia and other forms of dementia), Parkinson's disease or amyotrophic Lateral sclerosis.

Weiterhin eignet sie sich zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).It is also suitable for the treatment of brain disorders in old age organic brain syndrome (OPS) and von age-related memory impairment (AAMI).

Sie ist wertvoll zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Durch­ blutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfällen und von Subarachnoidalblutungen.It is valuable for prophylaxis and for combating the consequences of cerebral disorders bleeding disorders such as cerebral ischemia, strokes and Subarachnoid hemorrhage.

Sie ist geeignet zur Behandlung von Depressionen und der Manie. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Migräne, von Neuropathien, die z. B. durch metabolische Erkrankungen wie Diabetes melitus, Traumata, Vergiftungen, Mikroorganismen oder Autoimmunerkrankungen verursacht werden, von Suchter­ krankungen und Entzugserscheinungen.It is suitable for the treatment of depression and mania. Further Areas of application are the treatment of migraines, of neuropathies that z. B. through metabolic diseases such as diabetes melitus, trauma, poisoning,  Microorganisms or autoimmune diseases are caused by addicts diseases and withdrawal symptoms.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen die Verbindung der Formel (I) enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention also includes pharmaceutical preparations which in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and carriers contain the compound of formula (I), and process for the preparation thereof Preparations.

Der Wirkstoff der Formel (I) soll in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The active substance of the formula (I) is said to be present in a concentration in these preparations from 0.1 to 99.5% by weight, preferably from 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.

Neben dem Wirkstoff der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the active ingredient of formula (I), the pharmaceutical preparations also contain other active pharmaceutical ingredients.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above can be used in a conventional manner be prepared by known methods, for example with the or Auxiliaries or carriers.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft, den Wirkstoff der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.In general, it is advantageous to use the active ingredient of the formula (I) in total amounts from about 0.01 to about 50 mg / kg, preferably in total amounts of about 0.1 mg / kg to 10 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form several single doses to achieve the desired result administer.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.However, it may be advantageous, of the amounts mentioned deviate, depending on the type and body weight of the treated object, from individual behavior towards the drug, the type and severity of the disease, the type of preparation and application, and the time or interval at which the administration takes place.

Die jeweils aufgeführten Rf-Werte wurden - sofern nicht anders vermerkt - durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Alufolie, Kieselgel 60 F 254, Fa. E. Merck) ermittelt. Die Visualisierung der Substanzflecke geschah durch Betrachten unter UV-Licht und/oder durch Besprühen mit 1%iger Kaliumpermanganat-Lösung oder mit Molybdatophosphorsäurelösung.Unless otherwise noted, the R f values listed in each case were determined by thin layer chromatography on silica gel (aluminum foil, silica gel 60 F 254, from E. Merck). The substance stains were visualized by viewing under UV light and / or by spraying with 1% potassium permanganate solution or with molybdate phosphoric acid solution.

Die Flash-Chromatographie wurde auf Kieselgel 60, 0,040-0,064 mm, Fa. E. Merck, durchgeführt. Elution mit Lösemittelgradienten bedeutet: Beginnend mit der reinen, unpolaren Lösemittelgemischkomponente wird in einem steigenden Ausmaß die polare Laufmittelkomponente zugemischt, bis das gewünschte Produkt eluiert wird (DC-Kontrolle). Bei allen Produkten wurde bei zuletzt ca. 0,1 Torr das Lösemittel abdestilliert.The flash chromatography was carried out on silica gel 60, 0.040-0.064 mm, from E. Merck. Elution with solvent gradients means: starting with the pure, non-polar solvent mixture component is increasing Extent the polar eluent component mixed in until the desired product is eluted (DC control). For all products, the last was about 0.1 Torr Distilled off solvent.

AusgangsverbindungenOutput connections Beispiel IExample I 2-Acetyl-3-(2-chlor-3-cyano)-2-propensäure-2-methoxyethylester2-Acetyl-3- (2-chloro-3-cyano) -2-propenoic acid 2-methoxyethyl ester

Zu 13,0 g (78,5 mmol) 2-Chlor-3-cyanobenzaldehyd und 13,8 g (86 mmol) Acetessigsäure-2-methoxyethylester in 130 ml Isopropanol werden 0,5 ml Piperidin und 0,3 ml Eisessig, gelöst in 4 ml Isopropanol, gegeben. Nach Rühren über Nacht bei 40°C wird eingeengt, in Toluol aufgenommen und über Kieselgel K₆₀ filtriert (Lösemittel: Toluol/Essigestergradient 1 : 0 bis 10 : 1). Nach Eindampfen erhält man 16,3 g gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.To 13.0 g (78.5 mmol) 2-chloro-3-cyanobenzaldehyde and 13.8 g (86 mmol) Acetoacetic acid 2-methoxyethyl ester in 130 ml isopropanol becomes 0.5 ml Piperidine and 0.3 ml of glacial acetic acid, dissolved in 4 ml of isopropanol. After stirring The mixture is concentrated at 40 ° C. overnight, taken up in toluene and over silica gel K₆₀ filtered (solvent: toluene / ethyl acetate gradient 1: 0 to 10: 1). To Evaporation gives 16.3 g of yellowish oil, which continues without further purification is implemented.

Beispiel IIExample II 2-Chlor-3-cyano-benzalbromid2-chloro-3-cyano-benzal bromide

100 g (0,66 mol) 2-Chlor-3-cyano-toluol (CAS 15013-71-5) werden unter Argon in 1,0 l Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 280 g (1,6 mol) N-Bromsuccinimid und 0,65 g Azoisobutyronitril versetzt. Die Mischung wird unter heftigem Rühren zum Rückfluß erhitzt; dabei wird mit einer Lampe (300 W, Osram Ultra-Vitalux®) bestrahlt. Nach 21 h und nach 36 h werden nochmals je 50 g N-Bromsuccinimid und 0,5 g Azobisbutyronitril zugegeben. Die Reaktion wird nach insgesamt 60 h beendet. Nach Abkühlen wird von Ungelöstem abfiltriert; der Niederschlag wird mehrmals mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen und verworfen. Nach Einengen des Filtrats erhält man so 180 g der Titelverbindung als Rohprodukt (enthält nach HPLC ca. 2% entsprechendes Benzylbromid und 1,2% entsprechendes Benzotribromid).100 g (0.66 mol) of 2-chloro-3-cyano-toluene (CAS 15013-71-5) are dissolved in argon 1.0 l carbon tetrachloride and dissolved with 280 g (1.6 mol) of N-bromosuccinimide and 0.65 g of azoisobutyronitrile added. With vigorous stirring, the mixture becomes Reflux heated; with a lamp (300 W, Osram Ultra-Vitalux®) irradiated. After 21 h and after 36 h, 50 g each of N-bromosuccinimide and 0.5 g of azobisbutyronitrile were added. The reaction is complete after 60 h completed. After cooling, the undissolved material is filtered off; the precipitation will washed several times with carbon tetrachloride and discarded. To Concentration of the filtrate gives 180 g of the title compound as a crude product (contains approx. 2% corresponding benzyl bromide and 1.2% according to HPLC corresponding benzotribromide).

Beispiel IIIExample III 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd2-chloro-3-cyano-benzaldehyde

Das Rohprodukt der Verbindung aus Beispiel II wird in 1,5 l 95% Ethanol gelöst und auf 60°C erwärmt. Hierzu wird bei dieser Temperatur eine Lösung von 186 g (1,1 mol) Silbernitrat in 380 ml Wasser, die mit 750 ml Ethanol versetzt wurde, rasch zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird eine Stunde nachgerührt und anschließend mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Nach Abkühlen wird von den Silbersalzen abfiltriert, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch Filtration über eine kurze Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel:Dichlormethan). Nach Einengen der Produktfraktionen erhält man 88 g (81%) der Titelverbindung.
Schmp.: 86-89°C.
¹H-NMR (CHCl₃): δ = 7,55 ppm (t, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,20 (dd, 1H); 10,5 (s, 1H). The crude product of the compound from Example II is dissolved in 1.5 l of 95% ethanol and heated to 60.degree. For this purpose, a solution of 186 g (1.1 mol) of silver nitrate in 380 ml of water, to which 750 ml of ethanol has been added, is quickly added dropwise at this temperature. When the addition is complete, the mixture is stirred for an hour and then 50 ml of saturated sodium chloride solution are added. After cooling, the silver salts are filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in methylene chloride and purified by filtration through a short silica gel column (mobile solvent: dichloromethane). After concentration of the product fractions, 88 g (81%) of the title compound are obtained.
Mp: 86-89 ° C.
1 H-NMR (CHCl₃): δ = 7.55 ppm (t, 1H); 7.95 (dd, 1H); 8.20 (dd, 1H); 10.5 (s, 1H).

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1 rac-Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydr-o-2,6- dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylatrac-isopropyl- (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydr-o-2,6- dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate

18,6 g (60,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 8,7 g (60,5 mmol) Amino- 2-butensäureisopropylester in 250 ml Isopropanol werden 4 h auf Rückfluß erhitzt. Nach Aufkonzentrieren erhält man einen Feststoff, der mit Ether digeriert wird (18,1 g). Dieser wird in 180 ml Toluol in der Siedehitze mit der gleichen Menge Cyclohexan versetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man Kristalle, die bei 80°C im Umlufttrockenschrank getrocknet werden.
Ausbeute: 17,6 g (67%).
Schmp.: 148-149°C. 18.6 g (60.5 mmol) of the compound from Example I and 8.7 g (60.5 mmol) of isopropyl amino-2-butenate in 250 ml of isopropanol are heated to reflux for 4 h. After concentration, a solid is obtained which is digested with ether (18.1 g). The same amount of cyclohexane is added to this in 180 ml of toluene at the boiling point. After cooling to room temperature, crystals are obtained which are dried at 80 ° C. in a forced-air drying cabinet.
Yield: 17.6 g (67%).
Mp: 148-149 ° C.

Beispiel 2 und Beispiel 3Example 2 and Example 3 (+)-rac-Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-di-hydro-2,6-di-methylpyridin-3,5-dicarboxylat(+) - rac-isopropyl- (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-di-hydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate (-)-rac-Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-di-hydro-2,6-di-methylpyridin-3,5-dicarboxylat(-) - rac-isopropyl- (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-di-hydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate

Die reinen Enantiomeren des Beispiels 1 können durch Chromatographie auf chiralen Säulen (z. B. Chiracel ROD-H, Laufmittel 95% n-Heptan/5% Gemisch von 1% Wasser/0,2% Trifluoressigsäure in Ethanol) erhalten werden.
Beispiel 2:
Fp.: 138-140°C.α = +13,9 (c = 1, CHCl₃).The pure enantiomers of Example 1 can be obtained by chromatography on chiral columns (e.g. Chiracel R OD-H, mobile phase 95% n-heptane / 5% mixture of 1% water / 0.2% trifluoroacetic acid in ethanol).
Example 2:
Mp .: 138-140 ° C.α = +13.9 (c = 1, CHCl₃).

Beispiel 3:
Fp.: 138-140°C.α= -12,1 (c = 0,9, CHCl₃).Example 3:
Mp .: 138-140 ° C.α = -12.1 (c = 0.9, CHCl₃).

Claims (8)

1. Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,-6-di­ methyl-pyridin-3,5-dicarboxylat als Racemat und seine enatiomeren Formen.1. Isopropyl- (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydro-2, -6-di methyl-pyridine-3,5-dicarboxylate as a racemate and its enantiomers To shape. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd der Formel (II) zunächst mit Acetessigsäure-2-methoxyethylester der Formel (III)H₃C-CO-CH₂-CO₂(CH₂)₂OCH₃ (III)gegebenenfalls unter Isolierung der entsprechenden Ylidenverbindung der Formel (IV) umsetzt und anschließend mit Acetessigsäureisopropylester der Formel (V)CH₃-CO-CH₂-CO₂-CH(CH₃)₂ (V)und mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen,
oder direkt mit dem aus Ammoniak und (V) herstellbaren Amino-2-buten­ säureisopropylester der Formel (VI) in inerten Lösemitteln umsetzt,
oder
[B] 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd der Formel (II) zunächst mit der Verbindung der Formel (V), gegebenenfalls unter Isolierung der Ylidenverbindung der Formel (VII) umsetzt und in einem nächsten Schritt mit der Verbindung der Formel (III) und mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen oder direkt mit dem aus Ammoniak und (III) herstellbaren Amino-2-butensäue-2-methoxyethylester der Formel (VIII) in inerten Lösemitteln umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in welcher
A für den Rest der Formel -CH(CH₃)₂ oder -(CH₂)₂-OCH₃ steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, mit Hilfsstoffen zu aktivierten Carbonsäurederivaten, die gegebenenfalls isoliert werden, umsetzt und anschließend mit Alkoholen der Formel (X)E-OH (X)in welcher
E in Abhängigkeit der Definition des Substituenten A entweder für die -CH(CH₃)₂- oder -(CH₂)₂-OCH₃-Gruppe steht,
gegebenenfalls nach Überführung in das Alkoholat mit einer anorganischen Base,
umsetzt,
und zur Herstellung der Enantiomere, die entsprechenden optisch aktiven Carbonsäurederivate mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt, oder
das Racemat an chiralen stationären Phasen chromatographisch trennt.2. A process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that
[A] 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde of the formula (II) first with 2-methoxyethyl acetoacetate of the formula (III) H₃C-CO-CH₂-CO₂ (CH₂) ₂OCH₃ (III) optionally with isolation of the corresponding ylidene compound of the formula (IV) reacted and then with isopropyl acetoacetate of the formula (V) CH₃-CO-CH₂-CO₂-CH (CH₃) ₂ (V) and with ammonia or ammonium salts,
or directly with the isopropyl amino-2-butenate of the formula (VI) which can be prepared from ammonia and (V) reacted in inert solvents,
or
[B] 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde of the formula (II) first with the compound of the formula (V), if appropriate with isolation of the ylidene compound of the formula (VII) reacted and in a next step with the compound of formula (III) and with ammonia or ammonium salts or directly with the amino-2-butenoic acid 2-methoxyethyl ester of formula (VIII) which can be prepared from ammonia and (III) reacted in inert solvents,
or
[C] compounds of the general formula (IX) in which
A represents the rest of the formula -CH (CH₃) ₂ or - (CH₂) ₂-OCH₃,
in inert solvents, optionally in the presence of a base, with auxiliaries to form activated carboxylic acid derivatives, which are optionally isolated, and then with alcohols of the formula (X) E-OH (X) in which
E, depending on the definition of the substituent A, is either the -CH (CH₃) ₂- or - (CH₂) ₂-OCH₃ group,
optionally after conversion into the alcoholate with an inorganic base,
implements
and for the production of the enantiomers, the corresponding optically active carboxylic acid derivatives are reacted with the corresponding alcohols, or
separates the racemate chromatographically on chiral stationary phases. 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.3. Medicament containing a compound according to claim 1. 4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.4. A process for the manufacture of medicaments, characterized in that a compound according to claim 1, optionally with conventional ones Auxiliaries and carriers are converted into a suitable application form. 5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.5. Use of the compounds according to claim 1 in the control of diseases. 6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von neuronalen und cerebralen Erkran­ kungen.6. Use of the compounds according to claim 1, in the preparation of Medicines to combat neuronal and cerebral cranes kungen. 7. 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd.7. 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde. 8. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3-cyano-benzaldehyd, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-3-cyano-toluol in Anwesenheit eines Katalysators in inerten Lösemitteln zu im entsprechenden Benzalbromid umsetzt, und dieses in Lösemitteln in Gegenwart von Silbersalz zum Aldehyd umsetzt.8. Process for the preparation of 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde, thereby characterized in that 2-chloro-3-cyano-toluene in the presence of a Catalyst in inert solvents in the corresponding benzal bromide converts, and this in solvents in the presence of silver salt to Aldehyde.
DE19944424677 1993-12-10 1994-07-13 New pyridine-3,5-di:carboxylic acid deriv. Withdrawn DE4424677A1 (en)

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DE19944424677 DE4424677A1 (en) 1994-07-13 1994-07-13 New pyridine-3,5-di:carboxylic acid deriv.
EE9400393A EE03192B1 (en) 1993-12-10 1994-11-22 Isopropyl (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate, its enantiomers and intermediate, methods for their preparation and use
ES94118671T ES2132308T3 (en) 1993-12-10 1994-11-28 4- (2-CHLORINE-3-CYAN-PHENYL) -1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETIL-PIRIDINA-3,5-DICARBOXILATO DE ISOPROPILO AND 2-METOXIETILO.
DE59408350T DE59408350D1 (en) 1993-12-10 1994-11-28 Isopropyl- (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate
DK94118671T DK0657430T3 (en) 1993-12-10 1994-11-28 Isopropyl (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate
SI9430247T SI0657430T1 (en) 1993-12-10 1994-11-28 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-piridine-3,5-dicarboxylate
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AT94118671T ATE180774T1 (en) 1993-12-10 1994-11-28 ISOPROPYL-(2-METHOXYETHYL)-4-(2-CHLORINE-3-CYANO-PHENYL)-1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETHYL-PYRIDINE-3,5-DICARBOXYLATE
HRP4424677.3A HRP940967B1 (en) 1993-12-10 1994-12-01 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-piridine-3,5-dicarboxylate
CO94055078A CO4290426A1 (en) 1993-12-10 1994-12-02 4- (2-CHLORINE-3-CYAN-PHENYL) -1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETILPIRIDIN -3,5-DICARBOXILATO DE ISOPROPILO AND 2-METOXIETILO
CU13794A CU22713A3 (en) 1993-12-10 1994-12-02 PROCEDURE FOR OBTAINING THE COMPOUND 4- (2-CHLORO-3-CIANO-FENIL) -1,4-DIHIDRO-2,6-DIMETILPIRIDIN-3,5-DICARBOXILATO DE ISOPROPILO AND 2-METOXIETILO
US08/348,436 US5665740A (en) 1993-12-10 1994-12-02 Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dica rboxylate
RO94-01950A RO115800B1 (en) 1993-12-10 1994-12-06 Substituted 1,4- dihydropyridine derivative, preparation process, intermediate for the synthesis thereof and composition containing the same
JP32981994A JP3751041B2 (en) 1993-12-10 1994-12-06 4- (2-Chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate isopropyl 2-methoxyethyl
DZ940128A DZ1831A1 (en) 1993-12-10 1994-12-07 Isopropyl 2-methoxyethyl 4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydro 2,6-dimethyl-pyridine 3,5-dicarboxylate.
PL94306157A PL179973B1 (en) 1993-12-10 1994-12-07 4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine[3-isopropyl-5-(2-methoxyethyl)]dicarboxylate, method of obtaining same, drugs containing it and method of making such drugs
CA002137525A CA2137525C (en) 1993-12-10 1994-12-07 Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate
NZ270087A NZ270087A (en) 1993-12-10 1994-12-07 Substituted-2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives; pharmaceutical compositions and 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde intermediate
PL33608794A PL180004B1 (en) 1994-07-13 1994-12-07 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde and method of obtaining same
TNTNSN94127A TNSN94127A1 (en) 1993-12-10 1994-12-07 Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylat e
IL11192294A IL111922A (en) 1993-12-10 1994-12-07 Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylates their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK1516-94A SK282399B6 (en) 1993-12-10 1994-12-07 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate, its preparation method, pharmaceutical preparation, use and 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde as intermediate
SV1994000072A SV1994000072A (en) 1993-12-10 1994-12-08 NEW COMPOUND RAC-4- (2-CHLORINE-3-CYAN-PHENYL) -1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETILPIRIDIN-3,5-DICARBOXILATO DE ISOPROPILO AND 2-METOXIETILO REF. LE A 30 548-SV
YU71794A YU48920B (en) 1993-12-10 1994-12-08 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimithel-pyridin-3,5-dicarboxylat
AU80306/94A AU686976B2 (en) 1993-12-10 1994-12-08 Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate
FI945777A FI105681B (en) 1993-12-10 1994-12-08 Process for the preparation of therapeutically degradable isopropyl (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate and the intermediate of the process
CZ19943093A CZ286065B6 (en) 1993-12-10 1994-12-08 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate, process of its preparation, medicaments in which this substance is comprised, use of this compound and 2-chloro-3-cyanobenzaldehyde as intermediate employed during preparation of this compound
BG99249A BG62487B1 (en) 1993-12-10 1994-12-08 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1,4-dyhydro- 2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate, method for its preparation and application in medicamentous forms containing it and intermediate compounds for its preparation
HU9403551A HU215593B (en) 1993-12-10 1994-12-09 Isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxilate, process for producing it and pharmaceutical compositions containing it
LVP-94-242A LV11321B (en) 1993-12-10 1994-12-09 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate
CN94112892A CN1056606C (en) 1993-12-10 1994-12-09 Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine3,5-dicarboxylate
MYPI94003289A MY111976A (en) 1993-12-10 1994-12-09 Isopropyl 2-methoxyethyl 4- (2-chloro-3-cyano-phenyl)-1 4-dihydro-2,6 dimethyl-pyridine-3, 5-dicarboxylate
HU9800434A HU219356B (en) 1993-12-10 1994-12-09 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde and process for it's preparation
KR1019940033434A KR100332325B1 (en) 1993-12-10 1994-12-09 Isopropyl2-methoxyethyl4- (2-chloro-3-cyano-phenyl) -1,4-dihydrodi-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate
NO944787A NO302362B1 (en) 1993-12-10 1994-12-09 Isopropyl (2-methoxyethyl) -4- (2-chloro-3-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate, medicaments containing the compound and its use, and intermediate for the preparation thereof
MA23720A MA23392A1 (en) 1993-12-10 1994-12-09 ISOPROPYL2-METHOXYETHYL 4- (2-CHLORO-3-CIANOPENYL) -1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETHYL-PYRIDINE-3,5-DICARBOXYLATE
TW084101294A TW412529B (en) 1993-12-10 1995-02-14 Isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate
SA95160078A SA95160078B1 (en) 1993-12-10 1995-06-28 isopropyl 2- methoxyethyl 4-(2- chloro-3- cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-35-dicarboxylate
LVP-96-337A LV11737B (en) 1993-12-10 1996-08-16 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde and method for preparing thereof
AU75053/98A AU710863B2 (en) 1993-12-10 1998-07-07 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde
GR990401523T GR3030436T3 (en) 1993-12-10 1999-06-09 Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)1,4-dihydro-2,6-dimethyl-piridine-3,5-dicarboxylate.
CN99108967A CN1124258C (en) 1993-12-10 1999-06-30 Substituted dihydropyridine dicarboxylic ester

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