DE4422020A1 - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammen setzung, die T-Lymphozyten als Wirkstoff enthält, ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen und bakte riellen Infektionen.The invention relates to a pharmaceutical combination that contains T-lymphocytes as an active ingredient Process for the preparation of this pharmaceutical Composition and its use in manufacture of drugs for the treatment of viral and bacterial infections.
Infektionskrankheiten, die durch Bakterien oder Viren verursacht werden, werden heute zu einem großen Teil mit Chemotherapeutika behandelt. Antibakterielle Chemo therapeutika sind Stoffwechselprodukte von Mikroorga nismen oder deren halbsynthetische Derivate (Anti biotika) oder synthetisch hergestellte Verbindungen (Sulfonamide). Infectious diseases caused by bacteria or viruses are caused to a large extent today treated with chemotherapy drugs. Antibacterial chemo Therapeutics are metabolites from Mikroorga nisms or their semi-synthetic derivatives (anti biotics) or synthetically produced compounds (Sulfonamides).
Als Chemotherapeutika, die durch Hemmung der Viruspro duktion eine Therapie virusbedingter Infektionen ermög lichen, werden heute bevorzugt Nukleosid-Analoga einge setzt, die die virusspezifischen Enzyme (Polymerasen) hemmen.As chemotherapy drugs that inhibit the viruspro production enables therapy of virus-related infections Lichen, nucleoside analogs are preferred today which sets the virus-specific enzymes (polymerases) inhibit.
Ein wesentlicher und allgemein bekannter Nachteil der Chemotherapeutika ist, daß bei längerer und wiederhol ter Behandlung Resistenzen auftreten können. Außerdem wird häufig über Nebenwirkungen berichtet.A major and well-known disadvantage of the Chemotherapy drugs is that prolonged and repeated Resistance may occur after treatment. also Side effects are often reported.
So steht derzeit beispielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3′-Azido-3′-deoxy-thymidin (AZT) zur Verfügung. AZT ist jedoch durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxi zitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J.Infec. Dis. 157, 427-431).So currently stands for the treatment of AIDS almost exclusively the 3'-azido-3'-deoxy-thymidine (AZT) available. AZT is however already in very severe toxi occurring in the therapeutic area characterized (Hirsch, M.S. (1988) J.Infec. Dis. 157, 427-431).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein neues Therapeutikum zu entwickeln, das zur Behandlung viraler, insbesondere retroviraler, und bakterieller Infektionen eingesetzt werden kann, ohne daß bei längerer oder wiederholter Behandlung Resistenzen oder Nebenwirkungen auftreten und pharmakologisch relevante Dosen cytotoxisch sind.The object of the present invention was therefore to to develop new therapeutic agent for treatment viral, especially retroviral, and bacterial Infections can be used without resistance or prolonged treatment Side effects occur and pharmacologically relevant Doses are cytotoxic.
Überraschend wurde nun gefunden, daß eine äußerst einfach herstellbare und kostengünstige pharmazeu tische Zusammensetzung, die T-Lymphozyten aus Säugetierblut, -milz oder -thymusdrüse oder auch aus Eigenblut als Wirkstoff enthält, zur Behandlung viraler und bakterieller Infektionen sehr gut geeignet und schnell wirksam ist. Surprisingly, it has now been found that one extremely easy to manufacture and inexpensive pharmazeu table composition, the T lymphocytes Mammalian blood, spleen or thymus or from Contains autologous blood as an active ingredient for the treatment of viral and bacterial infections very suitable and is effective quickly.
Die in der Zusammensetzung enthaltenen T-Lymphozyten werden aus Säugetiervollblut, z. B. von Kaninchen, Lämmern oder Schweinen, gewonnen, indem das Säugetier vollblut, dem gegebenenfalls wäßriges Trinatriumcitrat als Antikoagulans (0,11 mol/l; 9 Teile Blut, 1 Teil Citrat) zugesetzt wird, einer Zentrifugation von ca. 7 bis 8 Minuten bei ca. 4000 Umdrehungen/Minute un terworfen wird, und die Leukozytengrenzschicht sepa riert wird. Durch Auftrennen der Leukozyten über Ny lonwolle wird eine angereicherte T-Zellsuspension er halten. Analog erfolgt die Gewinnung aus Eigenblut. Dem Eigenblut werden vorzugsweise ebenfalls wäßriges Trinatriumcitrat und Dextrose zugefügt.The T lymphocytes contained in the composition are made from whole mammalian blood, e.g. B. of rabbits, Lambs or pigs, won by the mammal whole blood, the possibly aqueous trisodium citrate as an anticoagulant (0.11 mol / l; 9 parts blood, 1 part Citrate) is added, a centrifugation of approx. 7 to 8 minutes at approx. 4000 revolutions / minute and is thrown, and the leukocyte boundary layer sepa is riert. By separating the leukocytes over Ny lon wool will become an enriched T cell suspension hold. The extraction from autologous blood takes place analogously. The Autologous blood is preferably also aqueous Trisodium citrate and dextrose added.
Eine weitere Möglichkeit der Leukozytengewinnung aus Säugetiervollblut oder Eigenblut besteht darin, daß man das Vollblut, dem gegebenenfalls wäßriges Trinatrium citrat (0,11 mol/l; 9 Teile Blut, 1 Teil Citrat) zugesetzt wurde, durch einen kommerziell erhältlichen Zellulosefilter schickt, diesen mit PBS auswäscht, die erhaltene Leukozyten-/ Thrombozytensuspension anschlie ßend 7 bis 8 Minuten bei 700 Umdrehungen/Minute zentrifugiert, um Thrombozyten und Leukozyten zu separieren. Die Auftrennung der Leukozyten erfolgt wiederum über Nylonwolle. Mit diesem Verfahren wird eine besonders hoch konzentrierte T-Lymphozyten suspension erhalten.Another way of obtaining leukocytes Mammal whole blood or autologous blood consists in the fact that one the whole blood, the possibly aqueous trisodium citrate (0.11 mol / l; 9 parts blood, 1 part citrate) was added by a commercially available Cellulose filter, wash it with PBS that then get the leukocyte / platelet suspension eats 7 to 8 minutes at 700 rpm centrifuged to platelets and leukocytes too separate. The leukocytes are separated again over nylon wool. With this procedure a particularly highly concentrated T lymphocyte receive suspension.
Selbstverständlich lassen sich die Leukozyten aus Säugetier- oder Eigenblut auch mit dem bekannten Verfahren der Leukopherese separieren.Of course, the leukocytes can be taken out Mammalian or autologous blood also with the known Separate the leukopheresis procedure.
Alternativ kann die erfindungsgemäße T-Lymphozyten suspension auch aus Säugetiermilz oder aus der Säugetierthymusdrüse gewonnen werden, indem man die Milz bzw. die Drüse mit PBS (Phosphat-gepufferte, physiologische Kochsalz-Lösung), dem gegebenenfalls Trinatriumcitrat und Dextrose zugesetzt wurde, auswäscht, die erhaltene Lösung ca. 7 bis 8 Minuten zentrifugiert und die Leukozytenschicht separiert. Durch Auftrennen der Leukozyten über Nylonwolle wird wiederum eine angereicherte T-Zellsuspension erhalten.Alternatively, the T lymphocyte according to the invention suspension also from mammalian spleen or from the Mammalian thymus can be obtained by using the Spleen or the gland with PBS (phosphate-buffered, physiological saline solution), which if necessary Trisodium citrate and dextrose was added washed out, the solution obtained about 7 to 8 minutes centrifuged and the leukocyte layer separated. By separating the leukocytes over nylon wool again received an enriched T cell suspension.
Zur oralen Applikation werden 20 bis 50 g der T-Zell suspension in vorzugsweise 100 bis 300 ml einer nicht denaturierenden Flüssigkeit gegeben. Als Flüssigkeit kann im einfachsten Fall Wasser dienen, aber auch Säfte oder Instantsuppe kommen zur Anwendung. Die Verwendung von Instantsuppe hat den großen Vorteil, daß die Zugabe von Geschmackskorrigentien oder Süßstoffen zur besseren Akzeptanz des Arzneimittels durch den Patienten entfallen kann.For oral administration, 20 to 50 g of the T cell suspension in preferably 100 to 300 ml of one given denaturing liquid. As a liquid In the simplest case, water can be used, but also juices or instant soup are used. The usage of instant soup has the great advantage of adding of flavoring agents or sweeteners for the better Acceptance of the drug by the patient can be omitted.
Die Herstellung einer Darreichungsform der erfindungs gemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung unter Zuhilfe nahme von z. B. Instantsuppe erfolgt durch Zubereitung der Instantsuppe, Abkühlen dieser auf Raumtemperatur und Einrühren der entsprechenden Menge T-Zellsuspension. Vorzugsweise werden dabei 20 bis 50 g T-Zellsuspension in 250 ml Instantsuppe gelöst. Die T-Zellsuspension wird vorzugsweise im gefrorenen Zustand (portioniert) aufbewahrt und unaufgetaut in die Flüssigkeit eingerührt. Dadurch kommt es zum Platzen der T-Zellen. Wird eine frisch zubereitete T-Zellsuspension zur Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsform verwendet, so muß die Suspension unter kräftigem Rühren (Mixer) in die Flüssigkeit eingebracht werden, um die T-Zellen zu zerstören. Voraussetzung für die erfindungsgemäß festgestellte hohe und schnelle Wirksamkeit ist, daß die T-Zellen bereits im geplatzten Zustand aufgenommen werden.The preparation of a dosage form of the Invention according pharmaceutical composition with the aid taking z. B. Instant soup is made by preparation the instant soup, cool it down to room temperature and stirring in the appropriate amount T cell suspension. 20 to 50 g are preferred T cell suspension dissolved in 250 ml instant soup. The T cell suspension is preferably in the frozen state (portioned) stored and thawed in the Liquid stirred in. This causes it to burst of the T cells. Will be a freshly made one T cell suspension for the production of the invention Dosage form used, the suspension must be under vigorous stirring (mixer) introduced into the liquid to destroy the T cells. requirement for the high and fast determined according to the invention Efficacy is that the T cells are already burst Condition to be included.
Die T-Lymphozytensuspension kann auch rektal als Suppo sitorium oder als Klistier appliziert werden. Bei der Verabreichung als Klistier wird die T-Zellsuspension vorzugsweise unverdünnt bzw. zur besseren Handhabbar keit mit wenig Wasser verdünnt gegeben.The T lymphocyte suspension can also be used rectally as a suppo sitorium or as an enema. In the The T cell suspension is administered as an enema preferably undiluted or easier to handle given diluted with a little water.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers ab.The dose administered depends on age, health and the weight of the receiver.
Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis 20 bis 50 g der T-Zellsuspension, die in einer Applikation gegeben werden sollte.The daily dose is usually 20 to 50 g the T cell suspension given in one application should be.
Eine erfindungsgemäße Variante der pharmazeutischen Zu sammensetzung betrifft auch eine T-Zellsuspension aus Eigenblut, die in analoger Weise wie die T-Zellsuspen sion aus Säugetierblut hergestellt wird, jedoch mittels Zerstäuber inhaliert werden muß. Hierbei muß die App likation jedoch über den Tag verteilt ca. dreimal er folgen, wobei vorzugsweise nicht mehr als 10 ml/Tag verabreicht werden sollen.A variant of the pharmaceutical Zu according to the invention composition also relates to a T cell suspension Autologous blood, which is analogous to the T cell suspensions sion is made from mammalian blood, but by means of Atomizer must be inhaled. Here the app However, he spread about three times a day follow, preferably not more than 10 ml / day should be administered.
Anaphylaktische Schocks, wie sie bei der Verabreichung von Vollblut oder Vollblutpräparaten beobachtet wurden, treten bei der oralen Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht auf.Anaphylactic shocks, such as when administered have been observed from whole blood or whole blood preparations, occur in the oral application of the invention Composition not on.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung be sitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es zeigte sich, daß bei bakteriellen oder Virusinfektionen bereits nach fünftägiger Applikation keinerlei Krank heitssymptome mehr vorhanden waren. In schweren Fällen, vor allem bei persistierenden Infektionen, kann die T-Zellsuspension bis zu 30 Tagen gegeben werden, ohne daß Nebenwirkungen auftreten. Die wiederholte Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung führt zu keinerlei Resistenzen oder toxischen Nebenwirkungen.The pharmaceutical preparation according to the invention be sits valuable pharmacological properties. It showed that bacterial or viral infections after five days of application no sickness symptoms were more present. In severe cases especially with persistent infections, the T cell suspension can be given up to 30 days without Side effects occur. The repeated application of the Pharmaceutical preparation according to the invention leads to no resistance or toxic side effects.
Mit der aus Säugetiervollblut hergestellten erfindungs gemäßen pharmazeutischen Zubereitung wurden bisher Pro banden behandelt, die an viralen und bakteriellen In fektionen litten, darunter solche mit Gürtelrose, Ge sichtsherpes, mit Pfeifferschem Drüsenfieber (Epstein-Barr-Virus) und Aids.With the invention made from whole mammalian blood According to pharmaceutical preparation, Pro gangs treated on viral and bacterial In suffered, including those with shingles, Ge visual herpes, with glandular fever (Epstein-Barr virus) and AIDS.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung bei Retrovirusinfektionen wurde an Aids-Probanden mit Hilfe des HIV-p24-Antigen-Elisa festgestellt.The effect of the preparation according to the invention Retrovirus infections were helped on AIDS subjects of the HIV p24 antigen Elisa.
Auch ein an einer bakteriellen Infektion erkrankter Mund wurde mit dem erfindungsgemäßen Mittel therapiert.Also one suffering from a bacterial infection Mouth was treated with the agent according to the invention.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwen dung der erfindungsgemäßen T-Lymphozytensuspension zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung viraler und bakterieller Infektionen.The invention therefore also relates to use extension of the T-lymphocyte suspension according to the invention Manufacture of drugs to treat viral and bacterial infections.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbei spiele näher erläutert werden, ohne sie darauf einzu schränken. The invention is intended to follow through games are explained in more detail without agreeing to them restrict.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammen setzung, bestehend aus 30 g T-Zellsuspension aus Kaninchenblut in 250 ml Instant-Suppe, wurde wiederholt an eine 48-jährige Frau mit einer Virusinfektion und (4 Monate später) einem grippalen Infekt verabreicht:The pharmaceutical composition according to the invention settlement consisting of 30 g T cell suspension Rabbit blood in 250 ml instant soup repeated to a 48 year old woman with a Virus infection and (4 months later) a flu infection administered:
- - Beginn der Infektion mit Anzeichen von Leistungsabfall und Schwäche, starke Kopf schmerzen, Fieber, Fieberzäpfchen genommen, Besserung ohne Fieber nach 2 Tagen,- Onset of infection with signs of Decline in performance and weakness, strong head pain, fever, suppository taken, Improvement without fever after 2 days,
- - ca. 8 Tage später, immer noch starke Kopf schmerzen, wieder leichtes Fieber, Schwitzen, Frösteln, Mattigkeit, nach 4 Tagen wieder Besserung,- about 8 days later, still strong head pain, slight fever again, sweating, Shivering, lassitude, again after 4 days Improvement,
- - 13 Tage nach den ersten Anzeichen der Infektion Arztbesuch, da jetzt starke Schwächung, leichtes Fieber, festsitzender, harter Husten, festsitzender Schnupfen, daher Schlafstörungen und ständige Müdigkeit,- 13 days after the first signs of infection Consultation with the doctor, because of the severe weakening mild fever, tight, hard cough, fixed runny nose, hence sleep disorders and constant fatigue,
Arztdiagnose nach Blutentnahme: Virusinfektion
eines äußerst seltenen Virus, mit schlechten
Leberwerten,
Behandlung: 3 × tgl. inhalieren, Nasentropfen,
Hustentropfen,
3 × tgl. 6 Tabl. Wobenzym N (En
zyme), 3 × tgl. 2 Tabl. Gripp-Heel,
(Grippe), 2 × tgl. 3 Tropfen Grippe
Comp.,Doctor diagnosis after taking blood: viral infection of an extremely rare virus with poor liver function tests,
Treatment: inhale 3 times a day, nose drops, cough drops,
3 × 6 tablets Wobenzym N (En zyme), 3 × 2 tablets Gripp-Heel, (flu), 2 × 3 drops Grippe Comp.,
- - am 9. und 10. Tag (nach Arztbesuch) trotz der genannten Behand lung totale Schwäche, uner träglicher Hustenreiz- on the 9th and 10th day (after visiting a doctor) despite the treatment mentioned total weakness, un lazy cough
- - am 11. Tag (nach Arztbesuch) Verabreichung der ersten erfindungsgemäßen Zusammen setzung- on the 11th day (after consulting a doctor) administration of the first Together according to the invention settlement
- - am 12. Tag Verabreichung der 2. Zusam mensetzung, nachts zum ersten Mal durchgeschlafen, nur noch wenig Husten, Schnupfen fast verschwunden- on the 12th day administration of the 2nd together setting, at night to slept through the first time, only a little cough Runny nose almost gone
- - am 13. Tag Verabreichung der 3. Zusam mensetzung, Husten und Schnupfen vollkommen ver schwunden allgemeines Befinden zu 80% wieder hergestellt- On the 13th day administration of the 3rd together setting, coughing and Sniff completely general condition disappears 80% restored
- - am 14. Tag Verabreichung der 4. Zusam mensetzung, keine Beschwer den mehr, Kopfschmerzen ver schwunden, ungestörter Nacht schlaf- on the 14th day administration of the 4th together setting, no complaint the more headache ver disappeared, undisturbed night sleep
- - am 15. Tag die 5. und letzte Zusammen setzung verabreicht, keinerlei Krankheitssymthome mehr.- on the 15th day the 5th and last together administered, none Disease symptoms more.
4 Monate später trat erneut ein starker grippaler Infekt auf, der wiederum durch 10-tägige Einnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung therapiert wurde.4 months later there was another strong flu Infection, which in turn by taking 10 days treated the composition of the invention has been.
Bereits nach 3-tägiger Einnahme (einmal täglich abends) stellte sich Linderung ein und nach 10 Tagen war die Patientin gesund.Already after 3 days of taking (once a day in the evening) there was relief and after The patient was healthy for 10 days.
Der Gesundheitszustand der Patientin hat sich nach dieser zweiten Einnahme derart stabilisiert, daß sie bisher 1,5 Jahre keinen viralen oder bakteriellen Infekt mehr hatte.The patient's state of health has changed stabilized after this second intake that they have not had a viral or bacterial infection had more.
Ein 43-jähriger, an einem grippalen Infekt leidender Patient erhielt die erfindungsgemäße Zusammensetzung gemäß Beispiel 1.A 43-year-old suffering from a flu infection The patient received the composition according to the invention according to example 1.
Herr R. H. klagte über allgemeine Abgeschlagenheit, Gliederschmerzen, Appetitlosigkeit und leichten Schwindel bei Lagewechsel. Am nächsten Tag kam es zum Auftreten von Schüttelfrost und febrilen Temperaturen bis axillar 38,8°C.Mr. R. H. complained of general exhaustion, Body aches, loss of appetite and mild Dizziness when changing position. The next day it came to Chills and febrile temperatures to axillary 38.8 ° C.
- - guter Ernährungszustand und mäßig reduzierter Allgemeinzustand; krankhaftes Aussehen; Haut blaß, warm, leicht schweißig; Schleimhäute ausreichend durchblutet; Kopf frei beweglich, geringer Kopfschmerz über beiden Kieferhöhlen; Zunge feucht, leicht belegt; Rachenhinterwand gering gerötet. - good nutritional status and moderately reduced General condition; pathological appearance; Skin pale, warm, slightly sweaty; Mucous membranes sufficient blood circulation; Head freely movable, less Headache over both maxillary sinuses; Tongue moist, slightly occupied; Slightly reddened throat wall.
- - Herz: o. B.- Heart: no
- - Lunge: beidseitig belüftet, diskret verschärftes Atemgeräusch beidseitig paravertebral.- Lungs: ventilated on both sides, discretely intensified Breathing sound paravertebral on both sides.
- - Abdomen: o. B.- abdomen: o. B.
- - Extremitäten: frei beweglich- Extremities: freely movable
- - Neurologie: o. B.- Neurology: e.g.
Nach Verabreichung der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung kam es in der folgenden Nacht zu einem starken Schwitzen. Am Morgen darauf fühlte sich der Patient schon bedeutend wohler. Nach Verabreichung der zweiten erfindungsgemäßen Zusammensetzung kam es zu einer weiteren Besserung und nach Verabreichung der dritten Zubereitung am nächsten Tag waren die oben genannten Symptome bis auf ein leichtes Husten verschwunden.After administration of the first invention Composition occurred the following night heavy sweating. The next morning he felt Patient is significantly more comfortable. After administration of the second composition according to the invention occurred a further improvement and after administration of the The third preparation the next day was the one above symptoms mentioned except for a slight cough disappeared.
Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammen setzung als Klistier.Administration of the combination according to the invention setting as an enema.
Ein an einer bakteriell bedingten Schneegastritis schwer erkrankter Hund wurde durch 14-tägige Gabe von täglich 20 g erfindungsgemäßer T-Zellsuspension geheilt. Die Applikation erfolgte enteral mittels Spritze. A bacterial snow gastritis The dog became seriously ill by a 14-day dose of 20 g of T-cell suspension according to the invention daily healed. The application was enterally by means of Syringe.
Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei Gürtelrose.Administration of the composition according to the invention Shingles.
Ein an Gürtelrose erkrankter Patient wurde durch die 10-tägige orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 erfolgreich therapiert.A patient suffering from shingles was diagnosed by the Oral administration of the invention according to the invention for 10 days Composition according to Example 1 successful treated.
Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei Gesichtsherpes.Administration of the composition according to the invention Facial herpes.
Eine Patientin mit breitflächiger Gesichtsherpes, hervorgerufen durch das Herpes-Simplex-Virus, wurde durch 5-tägige Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 geheilt. Bei täglich einmaliger Einnahme klang bereits am 3. Tag die Entzündung ab und am 5. Tag war die entzündliche Fläche vollkommen abgeheilt.A patient with broad facial herpes, caused by the herpes simplex virus by 5-day administration of the invention Composition healed according to Example 1. At Daily ingestion already sounded on the 3rd day the inflammation from and on the 5th day was the inflammatory Area healed completely.
Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an eine Patientin mit Pfeifferschem Drüsenfieber (Epstein-Barr-Virus).Administration of the composition according to the invention to a patient with glandular fever (Epstein-Barr virus).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 wurde einer Patientin mit Pfeifferschem Drüsenfieber täglich einmal verabreicht. Bereits nach der zweiten Einnahme sank das Fieber erheblich und die Patientin fühlte sich besser. Am dritten Tag war die Patientin fieberfrei und nach weiteren drei Tagen konnte sie wieder das Haus verlassen.The composition according to the invention according to Example 1 became a patient with glandular fever administered once a day. After the second Taking the fever dropped significantly and the patient felt better. The patient was on the third day fever-free and after another three days she was able to leave the house again.
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Also Published As
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