Verfahren zur Darstellung wasserlöslicher, leicht verseifbarer Benzylderivate.
Nach den Untersuchungen von M a c h t (vgl. Chem. Centralblatt i929, III, 2o2) sowie
von Nie 1 s e n und H i g g i n s (vgl. Chem. Centralblatt 1922, I, 988) ist der
Träger der pharmakologischen Wirkung der Benzylester der aus ihnen durch Hydrolyse
abgespaltene Benzylalkohol. Der Anwendung dieses Alkohols sowie seiner Ester mit
organischen Säuren in der Therapie steht jedoch die geringe Löslichkeit dieser Verbindungen
hindernd im Wege. Die Monobenzylester der Bernsteinsäure und Phthalsäure liefern
zwar leicht lösliche Alkalisalze, jedoch reagieren ihre wäßrigen Lösungen alkalisch
und sind daher nicht ohne Zersetzung sterilisierbar. Die sauren Benzylester mehrbasischer
anorganischer Säuren, die Benzylschwefelsäure C6 H5 # CH20 - S03H, und Dibenzylphosphorsäure
(C, H6 - CH20)z PO,H, bilden zwar leicht lösliche und neutralreagierende Salze (vgl.
dazu und bzgl. der partiellen Ester mit organischen Säuren die A. PP. 1 485 377,
( 485 378 und 1485 379; Chem. Centralblatt 1925, I, 1631), die aber von Alkalien
nur sehr schwer verseift werden (vgl. dazu L a r s e n und- K ö h 1 e r, Liebigs
Annalen 262, 211). Von diesen Verbindungen prinzipiell verschieden sind die bisher
unbekannten Schwefelsäurehalbester, die durch Einwirkung von Chlorsulfonsäure auf
die Benzylester aliphatischer oder aromatischer Oxysäuren gewonnen wurden. Diese
Säuren tragen also entsprechend der allgemeinen Formel C,H,-CH=O-CO-R-OS03H die
Schwefelsäure nicht an der Benzylgruppe, sondern an der Oxysänregruppe, ihre meist
gut kristallisierenden Salze, die in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich
sind, werden daher von Alkalien außerordentlich leicht verseift, sind also frei
von allen Nachteilen der bisher bekannten Benzylester.Process for the preparation of water-soluble, easily saponifiable benzyl derivatives.
According to the investigations of M a c h t (cf. Chem. Centralblatt 1929, III, 2o2) and
von Nie 1 s e n and H i g g i n s (cf. Chem. Centralblatt 1922, I, 988) is the
Carriers of the pharmacological action of the benzyl esters obtained from them through hydrolysis
split off benzyl alcohol. The application of this alcohol as well as its esters with
Organic acids used in therapy, however, face the low solubility of these compounds
hindering in the way. The monobenzyl esters of succinic acid and phthalic acid provide
alkali salts are readily soluble, but their aqueous solutions are alkaline
and therefore cannot be sterilized without decomposition. The acidic benzyl esters are polybasic
inorganic acids, the benzylsulfuric acid C6 H5 # CH20 - S03H, and dibenzylphosphoric acid
(C, H6 - CH20) z PO, H, form easily soluble and neutrally reacting salts (cf.
in addition and with regard to the partial esters with organic acids the A. PP. 1 485 377,
(485 378 and 1485 379; Chem. Centralblatt 1925, I, 1631), but that of Alkalien
can only be saponified with great difficulty (cf. Lar s e n and-KÖh 1 e r, Liebigs
Annals 262, 211). These compounds are fundamentally different up to now
unknown sulfuric acid half-esters produced by the action of chlorosulfonic acid
the benzyl esters of aliphatic or aromatic oxyacids were obtained. These
According to the general formula C, H, -CH = O-CO-R-OS03H, acids carry the
Sulfuric acid not on the benzyl group, but on the oxysane group, mostly theirs
well crystallizing salts which are easily soluble in water with a neutral reaction
are therefore extremely easily saponified by alkalis and are therefore free
of all the disadvantages of the previously known benzyl esters.
Im folgenden werden Darstellung und' Eigenschaften der Salze der Benzylglykolatschwefelsäure
und der phar rnakologisch besonders interessanten Benzylmandelatschwefelsäure beschrieben.
Beispiel i. Benzylglykolatschwefelsäure, C8 Hi - CH- - O - CO - CH, - OS03H:
166 g Glykolsäurebenzylester werden in der fünffachen Menge wasserfreien Pyridins
gelöst und bei - io° langsam und unter gutem Rühren mit i16,5 g Chlorsulfonsäure
versetzt. Nach beendetem Zusatz überläßt man die Reaktionsflüssigkeit bei Zimmertemperatur
einige Stunden sich selbst, destilliert dann den Pyridinüberschuß im Vakuum ab und
nimmt den Rückstand mit einer wäßrigen Lösung der berechneten Menge Soda auf. Die
nötigenfalls klar filtrierte Lösung wird im Vakuum bei 4o° eingedampft und aus dem
Rückstand das Natriumsalz der Schwefelsäureverbindung mit siedendem Alkohol herausgelöst.
Es scheidet sich daraus beim Erkalten in langen Nadeln aus, die 1,5 Mol. Kristallwasser
enthalten und keinen scharfen Schmelzpunkt
zeigen. Sie beginnen
bei etwa go' zu sintern und sind erst gegen ü0° vollständig verflüssigt, jedoch
unter Bildung von zwei Schichten, einer oberen klaren und einer unteren trüben,
also augenscheinlich unter Zersetzung. Kalium-, Calcium- und Bariumsalz sind ebenfalls
in Wasser leicht löslich. Beispiel e. Benzylmandelatschwefelsäure, Ce Hri - CH2
- O - CO - CH (Co HG) # OSOgH. 242 g Benzylmandelat werden irl der fünffachen Menge
wasserfreiem Pyridin gelöst -und bei - io° mit 116,5 g Chlorsulfonsäure versetzt.
Nach beendetem Zusatz bleibt die Flüssigkeit einige Stunden bei Zimmertemperatur
sich selbst überlassen und wird dann im Vakuum eingedampft. Der Sirupöse Rückstand
wird mit der berechneten Menge Sodalösung aufgenommen und mit einem geringen C1berschuß
wäßriger Chlorbariumlösung versetzt, wobei das in kaltem Wasser schwer lösliche
Bariumsalz der Schwefelsäureverbindung neben geringen Mengen Bariumsulfat und -carbonat
ausfällt. Diesen Niederschlag löst man möglichst rasch durch Eintragen in die fünffache
Menge siedenden Wassers, fügt, ohne vorher zu filtrieren, die berechnete Menge Natriumsulfat
hinzu, kühlt rasch ab, filtriert und dampft im Vakuum ein. Das Natriumsalz wird
durch Lösen in kaltem Alkohol und Ausfällen mit Äther gereinigt. Es kristallisiert
in schönen, glasklaren Nadeln, die i Mol. Kristallwasser enthalten.In the following, the representation and properties of the salts of benzylglycolate sulfuric acid and the pharmaceutically particularly interesting benzylmandelate sulfuric acid are described. Example i. Benzylglycolate sulfuric acid, C8 Hi - CH- - O - CO - CH, - OS03H: 166 g of benzyl glycolate are dissolved in five times the amount of anhydrous pyridine and 16.5 g of chlorosulfonic acid are added slowly at -10 ° with thorough stirring. When the addition is complete, the reaction liquid is left to itself at room temperature for a few hours, then the excess pyridine is distilled off in vacuo and the residue is taken up in an aqueous solution of the calculated amount of soda. The solution, which is filtered clear if necessary, is evaporated in vacuo at 40 ° and the sodium salt of the sulfuric acid compound is dissolved out of the residue with boiling alcohol. When it cools, it separates out in long needles which contain 1.5 mol of water of crystallization and do not show a sharp melting point. They begin to sinter at about go 'and are not completely liquefied until about 0 °, but with the formation of two layers, an upper clear and a lower cloudy one, i.e. apparently with decomposition. The potassium, calcium and barium salts are also easily soluble in water. Example e. Benzylmandelat Sulfuric Acid, Ce Hri - CH2 - O - CO - CH (Co HG) # OSOgH. 242 g of benzyl almondate are dissolved in five times the amount of anhydrous pyridine - and 116.5 g of chlorosulfonic acid are added at - 10 °. When the addition is complete, the liquid remains for a few hours at room temperature and is then evaporated in vacuo. The syrupy residue is taken up with the calculated amount of soda solution and mixed with a small excess of aqueous chlorobarium solution, the barium salt of the sulfuric acid compound, which is sparingly soluble in cold water, precipitating in addition to small amounts of barium sulfate and carbonate. This precipitate is dissolved as quickly as possible by pouring it into five times the amount of boiling water, adding the calculated amount of sodium sulphate without filtering beforehand, cooling quickly, filtering and evaporating in vacuo. The sodium salt is purified by dissolving it in cold alcohol and precipitating it with ether. It crystallizes in beautiful, crystal-clear needles that contain 1 mole of crystal water.
Das Bariumsalz kristallisiert aus heißem Wasser in-derben Nadeln,
die 3 Mol. Kristallwasser enthalten, bei etwa 8o° schmelzen und sich oberhalb ioo°
zersetzen. ioo ccm Wasser lösen bei Zimmertemperatur etwa 1,5 g. Das Salz 'ist leicht
löslich in Methyl- und Äthylalkohol. 'Das Kalium- und Calciumsalz sind in Wasserleicht
löslich.The barium salt crystallizes from hot water in rough needles,
which contain 3 mol. of water of crystallization, melt at about 80 ° and above 100 °
decompose. 100 cc of water dissolve about 1.5 g at room temperature. The salt is light
soluble in methyl and ethyl alcohol. The potassium and calcium salts are light in water
soluble.