DE4412065A1

DE4412065A1 - Process for the preparation of hydroxyamines

Info

Publication number: DE4412065A1
Application number: DE19944412065
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Schwengers; Wim Dr Soetaert
Original assignee: PFEIFER and LANGEN 50933 KOELN DE; Pfeifer and Langen GmbH and Co KG
Current assignee: Girindus Pharmachemie GmbH
Priority date: 1994-04-11
Filing date: 1994-04-11
Publication date: 1995-10-19
Also published as: WO1995027695A1

Abstract

The invention concerns a method of preparing hydroxyamines of the formula (I) R1-CH(NHR3)-CH(OH)-R2, in which R1 and R2 are CH2OH or hydrogen and R3 is hydrogen, C1-C4 alkyl or C1-C4 hydroxyalkyl, by reacting an oxo-compound of the formula (II) R1-(CO)-CH(OH)-R2, in which R1 and R2 are as defined for formula (I), with an amine of the formula (III) R3-NH2 in the presence of a reducing agent. The method is characterized in that the reaction is carried out in stages, Raney nickel or Raney cobalt being used as catalyst and a C1-C4 alcohol or methanol or water or a mixture of a C1-C4 alcohol with water in the ratio by volume of 1:6 to 4:1 being used as solvent.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaminen der allgemeinen Formel I:The invention relates to a method for producing of hydroxyamines of the general formula I:

R₁-CH(NHR₃)-CH(OH)-R₂ (I)R₁-CH (NHR₃) -CH (OH) -R₂ (I)

worin R₁, R₂ gleich CH₂OH oder Wasserstoff ist und R₃ gleich Wasserstoff, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Hydroxyalkyl bedeutet, durch Umsetzung einer Oxoverbindung der Formel IIwherein R₁, R₂ is CH₂OH or hydrogen and R₃ is the same Is hydrogen, C₁-C₄ alkyl, C₁-C₄ hydroxyalkyl, by Implementation of an oxo compound of formula II

R₁-(CO)-CH(OH)-R₂ (II)R₁- (CO) -CH (OH) -R₂ (II)

mit einem Amin der Formel IIIwith an amine of formula III

R₃-NH₂ (III)R₃-NH₂ (III)

in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wobei R₁, R₂ und R₃ dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I.in the presence of a reducing agent, wherein R₁, R₂ and R₃ have the same meaning as in Formula I.

Hydroxyamine der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln und für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln.Hydroxyamines of the formula I are important intermediates for the manufacture of pharmaceuticals and for the manufacture of X-ray contrast media.

Aus dem Stand der Technik ist bereits eine Vielzahl von Her stellungsverfahren für Hydroxyamine bekannt. Diese Verbindun gen sind beispielsweise darstellbar durch Reaktion von Form aldehyd mit geeigneten Monohydroxyaminen in Gegenwart von Mikroorganismen oder durch Sulfatierung von Glyzerin und anschließender Ammonolyse. Eine weitere bekannte Darstel lungsmethode ist die Reduktion der entsprechenden Nitro- oder Oximinoderivate von Aminosäuren oder deren Estern oder von Oximinodicarbonsäureestern.A large number of products are already from the prior art Known manufacturing process for hydroxyamines. This connection gene can be represented, for example, by reaction of form aldehyde with suitable monohydroxyamines in the presence of Microorganisms or by sulfation of glycerin and subsequent ammonolysis. Another well-known display The method of reduction is the reduction of the corresponding nitro or Oximino derivatives of amino acids or their esters or of Oximinodicarboxylic acid esters.

Weiterhin ist auch die Herstellung ausgehend von Epichlorhy drin, einer cancerogenen Substanz, bekannt.Furthermore, the production is based on Epichlorhy inside, a carcinogenic substance known.

Die DE-C2 36 09 978 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaminen mit einer zweistufigen Verfahrensführung, wobei zunächst die Oxoverbindung und das Amin miteinander um gesetzt werden und eine Stunde lang bei Raumtemperatur ge rührt werden. Erst danach erfolgt eine Reduktion der Reaktionslösung mit Wasserstoff unter Verwendung eines Kata lysators. Zur Reinigung des erhaltenen Rohproduktes wird dieses mit Oxalsäure-Dihydrat behandelt. Als Lösungsmittel wird Methanol eingesetzt. Mit dem Verfahren werden Ausbeuten über 80% der Theorie erreicht.DE-C2 36 09 978 describes a process for the production of hydroxyamines with a two-stage procedure, initially the oxo compound and the amine to each other be set and ge for one hour at room temperature be stirred. Only then is there a reduction in Reaction solution with hydrogen using a kata lysators. To purify the crude product obtained this treated with oxalic acid dihydrate. As a solvent methanol is used. With the process yields reached over 80% of theory.

Der Nachteil dieses Verfahrens liegt jedoch in der zweistufigen Verfahrensführung, die insbesondere zu einer längeren Reaktionszeit im Vergleich zum einstufigen Verfahren führt und auch eine zusätzliche Reinigung des Endproduktes erforderlich macht. Weiterhin wird als Lösungsmittel das stark toxische Methanol eingesetzt.The disadvantage of this method, however, lies in the two-stage procedure, in particular to a longer reaction time compared to the one-step process leads and also an additional cleaning of the end product makes necessary. Furthermore, the solvent highly toxic methanol used.

Die DE-A1 28 29 916 beschreibt dagegen ein einstufiges Ver fahren zur Herstellung von 2-Amino-1,3-propandiol. Die Sub stanz wird hergestellt durch Reaktion von Dihydroxyaceton in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit Ammoniak. Als Reduktionsmittel wird Wasserstoff in Gegenwart eines Metall katalysators verwendet, als Lösungsmittel wird Methanol sowie ein Ethanol-Wassergemisch eingesetzt. Über die erhaltenen Ausbeuten werden in der Druckschrift keine Angaben gemacht, jedoch ist der DE-A1 36 09 978 zu entnehmen, daß das Verfah ren nur im kleinen Maßstab bei Laborversuchen annehmbare Aus beuten liefert, die bei etwa 60% der Theorie liegen. Für eine größere industrielle Produktion ist dieses Verfahren jedoch nicht geeignet, da zu geringe Ausbeuten anfallen, und die Qualität des Produktes aufgrund einer beträchtlichen Neben produktbildung schlecht ist. Darüber hinaus läßt sich der eingesetzte Katalysator in Folge einer aktivitätsmindernden Beeinflussung durch die gebildeten Nebenprodukte nicht mehr wiederverwenden.DE-A1 28 29 916, however, describes a one-step Ver drive to the production of 2-amino-1,3-propanediol. The sub punch is made by reaction of dihydroxyacetone in Presence of a reducing agent with ammonia. When Reducing agent becomes hydrogen in the presence of a metal catalyst is used, the solvent is methanol and an ethanol-water mixture is used. About the received Yields are not given in the publication, however, it can be seen from DE-A1 36 09 978 that the method only acceptable on a small scale in laboratory tests prey delivers, which are about 60% of theory. For one however, this process is larger industrial production not suitable because the yields are too low, and the Quality of the product due to a considerable secondary product formation is bad. In addition, the catalyst used as a result of an activity-reducing No longer influenced by the by-products formed reuse.

Ausgehend von diesem Stand der Technik war es das technische Problem der Erfindung, ein einstufiges Verfahren zur Herstel lung von Hydroxyaminen der Formel I zu entwickeln, das einer seits zu einer erheblich besseren Ausbeute führt als das be kannte einstufige Verfahren und andererseits eine zweistufige aufwendigere Verfahrensführung nicht mehr notwendig macht.Based on this state of the art, it was technical Problem of the invention, a one-step method of manufacture development of hydroxyamines of the formula I, the one leads to a significantly better yield than that knew one-step process and on the other hand a two-step process no longer requires more complex procedures.

Dieses technische Problem wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaminen der Formel IThis technical problem is solved by a method for Preparation of hydroxyamines of the formula I.

R₁-CH(NHR₃)-CH(OH)-R₂ (I)R₁-CH (NHR₃) -CH (OH) -R₂ (I)

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktion einstu fig erfolgt, als Katalysator Raney-Nickel oder Raney-Cobalt verwendet wird und als Lösungsmittel ein C₂-C₄ Alkohol, Was ser oder ein Gemisch eines C₁-C₄ Alkohols mit Wasser im Volu menverhältnis von 1 : 6 bis 4 : 1, vorzugsweise 1 : 4 bis 2 : 1 ein gesetzt wird.which is characterized in that the reaction occurs fig takes place as a catalyst Raney nickel or Raney cobalt is used and as a solvent a C₂-C₄ alcohol, what water or a mixture of a C₁-C₄ alcohol with water in the volu ratio of 1: 6 to 4: 1, preferably 1: 4 to 2: 1 is set.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird als Oxoverbindung Dihydroxyaceton verwendet und als Amin Ammoniak.In a preferred embodiment, the oxo compound Dihydroxyacetone used and amine as ammonia.

Der Katalysator kann in fester oder in feuchter Form in einer Konzentration von 10-70 Gewichtsprozent verwendet werden. Als Lösungsmittel ist Ethanol oder ein Ethanol-Wassergemisch besonders geeignet. The catalyst can be in solid or wet form in one Concentration of 10-70 percent by weight can be used. Ethanol or an ethanol-water mixture is the solvent particularly suitable.

Zur Reduktion des Reaktionsgemisches kann Wasserstoff verwen det werden.Hydrogen can be used to reduce the reaction mixture be det.

Die Herstellung des Produktes erfolgt in einem einstufigen Reaktionsschritt. Dabei wird zunächst die Oxoverbindung der Formel II entweder in kristalliner Form oder in Lösung bzw. Suspension eines C₂-C₄ Alkohols, Wasser oder eines C₁-C₄ Alkohols mit Wasser im Volumenverhältnis 1 : 6 bis 4 : 1, vor zugsweise 1 : 4 bis 2 : 1, in einem Autoklaven vorgelegt. Diese Reaktionsmischung wird gerührt und daran anschließend mit Ammoniak, bevorzugt flüssiger Ammoniak, im Überschuß versetzt. Danach wird der Katalysator in einer Konzentration von 10 bis 70 Gewichtsprozent zugegeben und das Reaktionsgemisch in einem Autoklaven mit 50 bis 200 atm, vorzugsweise 50 bis 100 atm, Wasserstoffdruck beaufschlagt.The product is manufactured in a one-step process Reaction step. The oxo compound of Formula II either in crystalline form or in solution or Suspension of a C₂-C₄ alcohol, water or a C₁-C₄ Alcohol with water in a volume ratio of 1: 6 to 4: 1 preferably 1: 4 to 2: 1, placed in an autoclave. These Reaction mixture is stirred and then with Ammonia, preferably liquid ammonia, in excess transferred. After that, the catalyst is in a concentration added from 10 to 70 percent by weight and that Reaction mixture in an autoclave with 50 to 200 atm, preferably 50 to 100 atm, hydrogen pressure applied.

Es wird bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise 50-150°C, gearbeitet.It is preferred at temperatures between 20 and 200 ° C 50-150 ° C, worked.

Die Reaktionszeit für die Reduktion mit Wasserstoff liegt zwischen 1 und 20 Stunden. Es wurde jedoch festgestellt, daß die Reaktion zu Beginn sehr schnell verläuft, da der Wasser stoffdruck bereits nach 4 Stunden beträchtlich abnimmt.The reaction time for the reduction with hydrogen is between 1 and 20 hours. However, it was found that the reaction at the beginning is very fast because of the water fabric pressure decreases considerably after just 4 hours.

Die Herstellung der Hydroxyamine kann in einem einstufigen Reaktionsschritt auch kontinuierlich erfolgen. Dazu wird die wäßrige, alkoholische Lösung der Oxoverbindung der Formel II über das in einer Reaktionsstrecke festgehaltene Bett des Katalysators geleitet und gleichzeitig mit einem Amin der Formel III und Wasserstoff beaufschlagt.The preparation of the hydroxyamines can be done in a single step Reaction step also take place continuously. For this, the aqueous, alcoholic solution of the oxo compound of formula II over the bed of the Catalyst passed and simultaneously with an amine Formula III and hydrogen applied.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird insbesondere 2- Amino-1,3-propandiol hergestellt. Zur Herstellung dieser Verbindung wird bevorzugt eine Fermentationslösung von Dihydroxyaceton verwendet, die weiterhin Hefeextrakt und ein Antischaummittel enthalten kann. Man erhält Ausbeuten von über 80% der Theorie, und es ist trotzdem möglich, in einem einstufigen Verfahren zu arbeiten.With the method according to the invention, in particular 2- Amino-1,3-propanediol. To make this Compound is preferably a fermentation solution of Dihydroxyacetone used that continues to extract yeast and a May contain anti-foaming agents. Yields of over 80% of theory, and it's still possible in one one step process to work.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat weiterhin die Vorteile, daß nur wenig Nebenprodukt entsteht, und daß auch mit sehr geringen Katalysatormengen hohe Ausbeuten erreicht werden können.The method according to the invention also has the advantages that there is little by-product, and that with very small amounts of catalyst high yields can be achieved can.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Embodiments example 1 Preparation of 2-amino-1,3-propanediol

5 g einer Suspension von kristallinem Dihydroxyaceton in 25 ml Ethanol werden gerührt und mit 4 Äquivalenten flüssigem Ammoniak bei Zimmertemperatur versetzt. Es entsteht eine klare Lösung, wobei sich die Temperatur auf 5°C verringert, und sich das Volumen der Lösung auf 35 ml erhöht. Zu dieser Reaktionsmischung werden 3 g Raney-Nickel hinzugegeben, und die Reaktionsmischung einem Autoklaven mit Wasserstoff von 80 atm Druck beaufschlagt. Nach vier Stunden Reaktionszeit wird die Reaktionsmischung filtriert, konzentriert und über eine kurze Kolonne destilliert. Man erhält eine Ausbeute von 4,2 g entsprechend 87% der Theorie.5 g of a suspension of crystalline dihydroxyacetone in 25 ml of ethanol are stirred and liquid with 4 equivalents Ammonia added at room temperature. There is one clear solution, the temperature decreasing to 5 ° C, and the volume of the solution increases to 35 ml. To this 3 g of Raney nickel are added to the reaction mixture, and the reaction mixture in an autoclave with hydrogen of 80 atm pressure applied. After four hours of reaction time the reaction mixture is filtered, concentrated and concentrated over a short column distilled. A yield of 4.2 g is obtained corresponding to 87% of theory.

Examples 2-9

Die folgende Tabelle 1 zeigt weitere Beispiele zur Herstel lung von 2-Amino-1,3-Propandiol aus Dihydroxyaceton (DHA) mit Raney-Nickel und Wasserstoff als Reduktionsmittel. Spalte 2 gibt das jeweils verwendete Lösungsmittel für Dihydroxyaceton an, die Spalten 3 und 4 die Menge an Dihydroxyaceton und Raney-Nickel in Gewichtsprozent und Spalte 5 die erhaltenen Ausbeuten. Die Beispiele 2 bis 9 wurden durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben.The following Table 1 shows further examples of the manufacture development of 2-amino-1,3-propanediol from dihydroxyacetone (DHA) with Raney nickel and hydrogen as reducing agents. Column 2 gives the solvent used for dihydroxyacetone columns 3 and 4 indicate the amount of dihydroxyacetone and Raney nickel in weight percent and column 5 the obtained Exploit. Examples 2 to 9 were carried out as in Example 1 described.

Tabelle 1 Table 1

Aus den Beispielen 1-9 ist zu entnehmen, daß trotz einer einstufigen Reaktionsführung Ausbeuten über 79% der Theorie erhalten werden.From Examples 1-9 it can be seen that despite one single-stage reaction yields above 79% of theory be preserved.

Claims

1. A process for the preparation of hydroxyamines of the formula I R₁-CH (NHR₃) -CH (OH) -R₂ (I) wherein R₁, R₂ is CH₂OH or hydrogen and R₃ is what is hydrogen, C₁-C₄ alkyl, C₁-C₄ hydroxyalkyl , By implementation of an oxo compound of the formula IIR₁- (CO) -CH (OH) -R₂ (II) wherein R₁, R₂ have the same meaning as in Formula I with egg amine of the formula IIIR₃-NH₂ (III) in the presence of a reducing agent , characterized in that the reaction is carried out in one stage, Raney nickel or Raney cobalt is used as the catalyst and a C₂ to C₄ alcohol, water or a mixture of a C₁ to C₄ alcohol with water in a volume ratio of 1: 6 to 4: 1 is used.

2. The method according to claim 1, characterized in that Raney nickel in concentrations of 10-70 percent by weight is used.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the solvent is ethanol or a Ethanol-water mixture is used.

4. The method according to claim 1 to claim 3, characterized ge indicates that the oxo compound is dihydroxyacetone.

5. The method according to claim 1 to claim 4, characterized ge indicates that hydrogen is used for the reduction.

6. The method according to claim 1 to claim 5, characterized ge indicates that ammonia is used as the amine.

7. The method according to claim 1 to claim 6, characterized ge indicates that a C₁-C₄ alcohol water as solvent mix with a volume ratio of 1: 4 to 2: 1 used becomes.