DE4407488A1

DE4407488A1 - Use of bi:phenylyl-methyl- or phenyl-pyridyl-methyl- pyridone cpds.

Info

Publication number: DE4407488A1
Application number: DE19944407488
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Huebsch; Juergen Dr Dressel; Peter Dr Fey; Rudolf Dr Hanko; Thomas Dr Kraemer; Ulrich Dr Mueller; Matthias Dr Mueller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch; Stefan Dr Wohlfeil; Oezkan Dr Yalkinoglu; Dirk Dr Denzer; Siegfried Dr Zaiss; Claudia Dr Hirth-Dietrich
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1994-03-07
Filing date: 1994-03-07
Publication date: 1995-09-14

Abstract

Use of biphenylylmethyl- or phenylpyridylmethyl-pyridones of formula (I) and their salts to produce medicaments for treating glaucoma and diabetic retinopathy and for increasing the mobility of vitreous humour is new: R1 = 3-6C cycloalkyl, 1-8C alkyl or (1-6C)alkoxy(1-8C)alkyl; R2 = H, halogen or 1-4C alkyl; R3 = CN, OH, SH, tetrazolyl, 1-4C alkoxy, 1-4C alkylthio, COOR6, CONR7R8 or NR9R10; R6 = H, benzyl or 1-6C alkyl; R7-R10 = H, benzyl, 1-8C alkyl or phenyl; R4 = H, halogen or CN; X = N and Y = CR11, or X = CR12 and Y = N, or X = CR13 and Y = CR14; R11-R14 = H, COOH, halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, NH2, OH, 1-5C alkyl, 1-5C alkoxy, 2-5C alkoxycarbonyl, CONH2 or CH=NOH; R5 = tetrazolyl (opt. substd. by 1-6C alkyl or trityl), COOH, 2-6C alkoxycarbonyl or (CO)aNHSO2R15; a = 0 or 1; R15 = CF3, 1-4C alkyl, benzyl or phenyl opt. substd. by 1-4C alkyl; SO2NHR16 or a gp. of formula (II); R16 = H, CHO, 1-6C acyl or 2-6C alkoxycarbonyl; T and T<1> = O or S. Also claimed is the use of (I) to prepare medicaments for treating CNS disorders, cognitive disorders, stroke and diabetic nephropathy, and for prophylaxis of coronary heart disease, cardiac arrhythmia or restenosis. Also claimed are 6-propyl-4-(tetrazol-5-yl)-1-(2'-(tetrazol-5-yl)-4- biphenylylmethyl)-2(1H)-pyridinone (Ia) and 4-benzylamino-6-butyl-1-(2'-(tetrazol -5-yl)-4-biphenylylmethyl)-2(1H)-pyridinone (Ib).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Biphenyl- und Pyridylmethylpyridonen als Arzneimittel zur Behandlung von Glaukoma.The present invention relates to the use of biphenyl and Pyridylmethylpyridones as a medicine for the treatment of glaucoma.

Es ist bekannt, daß Biphenylmethylpyridone eine blutdrucksenkende und antiarteriosklerotische Wirkung besitzen [vgl. EP 542 059].It is known that biphenylmethylpyridone is an antihypertensive and have anti-arteriosclerotic effects [cf. EP 542 059].

Es wurde nun gefunden, daß die Biphenyl- und Pyridylmethylpyridone der allgemeinen Formel (I)It has now been found that the biphenyl and pyridylmethylpyridones of general formula (I)

in welcher
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² für Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Cyano, Hydroxy, Mercapto, Tetrazolyl, für geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO₂R⁶, -CO-NR⁷R⁸ oder -NR⁹R¹⁰ steht, worin
R⁶ Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R⁴ für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht,
X für ein Stickstoffatom und Y für eine Gruppe der Formel -C-R¹¹ steht, oder
Y für ein Stickstoffatom und X für eine Gruppe der Formel -C-R¹² steht, oder
X für die -C-R¹³-Gruppe und Y für die Formel -C-R¹⁴ steht, worin
R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, oder den Rest der Formel -CH=N-OH bedeuten,
R⁵ für Tetrazolyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Triphenylmethyl substituiert ist, oder
für Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -(CO)_a-NH-SO₂R¹⁵ steht, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und
R¹⁵ Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO₂-NH-R¹⁶ oderin which
R¹ stands for cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, or stands for straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms,
R² represents hydrogen, halogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R³ represents cyano, hydroxy, mercapto, tetrazolyl, straight-chain or ver branched alkoxy or alkylthio each having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -CO₂R⁶, -CO-NR⁷R⁸ or -NR⁹R¹⁰, wherein
R⁶ is hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are identical or different and are hydrogen, benzyl, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
R⁴ represents hydrogen, halogen or cyano,
X represents a nitrogen atom and Y represents a group of the formula -C-R¹¹, or
Y represents a nitrogen atom and X represents a group of the formula -C-R¹², or
X represents the -C-R¹³ group and Y represents the formula -C-R¹⁴, wherein
R¹¹, R¹², R¹³ and R¹⁴ are the same or different and are hydrogen, carboxy, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, hydroxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 5 carbon atoms, carbamoyl, or the rest of the formula -CH = N-OH mean
R⁵ stands for tetrazolyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or triphenylmethyl, or
for carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms or
represents a group of the formula - (CO) _a -NH-SO₂R¹⁵, wherein
a represents a number 0 or 1 and
R¹⁵ means trifluoromethyl, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
for a group of the formula -SO₂-NH-R¹⁶ or

steht,
worin
R¹⁶ Wasserstoff, Formyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
T und T′ gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
und deren Salze,
überraschenderweise geeignet sind zur Behandlung von Glaukom, diabetischer Retinopathie und zur Bewegungssteigerung der intraokularen Netzhautflüssigkeit.stands,
wherein
R¹⁶ is hydrogen, formyl, or straight-chain or branched acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms and
T and T ′ are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom,
and their salts,
Surprisingly suitable for the treatment of glaucoma, diabetic retinopathy and for increasing the movement of the intraocular retinal fluid.

Bevorzugt geeignet sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Cyano, Hydroxy, Tetrazolyl oder für eine Gruppe der Formel -CO₂R⁶,
-CO-NR⁷R⁸ oder -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁶ Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Cyano steht,
X für ein Stickstoffatom und Y für eine Gruppe der Formel -C-R¹¹ steht,
oder
Y für ein Stickstoffatom und X für eine Gruppe der Formel -C-R¹² steht,
oder
X für die -C-R¹³-Gruppe und Y für die Formel -C-R¹⁴ steht,
worin
R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carbamoyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest der Formel -CH=N-OH bedeuten,
R⁵ für Tetrazolyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Triphenylmethyl substituiert ist, oder
für Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -(CO)_a-NH-SO₂R¹⁵ steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R¹⁵ Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und der Salze.Compounds of the general formula (I) in which
R 1 represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
R² represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R³ for cyano, hydroxy, tetrazolyl or for a group of the formula -CO₂R⁶,
-CO-NR⁷R⁸ or -NR⁹R¹⁰ stands,
wherein
R⁶ denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are identical or different and are hydrogen, benzyl, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R⁴ represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or cyano,
X represents a nitrogen atom and Y represents a group of the formula -C-R¹¹,
or
Y represents a nitrogen atom and X represents a group of the formula -C-R¹²,
or
X represents the -C-R¹³ group and Y represents the formula -C-R¹⁴,
wherein
R¹¹, R¹², R¹³ and R¹⁴ are the same or different and are hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, carbamoyl, hydroxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 4 carbon atoms or the rest of the formula -CH = N-OH,
R⁵ stands for tetrazolyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or triphenylmethyl, or
for carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 5 carbon atoms or
represents a group of the formula - (CO) _a -NH-SO₂R¹⁵,
wherein
a represents a number 0 or 1
and
R¹⁵ means trifluoromethyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and the salts.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Cyano, Hydroxy, Tetrazolyl oder für eine Gruppe der Formel -CO₂R⁶,
-CO-NR⁷R⁸ oder -NR⁹R¹⁰ steht,
worin
R⁶ Wasserstoff, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Cyano steht,
X für ein Stickstoffatom und Y für eine Gruppe der Formel -C-R¹¹ steht,
oder
Y für ein Stickstoffatom und X für eine Gruppe der Formel -C-R¹² steht,
oder
X für die -C-R¹³-Gruppe und Y für die Formel -C-R¹⁴ steht,
worin
R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder den Rest der Formel -CH=N-OH bedeuten,
R⁵ für Tetrazolyl steht, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Triphenylmethyl substituiert ist, oder
für Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -(CO)_a-NH-SO₂R¹⁵ steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R¹⁵ Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und deren Salze verwendet.Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
R¹ represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
R² represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R³ for cyano, hydroxy, tetrazolyl or for a group of the formula -CO₂R⁶,
-CO-NR⁷R⁸ or -NR⁹R¹⁰ stands,
wherein
R⁶ denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, benzyl, straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms or phenyl,
R⁴ represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or cyano,
X represents a nitrogen atom and Y represents a group of the formula -C-R¹¹,
or
Y represents a nitrogen atom and X represents a group of the formula -C-R¹²,
or
X represents the -C-R¹³ group and Y represents the formula -C-R¹⁴,
wherein
R¹¹, R¹², R¹³ and R¹⁴ are the same or different and are hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, hydroxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 3 carbons atoms or the rest of the formula -CH = N-OH,
R⁵ stands for tetrazolyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or triphenylmethyl, or
for carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 3 carbon atoms or
represents a group of the formula - (CO) _a -NH-SO₂R¹⁵,
wherein
a represents a number 0 or 1
and
R¹⁵ means trifluoromethyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, and their salts are used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action.

Überraschenderweise können die Verbindungen zur Bekämpfung von Glaukom, diabetischer Retinopathie Bewegungssteigerung der intraokularen Netzhaut flüssigkeit eingesetzt werden.Surprisingly, the compounds for combating glaucoma, diabetic retinopathy increased movement of the intraocular retina liquid can be used.

Darüberhinaus sind sie geeignet zur Bekämpfung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie beispielsweise Depression, Migräne, Schizophrenie oder Angst zuständen, von Hirnleistungsstörungen, Schlaganfall, diabetischer Nephropathie, Herzrhythmusstörungen, Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen oder Reste noseprophylaxe nach Angioplastien und gefäßchirugischen Maßnahmen.In addition, they are suitable for combating diseases of the central Nervous system such as depression, migraine, schizophrenia or anxiety conditions, brain disorders, stroke, diabetic nephropathy, Irregular heartbeat, prophylaxis of coronary heart disease or remnants prophylaxis of noses after angioplasty and vascular surgical measures.

Die Erfindung betrifft außerdem neue Biphenyl- und Pyridylmethylpyridone, die im folgenden aufgeführt werden:
2-Oxo-6-propyl-4(tetrazol-5-yl)-1-[(2′-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)--methyl)- 1,2-di hydropyridin
4-Benzylamino-6-butyl-2-oxo-1-[(2′-tetrazolyl-5-yl)-biphenyl-4-yl-me-thyl]-1,2-di hydropyridin. The invention also relates to new biphenyl and pyridylmethylpyridones, which are listed below:
2-Oxo-6-propyl-4 (tetrazol-5-yl) -1 - [(2'-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl) - 1,2-di hydropyridine
4-Benzylamino-6-butyl-2-oxo-1 - [(2'-tetrazolyl-5-yl) biphenyl-4-yl-methyl] -1,2-di hydropyridine.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Biphenyl- und Pyridylmethylpyridone sind im allgemeinen Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Besonders bevorzugt sind z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts of biphenyl- and pyridylmethylpyridones are generally metal or ammonium salts of the invention Links. Z are particularly preferred. B. lithium, sodium, potassium, Magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from Ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Arginine, lysine or ethylenediamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls in stereoisomeren Formen, entweder als Enantiomere oder als Diastereomere, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die Racemate lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Darüber hinaus ist die Bildung von atropen Isomeren möglich.The compounds of the invention may optionally be in stereoisomers Forms, either as enantiomers or as diastereomers, exist. The The invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to theirs respective mixtures. The racemates, like the diastereomers, can be in separate in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents. About that the formation of atropic isomers is also possible.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entweder nach publizierten Methoden [vgl. hierzu EP 542 059],
oder im Fall, daß R⁵ für Tetrazolyl steht, hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)The compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared either by published methods [cf. EP 542 059],
or in the event that R⁵ is tetrazolyl, be prepared by
Compounds of the general formula (II)

in welcher
R¹, R², R³, R⁴, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
W für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Brom, Iod, Methan-, Toluol-, Fluor- oder Trifluormethansulfonyloxy, vorzugsweise für Brom steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)in which
R¹, R², R³, R⁴, X and Y have the meaning given above,
and
W represents a typical leaving group, such as, for example, bromine, iodine, methane, toluene, fluorine or trifluoromethanesulfonyloxy, preferably bromine,
with compounds of the general formula (III)

in welcher
Z für Wasserstoff oder für die Triphenylmethylgruppe steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und metallkatalysiert, umsetzt,
anschließend im Fall des geschützten Tetrazols (R⁵/Z = Triphenylmethyl) die Triphenylmethylgruppe mit Säuren in organischen Lösemitteln und/oder Wasser abspaltet,
im Fall der Carbonsäuren (R⁵=CO₂H) den entsprechenden Ester verseift und die Verbindungen gegebenenfalls mit Basen in ihre Salze überführt.in which
Z represents hydrogen or the triphenylmethyl group,
in inert solvents, in the presence of a base and metal-catalyzed,
then in the case of the protected tetrazole (R⁵ / Z = triphenylmethyl) the triphenylmethyl group is split off with acids in organic solvents and / or water,
in the case of carboxylic acids (R⁵ = CO₂H) the corresponding ester is saponified and the compounds are optionally converted into their salts with bases.

Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The method can be illustrated using the following formula scheme:

Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, oder Kohlenwasser stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Toluol, Methanol, Ethanol und Wasser. Ebenso ist es möglich, in Gemischen der genannten Lösemittel mit Wasser zu arbeiten.Suitable organic solvents are suitable as solvents for the process do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or hydrocarbon substances such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, triethylamine, Pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, Acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to mix the to use the solvents mentioned. Tetrahydrofuran, acetone, Dimethylformamide, dimethoxyethane, toluene, methanol, ethanol and water. It is also possible to add water to mixtures of the solvents mentioned work.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von +40°C bis +110°C durchgeführt.The process is generally in a temperature range from -20 ° C to + 150 ° C, preferably from + 40 ° C to + 110 ° C.

Als Katalysatoren eignen sich im allgemeinen Metallkomplexe des Nickels, Palla diums oder Platins, bevorzugt Palladium(O)-Komplexe wie beispielsweise Tetraki striphenylphosphinpalladium. Ebenso ist es möglich Phasen-Transfer-Katalysatoren, wie beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid oder Kronenether einzusetzen. Suitable catalysts are generally metal complexes of nickel, palla diums or platinum, preferably palladium (O) complexes such as Tetraki striphenylphosphine palladium. It is also possible to use phase transfer catalysts such as tetra-n-butylammonium bromide or crown ether.

Der Katalysator wird in einer Menge von 0,005 mol bis 0,2 mol, bevorzugt von 0,01 mol bis 0,05 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.The catalyst is used in an amount of 0.005 mol to 0.2 mol, preferably from 0.01 mol to 0.05 mol, based on 1 mol of the compound of the general Formula (II) used.

Als Basen eignen sich im allgemeinen organische tert., nicht nucleophile Basen, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin oder anorganische Basen, wie Alkalicarbonate oder -hydroxide, beispielsweise Kalium-, Natrium- oder Caesiumcarbonat oder -hydroxid oder Alkoxide dieser Alkalimetalle oder Natrium-, Barium- oder Kaliumphosphat.
Bevorzugt sind Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.Bases which are generally suitable are organic tertiary, non-nucleophilic bases, such as, for example, triethylamine or diisopropylethylamine, or inorganic bases, such as alkali metal carbonates or hydroxides, for example potassium, sodium or cesium carbonate or metal hydroxide or alkoxides of these alkali metals or sodium, barium or potassium phosphate.
Sodium carbonate or potassium carbonate are preferred.

Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der Formel (II) ein.In general, the base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably from 1 mol to 5 mol in each case based on 1 mol of the compounds of the formula (II) a.

Gegebenenfalls werden die anorganischen Basen in wäßriger Lösung eingesetzt.If appropriate, the inorganic bases are used in aqueous solution.

Die Abspaltung der Triphenylmethylgruppe erfolgt mit Essigsäure oder Trifluor essigsäure und Wasser oder einem der oben aufgeführten Alkohole oder mit wäßri ger Salzsäure in Anwesenheit von Aceton oder ebenfalls mit Alkoholen, oder mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan.The triphenylmethyl group is split off with acetic acid or trifluor acetic acid and water or one of the alcohols listed above or with aq ger hydrochloric acid in the presence of acetone or also with alcohols, or with a solution of hydrogen chloride in dioxane.

Die Abspaltung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 20°C bis 100°C und Normaldruck.The cleavage generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 100 ° C and normal pressure.

Als Basen für die Verseifung und zur Herstellung der Salze eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkali hydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Barium hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt. The usual bases are suitable for the saponification and for the preparation of the salts inorganic bases. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earths hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as lithium, sodium or potassium carbonate or Sodium bicarbonate. Sodium hydroxide or are particularly preferred Potassium hydroxide used.

Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Wasser oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Iso propanol und Wasser verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Suitable solvents for saponification are water or those for saponification usual organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or Dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or water or their mixtures. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or iso are particularly preferred propanol and water used. It is also possible to use mixtures of the above Use solvents.

Die Verseifung kann gegebenenfalls auch mit Säuren wie beispielsweise Trifluor essigsäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methan sulfonsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, bevorzugt mit Trifluoressigsäure erfolgen.The saponification can optionally also be carried out using acids such as trifluor acetic acid, acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methane sulfonic acid, sulfuric acid or perchloric acid, preferably with trifluoroacetic acid respectively.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C, durchgeführt.The saponification is generally in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably from + 20 ° C to + 80 ° C, carried out.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).The saponification is generally carried out at normal pressure. It is also possible to work at negative or excess pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Esters, einge setzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.When performing the saponification, the base is generally in an amount from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester puts. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.

Die Verseifung von tert.-Butylestern erfolgt im allgemeinen mit Säuren, wie bei spielsweise Salzsäure oder Trifluoressigsäure, in Anwesenheit eines der oben angegebenen Lösemitteln und/oder Wasser oder deren Gemische, vorzugsweise mit Dioxan oder Tetrahydrofuran.The saponification of tert-butyl esters is generally carried out using acids, as in the case of for example hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, in the presence of one of the above specified solvents and / or water or mixtures thereof, preferably with Dioxane or tetrahydrofuran.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) Z = H ist neu.The compound of the general formula (III) Z = H is new.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt und können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)The compounds of the general formula (II) are known in some cases and can can be prepared, for example, by using compounds of the general Formula (IV)

in welcher
R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)in which
R¹, R², R³ and R⁴ have the meaning given above,
with compounds of the general formula (V)

in welcher
X, Y und W die oben angegebene Bedeutung haben
und
D für Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Katalysator umsetzt.in which
X, Y and W have the meaning given above
and
D represents mesyloxy, tosyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or halogen, preferably bromine,
in inert solvents, in the presence of a base and / or catalyst.

Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlen wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Dimethoxyethan, Hexamethylphosphor säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Ge mische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt für das Verfahren sind Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol und/oder Wasser, Toluol und Methanol/Wasser.Suitable organic solvents are suitable as solvents for the process do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or carbons Hydrogen such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachlor methane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or dimethoxyethane, hexamethylphosphorus acid triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use Ge to use mixtures of the solvents mentioned. Are preferred for the method Tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, dimethoxyethane, alcohols such as Methanol, ethanol or propanol and / or water, toluene and methanol / water.

Als Basen für die Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kalium carbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat oder Caesiumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate oder -amide wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, Thalliumcarbonat- oder -hydroxid, oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), oder organische Amine (Trialkyl- (C₁-C₆)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]- octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Dimethyl aminopyridin, Methylpiperidin oder Methylmorpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle, wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid ein zusetzen. Bevorzugt sind für das Verfahren Natrium-, Caesium- oder Kalium carbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat.Bases for the processes can generally be inorganic or organic Bases are used. These preferably include alkali metal hydroxides such as Example sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as Example barium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth carbonates such as calcium carbonate or cesium carbonate, or Alkali or alkaline earth alcoholates or amides such as sodium or potassium methoxide, Sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, thallium carbonate or hydroxide, or lithium diisopropylamide (LDA), or organic amines (trialkyl (C₁-C₆) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] - octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, dimethyl aminopyridine, methylpiperidine or methylmorpholine. It is also possible as Bases alkali metals such as sodium or their hydrides such as sodium hydride clog. Sodium, cesium or potassium are preferred for the process carbonate, sodium hydride or potassium tert-butoxide.

Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der Formel (IV) ein.In general, the base is used in an amount of 0.05 mol to 10 mol, preferably from 1 mol to 2 mol in each case based on 1 mol of the compounds of Formula (IV).

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -100°C bis +110°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt. The process is generally in a temperature range from -100 ° C to + 110 ° C, preferably from 0 ° C to + 100 ° C under a protective gas atmosphere.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process is generally carried out at normal pressure. It is also possible to carry out the process at overpressure or underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Als Katalysatoren eignen sich für das Verfahren Kalium- oder Natriumiodid, bevorzugt Natriumiodid. Ebenso ist es möglich Phasen-Transfer-Katalysatoren wie beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid oder Kronenether einzusetzen.Suitable catalysts for the process are potassium or sodium iodide, preferably sodium iodide. It is also possible to use phase transfer catalysts such as for example to use tetra-n-butylammonium bromide or crown ether.

Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) eingesetzt.The catalyst is used in an amount of 0.1 mol to 10 mol, preferably 1 mol up to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (VII) used.

Überraschenderweise können die Verbindungen zur Bekämpfung von Glaukom, diabetischer Retinopathie und zur Bewegungssteigerung der intraokularen Netzhautflüssigkeit eingesetzt werden.Surprisingly, the compounds for combating glaucoma, diabetic retinopathy and to increase movement of the intraocular Retinal fluid can be used.

Die Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, Emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic shear, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs lösemittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, especially perlingually or intravenously.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredient can be found below Use of suitable liquid carrier materials can be used.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to give effective results, and oral Application the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.05 to 10 mg / kg body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on the body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, the Kind of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be enough with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.

Anlage zum experimentellen Teil Appendix to the experimental part

Abkürzungen
n-Prop = CH₃-(CH₂)₂-
n-Bu = CH₃-(CH₂)₃-
n-Pen = CH₃-(CH₃)₄-
c-Prop =Abbreviations
n-prop = CH₃- (CH₂) ₂-
n-Bu = CH₃- (CH₂) ₃-
n-Pen = CH₃- (CH₃) ₄-
c-Prop =

LösemittelSolvents

1) Petrolether/Essigester = 2 : 1
2) Dichlormethan/Methanol = 10.1
3) Petrolether/Essigester= 1 : 1
4) Dichlormethan/Essigester = 20 : 1
5) Toluol/Essigester/Eisessig = 10 : 30 : 1
6) Petrolether/Essigester = 3 : 1
7) Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 100 : 10 : 3
8) Toluol/Essigester/Eisessig = 30.20 : 1
9) Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 100 : 10 : 5
10) Essigester
11) Hexan/Essigester = 3 : 1
12) Petrolether/Essigester = 5 : 11) Petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1
2) dichloromethane / methanol = 10.1
3) Petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1
4) dichloromethane / ethyl acetate = 20: 1
5) Toluene / ethyl acetate / glacial acetic acid = 10: 30: 1
6) Petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1
7) dichloromethane / methanol / glacial acetic acid = 100: 10: 3
8) Toluene / ethyl acetate / glacial acetic acid = 30.20: 1
9) dichloromethane / methanol / glacial acetic acid = 100: 10: 5
10) ethyl acetate
11) Hexane / ethyl acetate = 3: 1
12) Petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1

Output connections Manufacturing process 1.1A Example 1A 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine

Zu einer Suspension von 29,25 g (0,15 mol) 6-Butyl-2-oxo-1,2-dihydro-iso nicotinsäure in 200 ml Methanol tropft man unter Eiskühlung 12,5 ml (0,17 mol) Thionylchlorid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man engt zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand über 450 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 10 : 1. Aus Dichlormethan, Ether, Petrol ether, kristallisieren 29,6 g (94%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 106°C.To a suspension of 29.25 g (0.15 mol) of 6-butyl-2-oxo-1,2-dihydro-iso nicotinic acid in 200 ml methanol is dropped 12.5 ml (0.17 mol) while cooling with ice Thionyl chloride and stirred overnight at room temperature. It is evaporated to dryness and chromatographed the residue over 450 g of silica gel (230-400 mesh) Dichloromethane → dichloromethane / methanol 10: 1. From dichloromethane, ether, petrol ether, crystallize 29.6 g (94%) of colorless crystals with a melting point of 106 ° C.

Manufacturing process 1.2A

Es wird analog 1.1A verfahren, jedoch bei 50°C gerührt und gegebenenfalls weiteres Thionylchlorid (Gesamtmenge 1,2-3 Moläquivalent) bis zur vollständigen Umsetzung zugegeben.The procedure is analogous to 1.1A, but the mixture is stirred at 50 ° C. and, if appropriate, further Thionyl chloride (total amount 1.2-3 mol equivalent) until complete Implementation added.

In Analogie zu den jeweils gekennzeichneten Vorschriften werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:In analogy to the regulations marked in each case, those in Table 1 Connections listed:

Manufacturing process 2A Example 6A 6-butyl-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine

Zu einer Lösung von 6,0 g (31 mmol) 6-Butyl-2-oxo-1,2-dihydro-isonicotinsäure in 100 m DMF gibt man 13,3 g (123 mmol) Benzylalkohol und 4,7 g (31 mmol) Hydroxybenzotriazol. Die entstandene klare Lösung wird auf 0°C gekühlt, gefolgt von der Zugabe von 7,0 g (34 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 4,2 ml (31 mmol) Triethylamin. Man läßt auf 20°C erwärmen, rührt noch 2 Stunden nach und arbeitet wäßrig auf. Man erhält 6,8 g (77% d.Th.) der Titelverbindung. Fp.: 139°C (aus Dichlormethan/Ether/Petrolether)To a solution of 6.0 g (31 mmol) of 6-butyl-2-oxo-1,2-dihydro-isonicotinic acid in 100 m DMF are added 13.3 g (123 mmol) benzyl alcohol and 4.7 g (31 mmol) Hydroxybenzotriazole. The resulting clear solution is cooled to 0 ° C, followed from the addition of 7.0 g (34 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 4.2 ml (31 mmol) triethylamine. The mixture is allowed to warm to 20 ° C., and stirring is continued for 2 hours works up watery. 6.8 g (77% of theory) of the title compound are obtained. Mp .: 139 ° C (from dichloromethane / ether / petroleum ether)

Manufacturing process 3A Example 7A 6-butyl-4-carbamoyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine

3 g (14,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden einige Minuten in 10 ml Ethanol und 20 ml konz. Ammoniak erhitzt. Dann werden je dreimal weitere 5 ml konz. Ammoniak zugegeben und wieder kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet.3 g (14.3 mmol) of the compound from Example 1A are in a few minutes in 10 ml Ethanol and 20 ml conc. Ammonia heated. Then a further 5 ml conc. Ammonia added and heated briefly to boiling again. After this Cooling, the precipitate is filtered off and dried in vacuo over P₂O₅.

Ausbeute: 1,19 g (43%) farblose Kristalle
Fp.: ab 290°C (Zersetzung).Yield: 1.19 g (43%) colorless crystals
Mp .: from 290 ° C (decomposition).

Manufacturing process 4A Example 9A 4-cyano-2-oxo-6-propyl-1,2-dihydropyridine

57 g (0,245 mol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden in 0,5 l Dioxan sus pendiert, mit 47,6 ml (0,59 mol) Pyridin und tropfenweise mit 45,8 ml (0,325 mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 1 h bei 70°C gerührt. Es werden zweimal je 9,5 ml (0,118 mol) Pyridin und 9,2 ml (0,065 mol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und jeweils 1 h bei 70°C gerührt. Dann werden die Lösemittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und vom Niederschlag (Ausgangsmaterial) abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und über 450 g Kieselgel mit Dichlormcthan/Essigester 10 : 0 → 1 : 1 filtriert.
Ausbeute: 22,2 g (46%) farblose Kristalle
Fp.: 156°C (Ether/Petrolether) 57 g (0.245 mol) of the compound from Example 8A are suspended in 0.5 l of dioxane, 47.6 ml (0.59 mol) of pyridine and 45.8 ml (0.325 mol) of trifluoroacetic anhydride are added dropwise and the mixture is stirred for 1 h 70 ° C stirred. 9.5 ml (0.118 mol) of pyridine and 9.2 ml (0.065 mol) of trifluoroacetic anhydride are added twice, and the mixture is stirred at 70 ° C. for 1 hour in each case. The solvents are then stripped off in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane and the precipitate (starting material) is filtered off. The filtrate is washed with water and brine, dried, concentrated and filtered through 450 g of silica gel with dichloromctane / ethyl acetate 10: 0 → 1: 1.
Yield: 22.2 g (46%) colorless crystals
Mp .: 156 ° C (ether / petroleum ether)

Manufacturing process 5A Example 10A 4-benzylamino-6-butyl-2-2oxo-1,2-dihydropyridine

2,7 g (16 mmol) 6-Butyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin werden in 16 ml Benzylamin 4 h am Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Ether nach.
Ausbeute: 2,6 g (63%) farblose Kristalle
Fp.: 190°C. 2.7 g (16 mmol) of 6-butyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine are refluxed in 16 ml of benzylamine for 4 h. The mixture is cooled, the precipitate which has precipitated is filtered off and washed with ether.
Yield: 2.6 g (63%) colorless crystals
Mp .: 190 ° C.

Manufacturing process B Example 1B 2- (tetrazol-5-yl) phenylboronic acid

Eine Lösung von 2,9 g (20 mmol) 5-Phenyltetrazol in 50 ml THF wird bei -5°C unter Argon mit 17,6 ml (44 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Man läßt 30 min bei -5°C bis 0°C rühren und gibt bei dieser Temperatur 10 ml (88 mmol) Borsäuretrimethylester hinzu. Dann wird das Kühlbad entfernt, und die Lösung bei Raumtemperatur mit 10 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 1 h wird mit 100 ml Essigester extrahiert, die organische Phase abgetrennt, und die wäßrige Phase zweimal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Eisessig/Methanol (38 : 0,1 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 2,65 g (70% d.Th.)
R_f = 0,26 (Toluol/Methanol/Eisessig = 32 : 8:1)
¹³C-NMR: δ = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 128,9; 127,7; 126,9 ppm. A solution of 2.9 g (20 mmol) of 5-phenyltetrazole in 50 ml of THF is mixed at -5 ° C. under argon with 17.6 ml (44 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in n-hexane . The mixture is stirred at -5 ° C. to 0 ° C. for 30 minutes and 10 ml (88 mmol) of trimethyl borate are added at this temperature. The cooling bath is then removed and 10 ml of semi-concentrated hydrochloric acid are added to the solution at room temperature. After 1 h, the mixture is extracted with 100 ml of ethyl acetate, the organic phase is separated off, and the aqueous phase is extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, concentrated and the residue is purified on silica gel with toluene / glacial acetic acid / methanol (38: 0.1: 2).
Yield: 2.65 g (70% of theory)
R _f = 0.26 (toluene / methanol / glacial acetic acid = 32: 8: 1)
13 C NMR: δ = 156.7; 137.9; 133.5; 129.8; 128.9; 127.7; 126.9 ppm.

Manufacturing process C Example 1C 3-Chloro-4-triflurmethylsulfonyloxy-benzoic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 5,49 g 3-Chlor-4-hydroxy-benzoesäure-methylester (29,4 mmol) in 15 ml Pyridin wird bei 0°C langsam 5,5 ml Trifluormethan sulfonsäureanhydrid (33 mmol) getropft. Nach 5 min Rühren bei 0°C und 4 h bei RT wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ether verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, verd. Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Methylenchlorid über Kieselgel chromatographiert, um 8,93 eines hellgelben dünnflüssigen Öls zu erhalten [95,2% d. Th., R_f 0,63 (Hexan : Essigester = 3 : 1)].5.5 ml of trifluoromethane sulfonic anhydride (33 mmol) are slowly added dropwise to a solution of 5.49 g of methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate (29.4 mmol) in 15 ml of pyridine at 0 ° C. After stirring for 5 min at 0 ° C. and 4 h at RT, the reaction mixture is partitioned between water and ether. The organic phase is washed successively with water, dilute hydrochloric acid, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated and chromatographed on silica gel with methylene chloride in order to obtain 8.93 of a light yellow, low viscosity oil [95.2% of theory. Th., R _f 0.63 (hexane: ethyl acetate = 3: 1)].

Die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den dort gekennzeichneten Vorschriften hergestellt:The compounds listed in Table 2 are analogous to those there marked regulations:

Manufacturing process 2C Example 5C 2-hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzonitrile

Eine Suspension von 70,6 g (0,32 mol) der Verbindung aus Beispiel 6C und 3,48 g (0,06 mol) Natriummethylat in 0,5 l Methanol wird 3 h unter Rückfluß erhitzt, bei 25°C wird mit 1N Salzsäure auf pH = 6,5 eingestellt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natrium chlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Diethylether/Petrolethergemischen kristallisiert.
Ausbeute: 98% der Theorie
Schmelzpunkt: 193°C.A suspension of 70.6 g (0.32 mol) of the compound from Example 6C and 3.48 g (0.06 mol) of sodium methylate in 0.5 l of methanol is heated under reflux for 3 h, at 25 ° C. with 1N Hydrochloric acid adjusted to pH = 6.5, concentrated in vacuo, the residue taken up in dichloromethane, washed with water and saturated sodium chloride solution, the organic phase dried over sodium sulfate, concentrated and crystallized from diethyl ether / petroleum ether mixtures.
Yield: 98% of theory
Melting point: 193 ° C.

Example 6C 2-acetoxy-5-methoxycarbonyl-benzonitrile

70,3 g (0,36 mol) der Verbindung aus Beispiel 7C werden in 0,5 l Acetanhydrid 1,5 h unter Rückfluß gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt, in Dichlormethan gelöst, und die Titelverbindung durch Zugabe von Petrolether auskristallisiert.
Ausbeute: 89,7% der Theorie
Schmelzpunkt: 98°C.70.3 g (0.36 mol) of the compound from Example 7C are stirred in 0.5 l of acetic anhydride under reflux for 1.5 h. It is evaporated to dryness, dissolved in dichloromethane, and the title compound is crystallized out by adding petroleum ether.
Yield: 89.7% of theory
Melting point: 98 ° C.

Example 7C 2-hydroxy-5-methoxycarbonyl-benzaldehyde oxime

Zu einer Lösung von 80,5 g (0,45 mol) 2-Hydroxy-5-methoxycarbonylbenzaldehyd in 300 ml Methanol wird eine Lösung von 68,0 g (0,83 mol) Natriumacetat und 68,0 g (0,98 mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 300 ml Wasser getropft und 2 h bei 25°C gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid zu 70,4 g der Titelverbindung getrocknet.
Ausbeute: 80,7% der Theorie
Schmelzpunkt: 155°C.A solution of 68.0 g (0.83 mol) of sodium acetate and 68.0 g (0.98 mol) is added to a solution of 80.5 g (0.45 mol) of 2-hydroxy-5-methoxycarbonylbenzaldehyde in 300 ml of methanol ) Dropped hydroxylamine hydrochloride in 300 ml of water and stirred at 25 ° C for 2 h. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to 70.4 g of the title compound.
Yield: 80.7% of theory
Melting point: 155 ° C.

Manufacturing process E Example 1E 5- (2'-Chloro-4'-methoxycarbonyl-biphen-2-yl) -2-triphenylmethyl-1H-tetr-azole

Durch eine Lösung von 1,00 g (3,14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1C in 50 ml Toluol wird Argon geleitet. Nach Zugabe von 168 mg Pd (C₆H₅)₃)₄ (0,146 mmol), 6 ml Methanol, 1,63 g (3,77 mmol) 2-(N-Triphenylmethyl-tetra zol-5-yl)-phenylboronsäure und einer Lösung von 333 mg (3,14 mmol) Natrium carbonat in 4 ml entgastem Wasser wird die Emulsion über Nacht bei 100°C gerührt. Zugabe der gleichen Menge Katalysator, gefolgt von 2,5 h Rühren bei 100°C vervollstandigt die Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Essigester vereilt, die organische Phase wird mit verd. Natriumcarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (Hexan : Essigester = 10 : 1), um 10,1 g eines hellgelben Feststoffs zu ergeben [57,9% d.Th, R_f 0,46 (Hexan : Essigester = 3 : 1)]. Argon is passed through a solution of 1.00 g (3.14 mmol) of the compound from Example 1C in 50 ml of toluene. After adding 168 mg of Pd (C₆H₅) ₃) ₄ (0.146 mmol), 6 ml of methanol, 1.63 g (3.77 mmol) of 2- (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -phenylboronic acid and a solution 333 mg (3.14 mmol) sodium carbonate in 4 ml degassed water, the emulsion is stirred overnight at 100 ° C. Adding the same amount of catalyst, followed by stirring at 100 ° C for 2.5 hours, completes the reaction. The reaction mixture is partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase is washed with dil. Sodium carbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated and chromatographed on silica gel (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 10.1 g of a light yellow Solid to give [57.9% of theory, R _f 0.46 (hexane: ethyl acetate = 3: 1)].

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den dort gekennzeichneten Vorschriften hergestellt:The compounds listed in Table 3 are analogous to those there marked regulations:

Manufacturing process G Example 1G 5- (2'-Chloro-4'-hydroxymethyl-biphen-2-yl) -triphenylmethyl-1H-tetrazo-l

Eine Lösung von 22,0 g (39,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1E in 180 ml THF wird mit 1,27 g Methanol (39,6 mmol) und 1,29 g Lithiumborhydrid (59,4 mmol) versetzt, dann 30 min bei RT und 1 h unter Rückfluß gerührt. Zugabe weiterer 0,63 g Methanol (0,20 mmol) und 1 h Rühren unter Rückfluß vervoll ständigen die Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt; der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter einem kräftigen Argon-Strom mit Eisbad langsam mit 100 ml N Kaliumhydrogensulfat-Lösung versetzt. Nach Trennen der Phasen wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 20,5 g weiße Kristalle zu ergeben [98,19% d.Th.; Fp. 186-7°C (Zers.) R_f 0,15 (Hexan : Essigester = 3 : 1)].A solution of 22.0 g (39.6 mmol) of the compound from Example 1E in 180 ml of THF is mixed with 1.27 g of methanol (39.6 mmol) and 1.29 g of lithium borohydride (59.4 mmol), then Stirred at RT for 30 min and under reflux for 1 h. Addition of a further 0.63 g of methanol (0.20 mmol) and stirring for 1 h under reflux complete the reaction. The reaction mixture is concentrated; the residue is taken up in 200 ml of methylene chloride and 100 ml of N potassium hydrogen sulfate solution are slowly added under a vigorous argon stream with an ice bath. After separating the phases, the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to give 20.5 g of white crystals [98.19% of theory; Mp 186-7 ° C (dec.) R _f 0.15 (hexane: ethyl acetate = 3: 1)].

Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den dort gekennzeichneten Vorschriften hergestellt:The compounds listed in Table 4 are analogous to those there marked regulations:

Manufacturing process 1K Example 1K 5- (4'-Bromomethyl-2'-chloro-biphen-2-yl) -2-triphenylmethyl-1H-tetrazole-

Zu einer Lösung von 11,2 g Triphenylphosphin (42,5 mmol) in 100 ml Methylen chlorid werden im Eisbad unter Argon erst 6,79 g Brom (42,5 mmol), dann 20,4 g der Verbindung aus Beispiel 1G in 300 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgel filtriert und mit Methylenchlorid eluiert. Einengen des Filtrats und Digerieren des Rückstands mit Hexan ergeben 15,8 g weiße Kristalle [68,9% d.Th.; R_f 0,40 (Hexan/Essigester = 3 : 1)].6.79 g of bromine (42.5 mmol), then 20.4 g of the compound from Example 1G in 300 are first added to a solution of 11.2 g of triphenylphosphine (42.5 mmol) in 100 ml of methylene chloride in an ice bath under argon ml of methylene chloride was added dropwise. After stirring for 1 h at room temperature, the reaction mixture is filtered through silica gel and eluted with methylene chloride. Concentration of the filtrate and digesting the residue with hexane give 15.8 g of white crystals [68.9% of theory; R _f 0.40 (hexane / ethyl acetate = 3: 1)].

Manufacturing process 2K Example 4K 2-bromomethyl-5- [2- (2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) phenyl] pyridine

Eine Suspension aus 4,78 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4E, 2 g (11,2 mmol) N-Bromsuccinimid und einer Spatelspitze 2,2′-Azo-bis-(2-methylpropion säurenitril) in 170 ml Tetrachlorkohlenstoff wird über Nacht unter Rückfluß an Kieselgel mit Petrolether/Essigester 5 : 1 zu 1,2 g der Titelverbindung chroma tographiert.
Ausbeute: 22% d.Th.
R_f (Essigester/Petrolether 1 : 5, Kieselgel) = 0,34.A suspension of 4.78 g (10 mmol) of the compound from Example 4E, 2 g (11.2 mmol) of N-bromosuccinimide and a spatula tip of 2,2′-azobis (2-methylpropionic acid nitrile) in 170 ml of carbon tetrachloride is chromatographed overnight under reflux on silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 5: 1 to 1.2 g of the title compound.
Yield: 22% of theory
R _f (ethyl acetate / petroleum ether 1: 5, silica gel) = 0.34.

Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den dort gekennzeichneten Vorschriften hergestellt:The compounds listed in Table 5 are analogous to those there marked regulations:

Manufacturing process 1M Example 10M 1- (4-bromo-benzyl) -6-butyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine

Zu einer siedenden Lösung von 2,02 g (12 mmol) 6-Butyl-4-hydroxy-pyran-2-on in 25 ml DMF und 40 ml Wasser wird über 5 h eine Lösung von 4-Brom-benzylamin in 5 ml DMF getropft und 1 h weitergekocht. Es wird mit 100 ml Wasser verdünnt, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 10.1 chromatographiert.
Ausbeute: 1,1 g (27%) farblose Kristalle
Fp.: 184°C (aus Ether)A solution of 4-bromo-benzylamine in 5 ml of DMF is added to a boiling solution of 2.02 g (12 mmol) of 6-butyl-4-hydroxy-pyran-2-one in 25 ml of DMF and 40 ml of water over 5 hours dripped and continued to cook for 1 h. It is diluted with 100 ml of water, extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are dried and concentrated. The residue is chromatographed on 150 g of silica gel with dichloromethane / methanol 10.1.
Yield: 1.1 g (27%) colorless crystals
Mp .: 184 ° C (from ether)

Manufacturing process 1T Example 1T 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1 - {[2 ′ - (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) biphenyl -4-yl] methyl} -1,2-dihydropyridine

Zu einer Lösung von 31,4 g (0,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 600 ml Dimethoxyethan gibt man 61,1 g (0,188 mol) Caesiumcarbonat, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, gibt dann 100,4 g (0,18 mol) N-Triphenylmethyl-5-[2- (4′-Brommethyl-biphenyl)]tetrazol zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und kocht 3 h am Rückfluß. Dann wird die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigester (je ca. 0.8 l) verteilt, die organische Phase mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über 2 kg Kieselgel (230-400 mesh) mit Petrolether/Essigester (5 : 1) → (1 : 1) filtriert.To a solution of 31.4 g (0.15 mmol) of the compound from Example 1 in 600 ml Dimethoxyethane is added to 61.1 g (0.188 mol) of cesium carbonate, stirred for 15 minutes at room temperature, then gives 100.4 g (0.18 mol) of N-triphenylmethyl-5- [2- (4'-Bromomethyl-biphenyl)] tetrazole, stirred overnight at room temperature and boils at reflux for 3 h. Then the reaction mixture between water and Ethyl acetate (approx. 0.8 l each) distributed, the organic phase with sat. Saline washed, dried over Na₂SO₄ and concentrated. The residue becomes over 2 kg Filter silica gel (230-400 mesh) with petroleum ether / ethyl acetate (5: 1) → (1: 1).

Ausbeute: 39,8 g (38,6%) gelblicher amorpher Feststoff
R_f: 0,3 Petrolether/Essigester (2 : 1).Yield: 39.8 g (38.6%) yellowish amorphous solid
R _f : 0.3 petroleum ether / ethyl acetate (2: 1).

Als Nebenprodukt isoliert man ca. 70 g rohes 6-Butyl-4-methoxycarbonyl-2-{[2′- (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methoxy-pyridin}
R_f: 0,78 Petrolether/Essigester (2 : 1)As a by-product, about 70 g of crude 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2 - {[2′- (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methoxy-pyridine} are isolated
R _f : 0.78 petroleum ether / ethyl acetate (2: 1)

Manufacturing process 2T Example 13T 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1 - {[3-chloro-2 ′ - (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) - biphenyl-4-yl] methyl} -1,2-dihydropyridine

Durch eine Suspension von 5,3 g (12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3M 5,0 g (12 mmol) 2-(N-Triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-phenylboronsäure und 1,22 g (11,5 mmol) Natriumcarbonat in 14 ml Wasser, 14 ml Methanol und 110 ml Toluol wird Argon geleitet, und danach 0,70 g (0,61 mmol) Tetrakistriphenyl-phosphin palladium (0) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 90°C erhitzt, bei Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Das Waschen der organischen Phase erfolgt mit gesättigter Kochsalzlösung, das Trocknen über Natriumsulfat. Einengen und Chromatographie über Kieselgel (Essigester : Petrolether = 1 : 3) ergeben 3,44 g der Titelverbindung (41% der Theorie; R_f 0,23 (Essigester : Petrolether = 1 : 3).Through a suspension of 5.3 g (12 mmol) of the compound from Example 3M, 5.0 g (12 mmol) of 2- (N-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -phenylboronic acid and 1.22 g (11.5 mmol ) Sodium carbonate in 14 ml of water, 14 ml of methanol and 110 ml of toluene is passed through argon, and then 0.70 g (0.61 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) is added. The reaction mixture is heated to 90 ° C. overnight, diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Concentration and chromatography on silica gel (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 3) give 3.44 g of the title compound (41% of theory; R _f 0.23 (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 3).

Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den dort gekennzeichneten Vorschriften hergestellt:The compounds listed in Table 7 are analogous to those there marked regulations:

Manufacturing process 1 example 1 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1 [2'-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl) met-hyl] -1,2-di hydropyridine

a) Eine Lösung von 3,0 g (4,37 mol) der Verbindung aus Beispiel 1T in 40 ml Aceton wird mit 0,4 ml konz. Salzsäure 30 min bei RT gerührt und dann ca. 1 min. auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Zugabe weiterer 0,4 ml konz. Salzsäure wird der Prozeß wiederholt. Man engt zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an 90 g Kieselgel 230-400 mesh mit Dichlormethan/Methanol (50 : 1) → (10 : 1).
Ausbeute: 1,045 g (54%) farbloser Schaum.a) A solution of 3.0 g (4.37 mol) of the compound from Example 1T in 40 ml of acetone is mixed with 0.4 ml of conc. Hydrochloric acid stirred at RT for 30 min and then about 1 min. warmed on the water bath. After adding a further 0.4 ml of conc. The process is repeated hydrochloric acid. The mixture is concentrated to dryness and the residue is chromatographed on 90 g of silica gel 230-400 mesh with dichloromethane / methanol (50: 1) → (10: 1).
Yield: 1.045 g (54%) colorless foam.

b) 5 g (7,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1T werden in 35 ml Methanol suspendiert und mit 2,5 ml konz. Salzsäure versetzt, wodurch eine klare Lösung entsteht. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht mit Methanol nach und trocknet im Vakuum über P₂O₅.
MS (FAB): 444 (100%, m+H), 235 (93%)
Ausbeute: 2,6 g (80,3%) farbloser Feststoff vom Fp. 209°C (Zers.) b) 5 g (7.3 mmol) of the compound from Example 1T are suspended in 35 ml of methanol and 2.5 ml of conc. Hydrochloric acid added, which creates a clear solution. The mixture is stirred for 3 h at room temperature, the precipitate which has separated out is filtered off, washed with methanol and dried in vacuo over P₂O₅.
MS (FAB): 444 (100%, m + H), 235 (93%)
Yield: 2.6 g (80.3%) colorless solid, mp. 209 ° C. (dec.)

Manufacturing process 2 Example 2 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1 [(2'-tetrazol-5-yl-bi phenyl-4-yl) methyl] 1,2-dihydropyridine potassium salt

443 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 10 ml Methanol und 5 ml THF in der Wärme gelöst und bei RT mit 1 ml (1 mmol) 1 M Kaliumhydrogen carbonatlösung versetzt. Nach Abziehen der Lösemittel wird in Wasser aufge nommen und lyophilisiert.443 mg (1 mmol) of the compound from Example 1 are dissolved in 10 ml of methanol and 5 ml of THF dissolved in heat and at RT with 1 ml (1 mmol) of 1 M potassium hydrogen carbonate solution added. After the solvents have been stripped off, it is dissolved in water taken and lyophilized.

Ausbeute: 466 mg (93%) farbloser, amorpher Feststoff
FAB-MS: 482 (100%, M+H), 520 (20%, M+K).Yield: 466 mg (93%) colorless, amorphous solid
FAB-MS: 482 (100%, M + H), 520 (20%, M + K).

¹H-NMR, [D₆]-DMSO δ = 0,8 [t,3H,(CH₂)₃-CH₃], 3,35 [s,3H,COOCH₃], 5,3 [s,2H,N-CH₂].1 H-NMR, [D₆] -DMSO δ = 0.8 [t, 3H, (CH₂) ₃-CH₃], 3.35 [s, 3H, COOCH₃], 5.3 [s, 2H, N-CH₂].

Manufacturing process 3 Example 3 6-butyl-4-carboxy-2-oxo-1 - [(2′-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl) methyl] - 1,2- dihydropyridine

4,4 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 160 ml Methanol und 7 ml (35 mmol) 5 N Natronlauge 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 6,5 ml (39 mmol) 6 N Salzsäure versetzt, eingeengt und der Rückstand über 200 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (10 : 1:0,3) filtriert. Aus dem Eluat erhält man einen öligen Rückstand, der mit Ether ausgerührt und abgesaugt wird.
Ausbeute: 3,8 g (88%) farbloser Feststoff
FAB-MS: 430 (100%, M+H), 452 (M+Na).4.4 g (10 mmol) of the compound from Example 1 are stirred in 160 ml of methanol and 7 ml (35 mmol) of 5 N sodium hydroxide solution at room temperature for 1.5 h. Then 6.5 ml (39 mmol) of 6 N hydrochloric acid are added, the mixture is concentrated and the residue is filtered through 200 g of silica gel with dichloromethane / methanol / acetic acid (10: 1: 0.3). An oily residue is obtained from the eluate, which is extracted with ether and suction filtered.
Yield: 3.8 g (88%) colorless solid
FAB-MS: 430 (100%, M + H), 452 (M + Na).

Manufacturing process 4 Example 4 6-butyl-4-carboxy-2-oxo-1 [(2'-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl) methyl] -1, -2-dihydro pyridine disodium salt

Eine Suspension von 0,66 g (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 30 ml THF und 15 ml Wasser wird mit 3 ml (3 mmol) 1 N Natronlauge 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung resultiert. Es wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in THF/Ether ausgerührt, abgesaugt und über P₂O₅ im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,7 g (99%)
Fp.: ab 290°C (Zers.)
FAB-MS: 474 (70%, M+H), 452 (70% M-Na+H).A suspension of 0.66 g (1.5 mmol) of the compound from Example 1 in 30 ml of THF and 15 ml of water is stirred with 3 ml (3 mmol) of 1N sodium hydroxide solution for 2 h at room temperature, a clear solution resulting. It is evaporated to dryness, the residue is stirred in THF / ether, suction filtered and dried over P₂O₅ in vacuo.
Yield: 0.7 g (99%)
Fp .: from 290 ° C (dec.)
FAB-MS: 474 (70%, M + H), 452 (70% M-Na + H).

Zur Herstellung von Kaliumsalzen wird anstelle von Natronlauge Kalilauge verwendet.Potassium hydroxide is used instead of sodium hydroxide to produce potassium salts used.

Manufacturing process 5 Example 5 6-propyl-2-oxo-4- (tetrazol-5-yl) -1 - [(2'-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl) methyl] -1,2- dihydropyridine

958 mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9T werden in 20 ml DMF mit 1073 mg (7.8 mmol) Triethylamin-Hydrochlorid und 507 mg (7,8 mmol) Natriumazid 2,5 h gekocht (130°C). Dann wird mit 50 ml Eiswasser versetzt, mit 1 N Schwefelsäure auf pH 1,5 angesäuert, dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 40 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (100 : 5:0,2) → (100 : 20 : 4) chromatographiert.
Ausbeute: 461 mg (70%) farbloser Schaum.958 mg (1.5 mmol) of the compound from Example 9T are boiled in 20 ml of DMF with 1073 mg (7.8 mmol) of triethylamine hydrochloride and 507 mg (7.8 mmol) of sodium azide for 2.5 h (130 ° C.). 50 ml of ice water are then added, the mixture is acidified to pH 1.5 with 1 N sulfuric acid, extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases are dried and concentrated. The residue is chromatographed on 40 g of silica gel with dichloromethane / methanol / acetic acid (100: 5: 0.2) → (100: 20: 4).
Yield: 461 mg (70%) colorless foam.

Manufacturing process 6 Example 6 6-butyl-4-carboxy-2-oxo-1 - [(3′-fluoro-2 ′ - (tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl -) - methyl] -1,2-dihydropyridine

Eine Lösung von 1 g (2,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1M in 20 ml DME wird sukzessive mit 260 mg (10 mol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0), 6,75 ml (13,5 mmol) 2M Natriumcarbonatlösung, 513 mg (2,7 mmol) der Verbin dung des Beispiels 1B und 1,5 ml Ethanol versetzt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung über Kieselgur abgesaugt, mit Metha nol nachgewaschen, das Solvens entfernt und an Kieselgel mit Toluol/Essigester/- Eisessig (35 : 5:1 und 30 : 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 219 mg (22% der Theorie)
R_f: 0,16(Toluol/Essigester/Eisessig = 10 : 30 : 1)A solution of 1 g (2.25 mmol) of the compound from Example 1M in 20 ml of DME is successively mixed with 260 mg (10 mol) of tetrakistriphenylphosphine palladium (0), 6.75 ml (13.5 mmol) of 2M sodium carbonate solution, 513 mg ( 2.7 mmol) of the compound of Example 1B and 1.5 ml of ethanol were added and the mixture was heated under reflux for 16 h. After cooling, the reaction mixture is filtered off with kieselguhr, washed with methanol, the solvent is removed and purified on silica gel with toluene / ethyl acetate / glacial acetic acid (35: 5: 1 and 30: 10: 1).
Yield: 219 mg (22% of theory)
R _f : 0.16 (toluene / ethyl acetate / glacial acetic acid = 10: 30: 1)

Manufacturing process 7 Example 7 6-butyl-4-carboxy-2-oxo-1 [(2-fluoro-2′-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl) - methyl] -1,2-dihydropyridine di-potassium salt

4,48 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39 werden in 100 ml Methanol und 100 ml THF in der Wärme suspendiert, mit 40 ml (20 mmol) 0,5 M Kalium hydrogencarbonat-Lösung versetzt, eingeengt, in Wasser aufgenommen und lyo philisiert.
Ausbeute: 5,0 g (95%) farbloser Schaum
FAB-MS: 524 (40%, M+H), 486 (80%, M-K+2H)4.48 g (10 mmol) of the compound from Example 39 are suspended warm in 100 ml of methanol and 100 ml of THF, mixed with 40 ml (20 mmol) of 0.5 M potassium hydrogen carbonate solution, concentrated, taken up in water and lyo philized.
Yield: 5.0 g (95%) colorless foam
FAB-MS: 524 (40%, M + H), 486 (80%, M-K + 2H)

Manufacturing process 8 Example 8 6-butyl-4-carboxy-2-oxo-1 - [(2-carboxy-2′-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl-) methyl] -1,2-dihydropyridine

Eine Lösung von 708 mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49 in 3 ml 5 N-Natronlauge wird 2 h unter Rückfluß gerührt, mit 20 ml Wasser und 10 ml Essigester bei 20°C verdünnt und mit Salzsäure auf pH = 1 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : Essigsäure-Gemischen 100 : 5:0,5 → 100 : 15 : 5 zu 204 mg der Titelverbindung chromatographiert.
Ausbeute: 37,4% der Theorie
R_f: 0,10 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 100 : 10 : 3).A solution of 708 mg (1.5 mmol) of the compound from Example 49 in 3 ml of 5N sodium hydroxide solution is stirred under reflux for 2 h, diluted with 20 ml of water and 10 ml of ethyl acetate at 20 ° C. and to pH = 1 with hydrochloric acid posed. The organic phase is separated off and the aqueous phase is dried over sodium sulfate, concentrated and chromatographed on silica gel with dichloromethane: methanol: acetic acid mixtures 100: 5: 0.5 → 100: 15: 5 to give 204 mg of the title compound.
Yield: 37.4% of theory
R _f : 0.10 (dichloromethane: methanol: acetic acid = 100: 10: 3).

Als zweites Produkt werden 114 mg (16%) der nachfolgenden Verbindung (Beispiel 9) eluiert.114 mg (16%) of the following compound (example 9) eluted.

Example 9 6-butyl-4-carboxy-2-oxo-1 - [(2-aminocarbonyl-2'-tetrazol-5-yl-bipheny-l -4-yl) methyl] -1,2-dihydropyridine

R_f: 0,15 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 100 : 10 : 3)R _f : 0.15 (dichloromethane / methanol / glacial acetic acid = 100: 10: 3)

Manufacturing process 9 Example 10 6-butyl-2-oxo-1- {5- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] - pyridin-2-yl} methyl-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid

Eine Lösung von 5,9 mg (0,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57 in 10 ml Wasser wird mit 1 N Salzsäure auf pH = 2 eingestellt und dreimal mit Essigester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 38,3 mg der Titelverbindung eingeengt.
Ausbeute: 76%
MS (FAB): 431 (M+1)A solution of 5.9 mg (0.1 mmol) of the compound from Example 57 in 10 ml of water is adjusted to pH = 2 with 1 N hydrochloric acid and washed three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to 38.3 mg of the title compound.
Yield: 76%
MS (FAB): 431 (M + 1)

Manufacturing process 10 Example 11 6-butyl-2-oxo-1- {6- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] pyridin-3-yl-methyl} - 1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid methyl ester hydrochloride

In eine Lösung von 150 mg (0,34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 in 50 ml Methanol wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand über Kaliumhydroxid zu 144 mg der Titelverbindung getrocknet.
Ausbeute: 88,7% d.Th.
MS (FAB): 445. Hydrogen chloride gas is introduced into a solution of 150 mg (0.34 mmol) of the compound from Example 58 in 50 ml of methanol. The solvent is distilled off and the residue is dried over potassium hydroxide to give 144 mg of the title compound.
Yield: 88.7% of theory
MS (FAB): 445.

Manufacturing process 11 Example 12 6-butyl-2-oxo-1- {6- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] pyridin-3-yl-methyl} - 1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid hydrochloride

Eine Lösung von 28,5 mg (0,056 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61 in 5 ml Wasser wird mit 1,69 ml 0,1 N Salzsäure versetzt und zu 21,8 mg der Titel verbindung lyophilisiert.
Ausbeute: 82,9% d.Th.
MS (FAB): 431.A solution of 28.5 mg (0.056 mmol) of the compound from Example 61 in 5 ml of water is mixed with 1.69 ml of 0.1 N hydrochloric acid and lyophilized to 21.8 mg of the title compound.
Yield: 82.9% of theory
MS (FAB): 431.

Die in Tabelle 8, 9 und 10 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den dort gekennzeichneten Vorschriften hergestellt:The compounds listed in Tables 8, 9 and 10 are analogous to the regulations marked there:

Example 63 6-butyl-4-carboxy-2-oxo-1 - [(2'-carboxy-biphenyl-4-yl) methyl] -1,2-dih-ydropyridine

390 mg (0,71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9M werden in 4 ml Dichlormethan mit 1 ml Trifluoressigsäure bei 20°C umgesetzt. Nach 3 Stunden versetzt man mit 2 M wäßriger Natronlauge und extrahiert mit Ether. Reste organischen Lösemittels werden im Vakuum abrotiert, und das Produkt wird bei 0°C mit 2 M wäßriger Salzsäure aus der alkalischen Lösung gefallt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über Phosphorpentoxid und Natriumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 240 mg (68%)
R_f = 0.09 (Dichlormethan/Methanol = 7 : 1)390 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 9M are reacted in 4 ml of dichloromethane with 1 ml of trifluoroacetic acid at 20 ° C. After 3 hours, 2 M aqueous sodium hydroxide solution is added and the mixture is extracted with ether. Residues of organic solvent are spun off in vacuo, and the product is precipitated from the alkaline solution at 0 ° C. with 2 M aqueous hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water and dried in a high vacuum over phosphorus pentoxide and sodium hydroxide.
Yield: 240 mg (68%)
R _f = 0.09 (dichloromethane / methanol = 7: 1)

Example 64 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1 - [(2-carboxy-biphenyl-4-yl) methyl] - 1,2- dihydropyridine

4,52 g (9,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9M werden in 210 ml Dioxan mit 100 ml konz. Salzsäure umgesetzt. Nach 20 Minuten bei 20°C gießt man auf Wasser/Essigester, extrahiert mehrfach mit Essigester nach, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft ein. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 60 (Merck, von Dichlormethan über Dichlormethan/- Methanol = 100 : 1, 50 : 1, 20 : 1, 10 : 1, bis Methanol) fallen 3,56 g (89% d.Th.) Produkt an.
R_f = 0,19 (Dichlormethan/Methanol = 20 : 1)4.52 g (9.5 mmol) of the compound from Example 9M are concentrated in 210 ml of dioxane with 100 ml. Hydrochloric acid implemented. After 20 minutes at 20 ° C., the mixture is poured onto water / ethyl acetate, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated. After chromatographic purification on silica gel 60 (Merck, from dichloromethane via dichloromethane / - methanol = 100: 1, 50: 1, 20: 1, 10: 1, until methanol), 3.56 g (89% of theory) of product fall at.
R _f = 0.19 (dichloromethane / methanol = 20: 1)

Example 65 6-butyl-4-methoxycarbonyl-2-oxo-1 - {[2- (4-tolylsulfonylcarbamoyl) biphenyl- 4-yl] methyl} -1,2-dihydropyridine

1,063 g (2,53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 werden in 10 ml Tetra hydrofuran unter Wasserausschluß bei 0°C mit 0,22 ml (2,78 mmol) Methan sulfonsäurechlorid und 0,512 g (5,06 mmol) Triethylamin umgesetzt. Nach 30 Minuten werden 0,52 g (3,04 mmol) 4-Toluolsulfonsäureamid und 0,31 g (2,53 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin zugegeben und unter Erwärmung auf 20°C 20 Stunden nachgerührt. Man extrahierte mit Puffer (pH = 2) und Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Die chromato graphische Aufreinigung (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan - Dichlormethan : Methanol = 100 : 1 bis 50 : 1) liefert 0,83 g (1 mmol) Produkt.
R_f = 0,50 (Dichlormethan : Methanol = 10.1)1.063 g (2.53 mmol) of the compound from Example 64 are reacted in 10 ml of tetrahydrofuran with the exclusion of water at 0 ° C. with 0.22 ml (2.78 mmol) of methane sulfonic acid chloride and 0.512 g (5.06 mmol) of triethylamine. After 30 minutes, 0.52 g (3.04 mmol) of 4-toluenesulfonamide and 0.31 g (2.53 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine are added and the mixture is stirred for 20 hours while heating to 20 ° C. It was extracted with buffer (pH = 2) and ethyl acetate, the organic phase was dried with sodium sulfate and evaporated. Chromatographic purification (silica gel 60, Merck, dichloromethane - dichloromethane: methanol = 100: 1 to 50: 1) gives 0.83 g (1 mmol) of product.
R _f = 0.50 (dichloromethane: methanol = 10.1)

Claims

1. Use of biphenyl- and pyridylmethylpyridones of the general formula (I) in which
R¹ is cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms,
R² represents hydrogen, halogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R³ is cyano, hydroxy, mercapto, tetrazolyl for straight-chain or branched alkoxy or alkylthio each having up to 4 carbon atoms or for a group of the formula -CO₂R⁶, -CO-NR⁷R⁸ or -NR⁹R¹⁰,
wherein
R⁶ is hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are identical or different and are hydrogen, benzyl, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
R⁴ represents hydrogen, halogen or cyano,
X represents a nitrogen atom and Y represents a group of the formula -C-R¹¹, or
Y represents a nitrogen atom and X represents a group of the formula -C-R¹², or
X represents the -C-R¹³ group and Y represents the formula -C-R¹⁴, wherein
R¹¹, R¹², R¹³ and R¹⁴ are the same or different and are hydrogen, carboxy, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, hydroxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 5 carbon atoms, carbamoyl, or the Radical of the formula -CH = N-OH mean
R⁵ represents tetrazolyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or triphenyl methyl, or
for carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms or
represents a group of the formula - (CO) _a -NH-SO₂R¹⁵, wherein
a represents a number 0 or 1 and
R¹⁵ means trifluoromethyl, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
for a group of the formula -SO₂-NH-R¹⁶ or stands in what
R¹⁶ is hydrogen, formyl, or straight-chain or branched acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms and
T and T ′ are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom,
and their salts,
for the production of medicines, for the treatment of glaucoma, dia betic retinopathy and for increasing the movement of the intraocular retinal fluid.

2. Use of compounds of the general formula (I) in which
R¹ represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
R² represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R³ is cyano, hydroxy, tetrazolyl or a group of the formula -CO₂R⁶, -CO-NR⁷R⁸ or -NR⁹9R¹⁰, wherein
R⁶ denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are identical or different and are hydrogen, benzyl, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R⁴ represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or cyano,
X represents a nitrogen atom and Y represents a group of the formula -C-R¹¹, or
Y represents a nitrogen atom and X represents a group of the formula -C-R¹², or
X represents the -C-R¹³ group and Y represents the formula -C-R¹⁴, wherein
R¹¹, R¹², R¹³ and R¹⁴ are the same or different and are hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, carbamoyl, hydroxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxy carbonyl, each with mean up to 4 carbon atoms or the rest of the formula -CH = N-OH,
R⁵ stands for tetrazolyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or triphenyl methyl, or
for carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 5 carbon atoms or
represents a group of the formula - (CO) _a -NH-SO₂R¹⁵, wherein
a represents a number 0 or 1 and
R¹⁵ means trifluoromethyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and the salts,
for the production of medicines for the treatment of glaucoma, diabetic retinopathy and to increase the movement of the intraocular retinal fluid.

3. Use of compounds of the general formula (I) in which
R¹ represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
R² represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R³ is cyano, hydroxy, tetrazolyl or a group of the formula -CO₂R⁶, -CO-NR⁷R⁸ or -NR⁹R¹⁰, wherein
R⁶ denotes hydrogen, benzyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, benzyl, straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms or phenyl,
R⁴ represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or cyano,
X represents a nitrogen atom and Y represents a group of the formula -C-R¹¹,
or
Y represents a nitrogen atom and X represents a group of the formula -C-R¹²,
or
X represents the -C-R¹³ group and Y represents the formula -C-R¹⁴, wherein
R¹¹, R¹², R¹³ and R¹⁴ are the same or different and are hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, hydroxy, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 3 Carbon atoms or the rest of the formula -CH = N-OH,
R⁵ stands for tetrazolyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or triphenyl methyl, or
for carboxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 3 carbon atoms or
represents a group of the formula - (CO) _a -NH-SO₂R¹⁵, wherein
a represents a number 0 or 1
and
R¹⁵ means trifluoromethyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
and their salts,
for the manufacture of medicines for the treatment of glaucoma, diabetic retinopathy, and to increase the movement of the intraocular retinal fluid.

4. Use of compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 3
for the manufacture of medicinal products for the treatment of disorders of the central nervous system of brain disorders, stroke, diabetic nephropathy and for the prophylaxis of coronary heart diseases, cardiac arrhythmia or retenosis.

5. The invention also relates to new biphenyl and pyridylmethylpyridones, which are listed below:
2-Oxo-6-propyl-4 (tetrazol-5-yl) -1 - [(2'-tetrazol-5-yl) biphenyl -4-yl) methyl) -1,2-dihydropyridine
4-Benzylamino-6-butyl-2-oxo-1 - [(2'-tetrazolyl-5-yl) biphenyl -4-yl-methyl] -1,2-dihydropyridine.

6. Compounds according to claim 5 for the treatment of diseases.

7. Medicament containing compounds according to claim 5.