DE436521C

DE436521C - Process for the preparation of 1-dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carboxylic acids and their derivatives

Info

Publication number: DE436521C
Application number: DEF55083D
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Eisleb
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1923-12-07
Filing date: 1923-12-07
Publication date: 1926-11-09

Description

Es wurde die Beobachtung gemacht, daß es durch Anlagerung von Blausäure an aliphatische i, 3-Dialkylaminoketone der allgemeinen Formel:It was observed that it was caused by the addition of hydrocyanic acid aliphatic i, 3-dialkylaminoketones of the general Formula:

(Alkyl) ₂ N · CH₂ · CH (R) · CO - CH₂ · R
[R = Wasserstoff oder Alkyl](Alkyl) ₂ N • CH ₂ • CH (R) • CO - CH ₂ • R
[R = hydrogen or alkyl]

gelingt zu i-Dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carbonsäurenitriten zu gelangen, die in mineralsaurer wäßriger Lösung unter Verseifung der Cyangruppe in Salze der i-Dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carbonsäuren succeeds in i-dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carboxylic aciditrites to arrive, which in mineral acid aqueous solution with saponification of the cyano group in salts of i-dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carboxylic acids

(Alkyl)_aN ■ CH · CH(R) · C(OH) · (CO₂H) · CH₂R(Alkyl) _a N · CH · CH (R) · C (OH) · (CO ₂ H) · CH ₂ R

überführbar sind, während sie in alkoholischer mineralsaurer Lösung in i-Dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carbonsäureamide bzw. Ester übergehen. Dieses Ergebnis ist überraschend, da sich Ketoncyanhydrine bekanntlich bei der Verseifung sehr verschiedenartig verhalten und ein eindeutiger Verlauf der Reaktion nicht vorausgesetzt werden kann, wofür Beispiele das Acetophenoncyanhydrin (vgl. Ber. 14 [1881], S. 1980) und Pinakolincyanhydrin (^vgl· Carlifanti, Gaz. chim. Ital. 27. II, S. 392) bilden, bei welchen das Ausgangsketon zurückgebildet wird. Auch im besonderen hinsichtlich der Aminoketoncyanhydrine liegen die Verhältnisse analog. Das einzigeare convertible, while they convert into i-dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carboxamides or esters in an alcoholic mineral acid solution. This result is surprising because Ketoncyanhydrine known behave very differently in the saponification and a clear course of the reaction can not be assumed, examples of the Acetophenoncyanhydrin (see. Ber. 14 [1881], p 1980) and Pinakolincyanhydrin ^(v gl · Carlifanti, Gaz. Chim. Ital. 27. II, p. 392), in which the starting ketone is regressed. The ratios are also analogous in particular with regard to the aminoketone cyanohydrins. The only

3„ aliphatische Aminoketoncyanhydrin, welches bisher untersucht wurde, das Diacetonamincyanhydrin, ist nach H e i η t ζ (Annalen 189, S. 235) in Wasser nur unter teilweiser Abspaltung von Blausäure löslich und ergibt bei der Verseifung mit Salzsäure nur geringe Ausbeuten. Auch die Unbeständigkeit der i, 3-Dialkylaminoalkanone gegen Salzsäure beim Eindampfen ist schließlich als die Reaktion komplizierender Umstand zu berücksichtigen. 3 "aliphatic aminoketone cyanohydrin, which has been investigated so far, the diacetonamine cyanohydrin, is according to H e i η t ζ (Annalen 189, P. 235) soluble in water only with partial elimination of hydrocyanic acid and results in the saponification with hydrochloric acid only low yields. Also the impermanence of the i, 3-Dialkylaminoalkanones versus hydrochloric acid on evaporation is eventually considered the reaction complicating circumstance to consider.

Die Stoffe sollen als Zwischenstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln dienen, und zwar schafft das vorliegende Verfahren die Möglichkeit, die bisher nicht bekannten α, y-Oxyaminosäureester (vgl. hierzu Archiv für exp. Path, und Pharm., Bd. 93, S. 83) herzustellen. Sie weisen ähnlichen Zwischenstoffen gegenüber durch die leichte Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe und die glatt verlaufende Umsetzung technische und wirtschaftliche Vorteile auf.The substances are intended to serve as intermediate substances for the manufacture of pharmaceuticals, and Although the present method creates the possibility of previously unknown α, y-oxyamino acid ester (cf. archive for exp.Path, and Pharm., Vol. 93, p. 83) to manufacture. They have similar intermediates due to their easy accessibility the starting materials and the smooth implementation technical and economic Benefits on.

Examples.

i. i- Dimethylaminobutano - (3) - 3 - carbonsäure und Derivate.i. i-Dimethylaminobutano- (3) -3-carboxylic acid and derivatives.

In i-Dimethylamonobutanon (3) wird die berechnete Menge Blausäure unter sehr guter Kühlung eingeleitet. Die Vereinigung geht sofort in der Kälte unter Auftreten von Selbsterwärmung vor sich. Das i-Dimethylaminobutanol-(3)-3-carbonsäurenitril ist eine farblose Flüssigkeit, die sich beim Aufbe-In i-dimethylamonobutanone (3) the The calculated amount of hydrogen cyanide was introduced with very good cooling. The union goes immediately in the cold with self-warming in front of you. I-Dimethylaminobutanol- (3) -3-carboxylic acid nitrile is a colorless liquid, which when stored

*) Von dem Patentsucher ist als der Erfinder angegeben worden:*) The patent seeker stated as the inventor:

Dr. Otto Eisleb in Hof heim a. Ts.Dr. Otto Eisleb in Hofheim a. Ts.

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wahren unter Dunkelfärbung zersetzt. Beim Versuch, es im Vakuum zu destillieren, tritt teilweiser Zerfall in die Ausgangsstoffe ein. Mit Benzoylchlorid erhält man aus dem Nitril durch Kochen in Benzollösung das Hydrochlorid des Benzoesäure - ι - dimethylamino-3-cyanbutyl"3-esters, farblose Kristalle vom F. 2o6°. Der Ester selbst, aus dem Hydrochlorid mit Natriumcarbonatlösung in Freiheit ίο gesetzt, siedet unter 9 mm Druck um i8o° und ist ein gelbliches öl.true decomposed to darkening. When trying to distill it in vacuo, it occurs partial disintegration in the starting materials. With benzoyl chloride one obtains from the nitrile by boiling in benzene solution the hydrochloride of benzoic acid - ι - dimethylamino-3-cyanobutyl "3-ester, colorless crystals of 206 °. The ester itself, from the hydrochloride with sodium carbonate solution in freedom ίο set, boils 180 ° under 9 mm pressure and is a yellowish oil.

Die Verseifung des i-Dimethylaminobutanol-(3)-3-carbonsäurenitrils gelingt glatt und rasch mit wäßrigen Mineralsäuren; man ig braucht dazu natürlich auch nicht einmal von dem wie oben erhaltenen wasserfreien Nitril auszugehen, sondern kann beispielsweise die durch Umsetzung von i-Dimethylaminobutanon-(3)-hydrochlorid und Natriumcyanid in konzentriert wäßriger Lösung erhaltene Flüssigkeit verwenden; zweckmäßig wendet man Salzsäure an:The saponification of i-dimethylaminobutanol- (3) -3-carboxylic acid nitrile works smoothly and quickly with aqueous mineral acids; Of course you don't even need from starting from the anhydrous nitrile obtained as above, but can, for example, the by reacting i-dimethylaminobutanone (3) hydrochloride use liquid obtained in concentrated aqueous solution and sodium cyanide; appropriately turns to use hydrochloric acid:

In 300 g konzentrierter Salzsäure (37prozentig) werden unter Kühlung, so daß die Temperatur nicht über 35° steigt, 100 g ι -Dimethylaminobutanol- (3) -3-carbonsäurenitril eingetragen. Darauf sich selbst überlassen, erwärmt sich das Gemisch unter Abscheidung eines farblosen, kristallinischen Niederschlages bis annähernd zum Sieden. Beim Aufkochen über freier Flamme geht der Niederschlag bald in Lösung, und die Verseifung ist beendigt. Man dampft unter Rühren auf dem Wasserbade ein und erhält 185 g eines farblosen Salzgemisches, das aus ι -Dimethylaminobutanol- (3) - 3 - carbonsäurehydrochlorid und Ammoniumchlorid besteht. Für die Darstellung der Ester dient ohne weiteres dieses Salzgemisch, das man dazu mit überschüssigem chlor wasserstoff haltigem Alkohol einige Zeit kocht. Zur Aufarbeitung wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung der Ester in Freiheit gesetzt. Durch Aufnehmen in Äther, Trocknen über Kaliumcarbonat und Destillation im Vakuum erhält man den Ester in guter Ausbeute in reinem Zustande. Die Methylester Kp.₁₂ 85°, Äthylester Kp._a 85 bis 90⁰, Kp._T56 219 bis 222°, Butylester Kp.₉ 117 bis 118° sind farblose, basisch riechende Flüssigkeiten. Das aus dem Äthylester durch Umsetzung mit Benzolchlorid beim Kochen in Benzollosung entstehende Benzoesäure-i-dimethylamino-3-carbäthoxybutyl-3 - esterhydrochlorid ist ein farbloses Kristallpulver F. 162⁰. Die Base selbst ist ein farbloses öl vom Kp.₉ i8o°.In 300 g of concentrated hydrochloric acid (37 percent), with cooling so that the temperature does not rise above 35 °, 100 g of ι -dimethylaminobutanol- (3) -3-carboxylic acid nitrile are added. Left to its own devices, the mixture heats up to almost boiling, with the separation of a colorless, crystalline precipitate. When boiled over a free flame, the precipitate soon dissolves and the saponification is complete. It is evaporated with stirring on the water bath and 185 g of a colorless salt mixture is obtained, which consists of ι -dimethylaminobutanol- (3) -3 - carboxylic acid hydrochloride and ammonium chloride. This salt mixture, which is boiled for some time with excess alcohol containing hydrogen chloride, is used for the preparation of the esters. For work-up, the alcohol is distilled off, the residue is dissolved in a little water and the ester is released with concentrated potassium carbonate solution. By taking up in ether, drying over potassium carbonate and distillation in vacuo, the ester is obtained in a pure state in good yield. The methyl esters _{b.p. 12} 85 °, ethyl esters b.p. _a 85 to 90 ⁰ _{, b.p. T56} 219 to 222 °, butyl esters b.p. ₉ 117 to 118 ° are colorless, basic-smelling liquids. The benzoic acid i-dimethylamino-3-carbethoxybutyl-3-ester hydrochloride, which is formed from the ethyl ester by reaction with benzene chloride when boiling in benzene solution, is a colorless crystal powder F. 162 ⁰ . The base itself is a colorless oil with a boiling point of _{9 180 °.}

2. i-Diäthylaminobutanol- (3) -carbonsäurederivate. 2. i-Diethylaminobutanol- (3) -carboxylic acid derivatives.

Das durch Zusammenbringen von 143 g i-Diäthylaminobutanon (3) und 30 g wasserfreier Blausäure in der Kälte erhaltene i-Diäthylarninobutanol-(3) -3-carbonsäurenitril wird mit 100 g Äthylalkohol versetzt und unter Kühlung mit Eiswasser Salzsäuregas bis zur Sättigung eingeleitet; nach einigen Stunden werden 36 ecm Wasser hinzugefügt; nach eintägigem Stehen dampft man auf dem Wasserbad ein, löst die Salzmasse in Wasser und setzt durch überschüssige starke Kaliumcarbonatlösung die Basen in Freiheit. Nach dem j Aufnehmen in Äther, Trocknen über Kalium- : carbonat werden beim Destillieren unter 8 mm Druck etwa gleiche Teile i-Diäthylaminobutanol-(3)-3-carbonsäureäthylester und i-Diäthylaminobutanol-(3) 3-carbonsäureamid ererhalten. Ersterer geht zwischen 100 bis 115°, letzteres zwischen 150 bis 175⁰ über. Das Amid ist fest und schmilzt aus Benzin umkristallisiert bei 61 bis 62⁰.The i-diethylaminobutanol- (3) -3-carboxylic acid nitrile obtained by combining 143 g of i-diethylaminobutanone (3) and 30 g of anhydrous hydrocyanic acid in the cold is mixed with 100 g of ethyl alcohol and, while cooling with ice water, hydrochloric acid gas is introduced until saturation; after a few hours 36 ecm of water are added; After standing for one day, evaporate on the water bath, dissolve the salt mass in water and set the bases free with an excess of strong potassium carbonate solution. After taking up in ether, drying over potassium carbonate, approximately equal parts of i-diethylaminobutanol- (3) -3-carboxylic acid ethyl ester and i-diethylaminobutanol- (3) 3-carboxamide are obtained when distilling under 8 mm pressure. The former is between 100 to 115 °, the latter between 150 175 ⁰ over. The amide is solid and, when recrystallized from gasoline, melts at 61 to 62 ^° .

Die Ester Äthylester Kp,_75B 245 bis 247⁰, Kp.₉ 112 bis 115⁰ und die analog zu gewinnenden Methylester Kp.₁₂ iio°, Propylester Kp._75e 259 bis 261°, Kp._lo 125⁰, Butylester S₅ Kp.₁₂ 140⁰ sind farblose, ganz schwach basisch riechende Flüssigkeiten. Die durch Umsetzung mit Benzoylchlorid beim Kochen in Benzollösung leicht erhältlichen Benzoesäureester sind als freie Basen geruchlose öle.The ester ethyl ester Kp, _75B 245-247 ^0, Kp. _9112-115 ⁰ and the analog to be obtained Methylester Kp. ₁₂ iio °, propyl Kp. _75e 259-261 °, Kp. _Lo 125 ^0, butyl ester S ₅ Kp. ₁₂ 140 ⁰ are colorless liquids with a very slightly basic odor. The benzoic acid esters easily obtainable by reaction with benzoyl chloride when boiling in benzene solution are odorless oils as free bases.

Benzoesäure-i-diäthylamino-3-carbonsätireamidbutyl-3-esterhydrochlorid: farblose Kristalle F. 167⁰.Benzoic acid i-diethylamino-3-carboxamide-butyl-3-ester hydrochloride: colorless crystals F. 167 ⁰ .

Benzoesäure-i - diäthylamino- 3 - carbornethoxybutyl-3-esterhydrochlorid: farbloses, hygroskopisches Kristallpulver F. iio°.Benzoic acid-i-diethylamino- 3-carbornethoxybutyl-3-ester hydrochloride: colorless, hygroscopic crystal powder F. iio °.

Benzoesäure-i-diäthylamino- 3 - carbäfhoxybutyl-3-ester Kp._lo 195 °- "·Benzoic acid-i-diethylamino- 3-carbahoxybutyl-3-ester bp. _Lo 195 ° - "·

Benzoesäure-i-diäthylamino-3-carbopropyl·- oxybutylester Kp._lo 203 °; Hydrochlorid: färblose Kristalle F. 114 bis ii6^ö.Benzoic acid i-diethylamino-3-carbopropyl-oxybutyl ester, b.p. _lo 203 °; Hydrochloride: colorless crystals F. 114 to ii6 ^ö .

Benzoesäure-i-diäthylämino - 3 - carboT)utyloxybutyl-3-ester Kp.₁₂ 215°; Hydrochlorid: farblose Kristalle F. 112⁰.Benzoic acid i-diäthylämino - 3 - Carbot) utyloxybutyl-3-ester Kp ₁₂ 215 °;. Hydrochloride: colorless crystals F. 112 ⁰ .

3." i- Dimethylamino - 2 - niethylbutanol- (3) 3-carbonsäurederivate. 3. "i-Dimethylamino-2-diethylbutanol- (3) 3-carboxylic acid derivatives.

In 129 g i-Dimethylamino-2-methylbutänon-(3) (durch Kondensation von Methyl-, äthylketon, Formaldehyd und Dimethylafninhydrochlorid gewonnen Kp._2o 60 bis 64°) werden unter güter Kühlung 29 g wasserfreie Blausäure eingeleitet. Die Vereinigung erfolgt sofort unter lebhafter Selbsterwärmung. Das so erhaltene i-Dimethylamino-2-methylbutanol-(3) -3-carbonsäurenitril, eine bei langerem Stehen unter Dunkelfärbung sich zersetzende, auch im.Vakuum.nicht ohne Zersetzung destillierbare Flüssigkeit, wird mit 300 ecm konzentrierter Salzsäure versetzt und durch 24stündiges Erhitzen auf dem Wasserbade zur Säure verseift, die durch Eindampfen, am besten im Vakuum, als festes Hydro-29 g of anhydrous hydrocyanic acid are introduced into 129 g of i-dimethylamino-2-methylbutanone (3) (obtained by condensation of methyl, ethyl ketone, formaldehyde and dimethylafnine _{hydrochloride, boiling point} 60 to 64 °) with good cooling. The union takes place immediately with vigorous self-warming. The i-dimethylamino-2-methylbutanol- (3) -3-carboxonitrile obtained in this way, a liquid which decomposes when left standing for a long time and which cannot be distilled without decomposition in a vacuum, is mixed with 300 ecm of concentrated hydrochloric acid and heated for 24 hours saponified on the water bath to acid, which by evaporation, preferably in a vacuum, as a solid hydro-

chlorid vermengt mit Ammoniumchlorid erhalten wird. Dieses rohe Salzgemisch wird mit reichlich überschüssigem Alkohol gekocht; nach dem Absaugen des ungelösten Ammoniumchlorids wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit frischem Alkohol mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht und der Alkohol wieder abdestilliert. Aus dem in wenig Wasser gelösten Salzrückstand wirdchloride is obtained mixed with ammonium chloride. This raw salt mixture is made cooked with copious amounts of excess alcohol; After sucking off the undissolved ammonium chloride, the solution is evaporated, the residue was refluxed with fresh alcohol for several hours and the alcohol was distilled off again. From the in little water is dissolved salt residue

ίο mit Natronlauge und Kaliümcarbonatlösung unter Kühlung die Base in Freiheit gesetzt, abgetrennt, in Alkohol aufgenommen und nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat destilliert. Der so erhaltene i-Dimethylamino - 2 - methylbutanol - (3) 3 - carbonsäurearylester siedet unter 9 mm Druck von 95 bis ioo° und ist eine farblose, basisch riechende Flüssigkeit. Unter Atmosphärendruck geht er mit geringer Zersetzung bei 223 bis 227⁰ über. Der mit Benzoylchlorid aus dem Oxyester bereitete Benzoesäure-i-dimethylamino-a-methyl-s-carbäthoxybutyl-s-ester ist eine färb- und fast geruchlose Flüssigkeit vom Kp.₈ 182⁰.ίο The base is set free with sodium hydroxide solution and potassium carbonate solution with cooling, separated off, taken up in alcohol and, after drying, distilled over potassium carbonate. The i-dimethylamino-2-methylbutanol- (3) 3-carboxylic acid aryl ester thus obtained boils from 95 to 100 ° under 9 mm pressure and is a colorless, basic-smelling liquid. Under atmospheric pressure, it passes with little decomposition at 223-227 ^0th The benzoic acid i-dimethylamino-a-methyl-s-carbäthoxybutyl-s-ester prepared with benzoyl chloride from the oxy ester is a colorless and almost odorless liquid with a boiling point of ₈ 182 ⁰ .

Claims

Patent claim:

Process for the preparation of ι - Dialkylamino-3-oxyalkyl-3-carboxylic acids and their derivatives, such as amides or esters, characterized in that i-dialkylaminoalkanones (3) of the general Formula:

(Alkyl), N - CH ₂ CH (R) ■ CO CH ₂ R,

in which R is hydrogen or any identical or different alkyl radicals can, hydrocyanic acid accumulates, which is

boron nitriles of the formula

(Alkyl) ₂ N-CH ₂ - CH (R) - C (OH) (CN) - CH ₂ - R

saponified and the acids thus obtained esterified or the nitriles by treatment converted into the esters with alcohol and mineral acid, with amides also being formed at the same time will.