DE4343694A1 - Verfahren zur Homologisierung von geschützten C-22Vitamin D-Aldehyden - Google Patents
Verfahren zur Homologisierung von geschützten C-22Vitamin D-AldehydenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I
worin
die Reste R je eine tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl- oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeuten,
durch Homologisierung (C₁-Verlängerung) von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden der allgemeinen Formel II
die Reste R je eine tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl- oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeuten,
durch Homologisierung (C₁-Verlängerung) von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden der allgemeinen Formel II
worin
R die bereits in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat.
R die bereits in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat.
Als für die Alkanoylgruppe R mögliche Substituenten seien beispielsweise der Acetyl- oder
der tert.-Butylcarbonylrest genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von Interesse als Ausgangsprodukte für die
Herstellung bestimmter Vitamin D-Derivate mit modifizierter 17-Seitenkette.
Vitamin D₂ und D₃ sowie deren synthetische Abkömmlinge besitzen neben ihrer ausgepräg
ten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel auch proliferationshemmende und
zelldifferenzierende Wirkungen (H. F. DeLuca, The Metabolism and Function of Vitamin D
in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin, 2. Ausgabe, Blackwell Scientific
Publications 1984, S. 71-116).
Bei Anwendung dieser klassischen Vitamin D-Verbindungen kann es aber zu Überdosie
rungserscheinungen kommen (Hypercalcämie).
In jüngerer Zeit sind zahlreiche Vitamin D-Derivate, die sich durch eine modifizierte 17-
Seitenkette auszeichnen, bekannt geworden. Diese neuen Verbindungen weisen ein günsti
geres Wirkungsspektrum als die natürlichen Vitamine D₂ und D₃ sowie Calcitriol (1α,25-
Dihydroxycholecalciferol) auf, da bei ihnen die Effekte auf den Calcium- und Phosphatstoff
wechsel deutlich abgeschwächt sind, während die proliferationshemmenden und zelldifferen
zierenden Wirkungen annähernd erhalten bleiben (Dissoziation). Diese dissoziierten Vitamin
D-Derivate lassen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkran
kungen verwenden, die durch eine Hyperproliferation gekennzeichnet sind, beispielsweise
hyperproliferative Erkrankungen der Haut (z. B. Psoriasis, Akne) und maligne Tumoren
(z. B. Leukämie, Coloncarcinom, Mammacarcinom), wobei gleichzeitig die durch die klassi
schen Vitamin D-Aktivitäten bedingten, in diesem Fall als Nebenwirkungen anzusehenden,
Effekte vermindert sind (stellvertretend wird auf die in der EP-A-0 441 467 und der
WO 92/12963 beschriebenen Verbindungen verwiesen).
Die Herstellung bestimmter dissoziierter Vitamin D-Derivate, so z. B. zum Umfang der
EP-A-0 441 467 gehörende Verbindungen, geht beispielsweise aus von Verbindungen der
allgemeinen Formel I
Durch Wittig-Reaktion mit einem entsprechenden Phosphoran Ph₃P=CH-R′ wird die
letztendlich gewünschte Seitenkette oder ein Vorläufer von dieser an dem Vitamin D-
Grundgerüst eingeführt.
Als weitere Schritte, um zum eigentlich aktiven Vitamin D-Derivat zu kommen, schließen
sich gegebenenfalls noch die weitere Funktionalisierung der Seitenkette, Photoisomerisierung
der 5(6)-Doppelbindung in Gegenwart eines Triplett-Sensibilisators (beispielsweise Anthra
cen) sowie Abspaltung der Silyl-Hydroxyschutzgruppen, vorzugsweise mit Tetra-n-butylam
moniumfluorid, an.
Es existieren bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I:
Zur Herstellung des C-23-Aldehyds, worin die Substituenten R je ein Wasserstoffatom oder
eine Acetylgruppe darstellen, ist ein Syntheseweg bereits von DeLuca beschrieben worden
(US-Patent 4,512,925), bei dem das Ausgangsmaterial 20(S)-3β-Acetoxy-5-pregnen-20-
carbonsäure in einer 12stufigen Sequenz in einer Gesamtausbeute von weniger als 5% in den
entsprechenden C-23-Aldehyd überführt wird.
Aus der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 441 467 geht ein Verfahren zur Herstellung
von 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9, 10-secopregna-
5E,7E,10(19)-trien-21-carbaldehyd hervor; es handelt sich dabei um eine aufwendige 5stufige
Syntheseroute, die sich problematisch handzuhabender Reagenzien wie beispielsweise
Natriumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Bleitetraacetat bedient.
Eine weitere Methode wurde von Calverley beschrieben (M. J. Calverley, Synlett 155 (1990):
Die Homologisierung eines C-22-Aldehyds erfolgt in einer 5stufigen Synthese in einer
Gesamtausbeute von 47,4% über ein Selenoacetal des Aldehyds. Diese Methode erfordert
somit den Einsatz hochgiftiger, teurer Reagenzien.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues, effektives Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I anzugeben.
Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung dadurch gelöst, daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
mit Diphenyl(methoxymethyl)phosphinoxid in ein E/Z-Gemisch der Methylenolether der
allgemeinen Formel III
worin
die Substituenten R die bereits angegebene Bedeutung haben, überführt und dieser Methylenolether unter Säurekatalyse in einen C-23-Aldehyd der allgemeinen Formel I gespalten wird.
die Substituenten R die bereits angegebene Bedeutung haben, überführt und dieser Methylenolether unter Säurekatalyse in einen C-23-Aldehyd der allgemeinen Formel I gespalten wird.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel II sind wie von M. J.
Calverley in Tetrahedron 43, 4609 (1987) beschrieben, zugänglich. Durch Verwendung von
tert.-Butyldiphenylsilylchlorid anstelle von tert.-Butyldimethylsilylchlorid erhält man die
Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, worin R jeweils ein tert.-Butyldiphenylsilyl
rest ist (Verbindung (1)).
Die erfindungsgemäße Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit
Diphenyl-(methoxymethyl)phosphinoxid (Darstellung siehe S. Warren et al., JCS Perkin I,
3099 (1979)) im Sinne einer Horner-Wittig-Reaktion verläuft im Gegensatz zu einer
normalen Wittig-Reaktion unter relativ schonenden Bedingungen in Gegenwart equimolarer
Mengen an Base, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid. Eine Epimerisierung der am
Kohlenstoffatom 20 stehenden Methylgruppe wird vermieden. Bei Durchführung als normale
Wittig-Reaktion, d. h. Addition von Methoxytriphenylphosphoniumchlorid in Gegenwart
eines Überschusses einer sehr starken Base wie z. B. Kalium-tert.-butanolat an eine Ver
bindung der allgemeinen Formel II, tritt eine teilweise Epimerisierung der 20-Methylgruppe
ein. Wollte man die Seitenkette über eine normale Wittig-Reaktion einführen, wäre die
maximal erzielbare Ausbeute an gewünschtem 22α-Methylprodukt durch die Epimerisierung
von vornherein begrenzt und außerdem eine aufwendige Diastereomerentrennung
erforderlich.
Die Enoletherspaltung des Gemisches der Enolether der allgemeinen Formel III läßt sich ganz
einfach mit katalytischen Mengen einer schwachen Säure, beispielsweise 70%iger Essigsäure,
durchführen; auch die Verwendung anderer schwacher Säuren wie Oxalsäure oder
Ameisensäure ist denkbar.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß sich das erfindungsgemäße Verfahren durch
eine geringere Anzahl der Reaktionsschritte, eine erheblich gesteigerte Gesamtausbeute und
die Verwendung sicher und einfach handzuhabender Reagenzien gegenüber den aus dem
Stand der Technik bekannten Verfahren auszeichnet.
Als Schutzgruppe R in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II führt die tert.-
Butyldiphenylsilylgruppe zu besonders guten Ergebnissen. Das Isomerengemisch der
Verbindungen der allgemeinen Formel III wird in diesem Fall in einer Ausbeute von 83,1%
erhalten.
Dessen Essigsäure-katalysierte Enoletherspaltung liefert den C-23-Aldehyd der allgemeinen
Formel I, worin R tert.-Butyldiphenylsilylgruppen darstellen, in 72,1%iger Ausbeute.
Die Gesamtausbeute in dieser zweistufigen Sequenz beträgt also 59,9%.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und III, worin R tert.-
Butyldiphenylsilylgruppen bedeuten, sind neu und gehören deshalb auch zum Gegenstand
vorliegender Erfindung:
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Es wird eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran hergestellt: 1,6 ml
Diisopropylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -78°C mit 7,5 ml
n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) behandelt. Man rührt 30 Minuten bei 0°C und gibt dann 3 g
Diphenyl(methoxymethyl)phosphinoxid in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 30
Minuten bei dieser Temperatur werden 5 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-20(S)-
methyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien-21-al (eine Verb. der allg. Formel II) in 20
ml Tetrahydrofuran zugetropft und 45 Minuten nachgerührt. Man hydrolysiert mit
Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Kieselgel
mit Hexan/Essigester chromatographiert, wobei man 6,5 g des Phosphinoxides erhält. Dieses
löst man in 50 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 563 mg Natriumhydrid und rührt über Nacht
bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Ammoniumchloridlösung extrahiert man mit
Essigester, wäscht mit Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der
Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel mit Hexan/Essigester gereinigt, wobei 4,3 g
der Titelverbindung als farbloser Schaum anfallen.
¹H-NMR (CDCl₃), E,Z-Isomere bzgl. Δ22,23: δ = 0,51 bzw. 0,56 ppm (s,3H, H-18); 0,97
und 0,99 ppm (s, je 9H, t-Butylphenyl); 1,06 bzw. 1,08 ppm (d, J=7Hz, 3H, H-21); 3,50 bzw.
3,59 ppm (s, 3H, OMe); 4,21 ppm (dd, J=10, 6Hz, 1H, H-22(Z)); 4,25 ppm (m, 1H, H-3);
4,63 ppm (m, 1H, H-1); 4,64 ppm (dd, J=12,5, 10Hz, H-22(E)); 4,74 ppm (s, 1H, H-19); 4,91
ppm (s, 1H, H-19′); 5,62 und 6,40 ppm (d, J=11Hz, je 1H, H-6 und H-7); 5,78 ppm (d, J=
6Hz, 1H, H-23(Z)); 6,29 ppm (d, J= 12,5 Hz, 1H, H-23(E)); 7,20-7,70 ppm (m, 20H,
Phenylsilyl).
1,032 g III werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15,5 ml Essigsäure (70%)
behandelt. Man rührt 6 Stunden bei 70°C und neutralisiert nach Abkühlung mit
Ammoniaklösung. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Der Rückstand wird an
Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert, wobei 735 mg der Titelverbindung als
farbloser Schaum neben 102 mg Ausgangsmaterial anfallen.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,57 ppm (s,3H, H-18); 0,96 und 0,99 ppm (s, je 9H, t-
Butylsilyl); 1,04 ppm (d, J=7Hz, 3H, H-21); 4,27 ppm (m, 1H, H-3); 4,65 ppm (m, 1H, H-1);
4,75 und 4,89 ppm (s, je 1H, H-19); 5,63 und 6,38 ppm (d, J=11Hz, je 1H, H-6 und H-7);
7,22-7,64 (m, 20H, Phenylsilyl); 9,80 (dd, J=3,5, 1,5Hz, 1H, H-23).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
die Reste R je eine tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl- oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkanolygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeuten,
durch Homologisierung (C₁-Verlängerung) von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden der allgemeinen Formel II R die bereits in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Diphenyl(methoxymethyl)phosphinoxid in ein E/Z-Gemisch der Methylenolether der allgemeinen Formel III worin
die Substituenten R die bereits angegebene Bedeutung haben, überführt und der Methyl enolether unter Säurekatalyse in einen C-23-Aldehyd der allgemeinen Formel I gespalten wird.
die Reste R je eine tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl- oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkanolygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeuten,
durch Homologisierung (C₁-Verlängerung) von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden der allgemeinen Formel II R die bereits in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Diphenyl(methoxymethyl)phosphinoxid in ein E/Z-Gemisch der Methylenolether der allgemeinen Formel III worin
die Substituenten R die bereits angegebene Bedeutung haben, überführt und der Methyl enolether unter Säurekatalyse in einen C-23-Aldehyd der allgemeinen Formel I gespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Methylenolether der
allgemeinen Formel III unter dem katalytischen Einfluß einer schwachen Säure gespalten
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit Essigsäure gespalten wird.
4. E/Z-Gemisch der Methylenolether der Formel III
worin
R tert.-Butyldiphenylsilylgruppen bedeuten.
R tert.-Butyldiphenylsilylgruppen bedeuten.
5. 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-secopr-egna-
5(E),7(E),10(19)-trien-21-carbaldehyd [Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
tert.-Butyldiphenylsilylgruppen bedeuten].
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4343694A DE4343694C2 (de) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Verfahren zur Homologisierung von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden und Zwischenprodukte des Verfahrens |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE4343694A DE4343694C2 (de) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Verfahren zur Homologisierung von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden und Zwischenprodukte des Verfahrens |
Publications (2)
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|---|---|
| DE4343694A1 true DE4343694A1 (de) | 1995-07-06 |
| DE4343694C2 DE4343694C2 (de) | 1997-02-13 |
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ID=6505680
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| DE4343694A Expired - Fee Related DE4343694C2 (de) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Verfahren zur Homologisierung von geschützten C-22-Vitamin D-Aldehyden und Zwischenprodukte des Verfahrens |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4343694C2 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0441467A1 (de) * | 1990-02-06 | 1991-08-14 | Schering Aktiengesellschaft | Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
-
1993
- 1993-12-16 DE DE4343694A patent/DE4343694C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0441467A1 (de) * | 1990-02-06 | 1991-08-14 | Schering Aktiengesellschaft | Seitenketten-homologe Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
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|---|---|
| DE4343694C2 (de) | 1997-02-13 |
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