DE4339209A1 - Process for the preparation of substituted quinazoline-2,4-diones - Google Patents
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Description
Substituierte Chinazolin-2,4-dione der allgemeinen Formel (I) sind interessante Zwischenprodukte für Pharmaceutiza und Pflanzenschutzmittel (US PS 4.405.623; BP 1.059.271; EP 360.417).Substituted quinazoline-2,4-diones of the general formula (I) are interesting Intermediates for pharmaceuticals and plant protection products (US PS 4,405,623; BP 1,059,271; EP 360.417).
Die Herstellung von (I) erfolgt üblicherweise in zwei Reaktionsschritten:(I) is usually prepared in two reaction steps:
In erster Stufe wird durch Umsetzung einer - gegebenenfalls substituierten - Anthranilsäure oder eines Anthranilsäurealkylesters der allgemeinen Formel (II) mit einem Arylisocyanat in einem, gegen über Isocyanaten inerten Reaktionsmedium die Zwischenstufe (III) erhalten.In the first stage, by implementing an - optionally substituted - Anthranilic acid or an anthranilic acid alkyl ester of the general formula (II) with an aryl isocyanate in one, inert to isocyanates Reaction medium obtained the intermediate (III).
Im Falle von Anthranilsäuren erhält man so N-Arylcarbamoylanthranilsäuren (III, R = H), die zwischenisoliert, gegebenenfalls durch Umkristallisation gereinigt werden und dann in einem zweiten Reaktionsschritt, z. B. in Polyphosphorsäure innerhalb von 5 Stunden bei 150°C (EP 3.604.417 A1) oder einem protischen, organischen Medium, wie z. B. Ethanol in Gegenwart überschüssiger starker Mineralsäure, bevorzugt gasförmiger Salzsäure, zu Chinazolin-2,4-dionen der allgemeinen Formel (I), ringgeschlossen werden (BP 1.059.271, Beispiel 3).In the case of anthranilic acids, N-arylcarbamoylanthranilic acids are thus obtained (III, R = H), which is isolated, optionally purified by recrystallization and then in a second reaction step, e.g. B. in polyphosphoric acid within 5 hours at 150 ° C (EP 3.604.417 A1) or a protic, organic medium, such as B. ethanol in the presence of excess strong Mineral acid, preferably gaseous hydrochloric acid, to quinazoline-2,4-diones general formula (I), are closed (BP 1.059.271, example 3).
In entsprechender Weise liefern die Anthranilsäurealkylester bei der Umsetzung mit Arylisocyanaten N-Arylcarbamoylanthranilsäurealkylester (III, R=Alkyl), die zwischenisoliert werden und in analoger Weise wie die Säuren zu den Chinazolindionen cyclisiert werden können. Für Verbindungen (III), R=Alkyl ist es auch bekannt, die Cyclisierung zu (I), in protischen Medien wie z. B. Ethanol oder Methanol in Gegenwart von wäßrigem Natriumhydroxid durchzuführen [DOS 1.804.391 (Beispiel 4); J. Heterocycl. Chem., 19 (2) S. 269 (1982)].The anthranilic acid alkyl esters deliver the reaction in a corresponding manner with aryl isocyanates N-arylcarbamoylanthranilic acid alkyl esters (III, R = alkyl), the are isolated and in an analogous manner to the acids Quinazoline dions can be cyclized. For compounds (III), R = alkyl it is also known to cyclize to (I) in protic media such as. B. ethanol or methanol in the presence of aqueous sodium hydroxide [DOS 1.804.391 (Example 4); J. Heterocycl. Chem., 19 (2) p. 269 (1982)].
Diese Herstellverfahren für substituierte Chinazolin-2,4-dione haben jedoch den wesentlichen Nachteil, daß die Herstellung der Zwischenstufe (III) stets in einem anderen Reaktionsmedium erfolgt als die Cyclisierung von (III) zu (I).However, these production processes for substituted quinazoline-2,4-diones have the Significant disadvantage that the preparation of the intermediate (III) is always in one different reaction medium than the cyclization of (III) to (I).
Diese Tatsache beruht offensichtlich auf dem Vorurteil, daß der Ringschluß von (III) zu (I) nur in protischen, stark polaren Medien durchgeführt werden kann, wie z. B. in Alkoholen, starken Mineralsäuren oder alkoholisch-wäßrig alkalischen Medien. Diese Medien sind jedoch ihrerseits erwiesenermaßen für die Herstellung von (III) aus (II) und Arylisocyanaten ungeeignet, da sie mit Isocyanaten selbst äußerst heftig reagieren. Dieser Umstand führt somit zu der Verwendung unterschiedlicher Reaktionsmedium für die Herstellung von (III) und (I) und damit zwangsläufig zu erhöhtem technischem und wirtschaftlichem Aufwand, der mit einem Wechsel des Reaktionsmediums und einer Produktzwischenisolierung naturgemäß verbunden ist.This fact is obviously based on the prejudice that the ring closure of (III) to (I) can only be carried out in protic, strongly polar media, such as B. in alcohols, strong mineral acids or alcoholic-aqueous alkaline media. However, these media are proven to be for the Preparation of (III) from (II) and aryl isocyanates unsuitable because they are Isocyanates themselves react extremely violently. This fact leads to the Use of different reaction medium for the preparation of (III) and (I) and thus inevitably to increased technical and economic Effort with a change of the reaction medium and one Intermediate product insulation is naturally connected.
In Europ. J. Med. Chem., 9, S. 263 (1974) wurde beschrieben, daß die Umsetzung von Anthranilsäuremethylester (II, R=CH₃, R², R³, R⁴, R⁵-H) mit Arylisocyanaten zum N-Arylcarbamoylanthranilsäuremethylester (III, R = CH₃) und die anschließende Cyclisierung zu Chinazolin-2,4-dionen (I) in demselben Reaktionsmedium (Benzol oder Toluol) durchführbar ist. Dabei werden unterstöchiometrische Mengen Triethylamin als Cyclisierungskatalysator eingesetzt. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel ablaufen. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß hohe Reaktionstemperaturen bzw. lange Reaktionszeiten notwendig sind, um das Zwischenprodukt N-Arylcarbamoylanthranilsäurealkylester (III, R = alkyl) in das Chinazolin-2,4-dion (I) zu überführen. Die Produkte dieses Verfahrens sind im allgemeinen mit dem Zwischenprodukt N-Arylcarbamoylanthranilsäurealkylester (III, R = alkyl) verunreinigt. Nur durch Anwendung von überschüssigem Triethylamin kann im allgemeinen eine vollständige Cyclisierung erzielt werden.In Europ. J. Med. Chem., 9, p. 263 (1974) described that the Implementation of anthranilic acid methyl ester (II, R = CH₃, R², R³, R⁴, R⁵-H) with Aryl isocyanates for N-arylcarbamoylanthranilic acid methyl ester (III, R = CH₃) and subsequent cyclization to quinazoline-2,4-diones (I) therein Reaction medium (benzene or toluene) can be carried out. In doing so substoichiometric amounts of triethylamine as a cyclization catalyst used. The reaction can also proceed without a solvent. This However, the process has the disadvantage that high reaction temperatures or long Response times are necessary to the intermediate N-arylcarbamoylanthranilic acid alkyl ester (III, R = alkyl) in the quinazoline-2,4-dione (I) convict. The products of this process are generally compatible with the Intermediate product N-arylcarbamoylanthranilic acid alkyl ester (III, R = alkyl) contaminated. Only by using excess triethylamine can in generally complete cyclization can be achieved.
Die bereits erwähnte Cyclisierung von (III) mit R=Alkyl; zu (I) in Methanol oder Ethanol als Reaktionsmedium und mit einer überstöchiometrischen Menge an ca. 5 bis 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid [DOS 1.804.391 (Beispiel 4, S. 15); J. Heterocycl. Chem. 19 (2) S. 269 (1982)] hat trotz sehr kurzer Reaktionszeiten und guter Ausbeuten den Nachteil, daß dabei zunächst das Natriumsalz des Chinazolin-2,4-dion erhalten wird, welches anschließend durch Behandlung mit einer Mineralsäure bzw. einer organischen Säure in das freie Dion überführt werden muß, wobei 1 Mol unerwünschtes, abwasserbelastendes Natriumsalz der Mineralsäure bzw. der organischen Säure entsteht.The aforementioned cyclization of (III) with R = alkyl; to (I) in methanol or Ethanol as a reaction medium and with a stoichiometric amount of approx. 5 to 10% aqueous sodium hydroxide [DOS 1.804.391 (Example 4, p. 15); J. Heterocycl. Chem. 19 (2) p. 269 (1982)], despite being very short Reaction times and good yields have the disadvantage that initially Sodium salt of quinazoline-2,4-dione is obtained, which is then by Treatment with a mineral acid or an organic acid in the free Dion must be transferred, leaving 1 mole of undesirable, wastewater-polluting Sodium salt of mineral acid or organic acid is formed.
Es bestand somit ein großer Bedarf nach einem Verfahren, das es erlaubt, substituierte Chinazolin-2,4-dione in hoher Ausbeute und Reinheit auf technisch einfache Weise bei geringer Umweltbelastung zu erhalten.There was therefore a great need for a process which allowed substituted quinazoline-2,4-diones in high yield and purity on technical easy way to get with low environmental impact.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin- 2,4-dionen der allgemeinen Formel (I)This object is achieved by a process for the production of quinazoline 2,4-diones of the general formula (I)
worin R¹ Aryl und R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Anthranilsäureester der allgemeinen Formel (II)wherein R¹ aryl and R², R³, R⁴, R⁵ independently of one another halogen, alkyl, Alkoxy or hydrogen, characterized in that Anthranilic acid esters of the general formula (II)
worin R gleich Alkyl bedeutet und R² bis R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem aprotischen Reaktionsmedium mit Arylisocyanaten R¹-N = C = O zu N-Arylcarbamoylanthranilsäureestern der allgemeinen Formel (III)wherein R is alkyl and R² to R⁵ have the meaning given above own, in an aprotic reaction medium with aryl isocyanates R¹-N = C = O to N-arylcarbamoylanthranilic acid esters of the general formula (III)
worin R, R¹ bis R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und diese in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholaten, -amiden, -hydriden oder Tetraalkylammoniumhydroxiden cyclisiert. Von besonderem Interesse ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R¹ gleich Phenyl ist, das durch Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, R gleich (C₁-C₃)-Alkyl bedeutet und R² bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten. Hierbei sind wiederum die Verbindungen wichtig worin R² bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeuten.wherein R, R¹ to R⁵ have the meaning given above, and implements them in the presence of alkali or alkaline earth metal alcoholates, amides, hydrides or Cyclized tetraalkylammonium hydroxides. This is of particular interest A process for the preparation of compounds of formula I wherein R¹ is phenyl is, which can be substituted by halogen, (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, R is equal to (C₁-C₃) alkyl and R² to R⁵ independently Is hydrogen, (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₃) alkoxy, fluorine, chlorine or bromine. Here again the compounds are important in which R² to R wichtig are independent are hydrogen, fluorine, chlorine or methyl.
Die Cyclisierung von (III) zu (I) verläuft mit hervorragenden Ausbeuten in aprotischen Reaktionsmedien, die als solche inert gegenüber Isocyanaten sind. Bevorzugt werden dieselben Reaktionsmedien verwendet, in welchen auch die Verbindung (III) hergestellt wird, wie z. B. aromatische, aliphatische oder cycloaliphattische Kohlenwasserstoffe, Heterocyclen oder Ketone, insbesondere einkernige Alkylaromaten oder, bei Normalbedingungen flüssige Alkane und Cycloalkane. In vielen Fällen haben sich Toluol und Xylole in reiner Form oder als Isomerengemisch bewährt.The cyclization of (III) to (I) proceeds in excellent yields aprotic reaction media which as such are inert to isocyanates. The same reaction media are preferably used in which the Compound (III) is prepared, such as. B. aromatic, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbons, heterocycles or ketones, in particular mononuclear alkyl aromatics or, under normal conditions liquid alkanes and Cycloalkanes. In many cases, toluene and xylenes are in pure form or as Proven isomer mixture.
Damit besteht die vorteilhafte Möglichkeit, die Umsetzung von (II) mit dem Arylisocyanat zu (III) und die Cyclisierung von (III) zu (1) in einem und demselben Reaktionsmedium bei niedrigen Temperaturen mit sehr kurzen Reaktionszeiten durchzuführen; hierbei kann auf eine Zwischenisolierung von (III) verzichtet werden. Jedoch ist es auch möglich (III), z. B. aus Gründen einer zusätzlichen Reinigung, zu isolieren und anschließend erneut in frischem Reaktionsmedium zu (I) zu cyclisieren.There is thus the advantageous possibility of implementing (II) with the Aryl isocyanate to (III) and the cyclization of (III) to (1) in one and the same Reaction medium at low temperatures with very short reaction times perform; intermediate insulation of (III) can be dispensed with here become. However, it is also possible (III), e.g. B. for the sake of an additional Cleaning, isolate and then again in fresh reaction medium (I) to cyclize.
Als Anthranilsäureester werden im allgemeinen die Alkylester eingesetzt; bevorzugt kommen substituierte Anthranilsäuremethylester, insbesondere fluorsubstituierte Anthranilsäuremethylester, deren Herstellung beispielsweise in der deutschen Patentanmeldung P 43 34 432.1 beschrieben ist, zum Einsatz. The alkyl esters are generally used as anthranilic acid esters; substituted anthranilic acid methyl esters are preferred, in particular fluorine-substituted anthranilic acid methyl esters, the preparation of which, for example, in German patent application P 43 34 432.1 is described.
Die als Base verwendeten Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate können in Substanz oder als Lösungen in den entsprechenden Alkoholen eingesetzt werden. In vielen Fällen hat sich der Einsatz von Natriummethylat in Methanol bewährt.The alkali or alkaline earth metal alcoholates used as the base can in Substance or used as solutions in the corresponding alcohols become. In many cases, the use of sodium methylate in methanol proven.
Verwendet man Alkali- oder Erdalkalimetallhydride oder Amide, so können diese ebenfalls in Substanz oder als Suspension im aprotischen Solvent eingesetzt werden.If one uses alkali or alkaline earth metal hydrides or amides, these can also used in bulk or as a suspension in aprotic solvent become.
Die verwendeten Basen werden üblicherweise in Mengen von 1 bis 95 Mol-% bezogen auf die N-Arylcarbamoylanthranilsäureester (III) eingesetzt. Es hat sich als günstig erwiesen, Mengen von 1 bis 20 Mol-%, insbesondere 5 bis 10 Mol-% zu verwenden.The bases used are usually in amounts of 1 to 95 mol% based on the N-arylcarbamoylanthranilic acid ester (III) used. It has proven to be favorable, amounts of 1 to 20 mol%, in particular 5 to 10 Mol% to use.
Gegenüber dem in Europ. J. Med. Chem., 9, S. 263 (1974) beschriebenen Herstellweg hat das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen folgende wesentliche Vorteile: Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Basen sind deutlich kürzere Reaktionszeiten und niedrigere Temperaturen zur vollständigen Cyclisierung des N- Arylcarbamoylanthranilsäurealkylesters (III) zum Chinazolin-2,4-dion (I) erforderlich als beim Einsatz von Triethylamin (siehe Beispiel 1 und 5.1, sowie Beispiele 5.1 und 6.2). Außerdem werden die Chinazolin-2,4-dione der Formel (I) in besserer Ausbeute und in besserer Reinheit erhalten.Compared to that in Europ. J. Med. Chem., 9, p. 263 (1974) Manufacturing method has the inventive method for producing Quinazoline-2,4-diones have the following main advantages: bases according to the invention are significantly shorter reaction times and lower Temperatures for complete cyclization of the N- Arylcarbamoylanthranilic acid alkyl ester (III) to quinazoline-2,4-dione (I) required than when using triethylamine (see Examples 1 and 5.1, as well Examples 5.1 and 6.2). In addition, the quinazoline-2,4-diones of the formula (I) obtained in better yield and in better purity.
Die Reaktionstemperatur für die Umsetzung des Anthranilsäureethylesters mit dem Arylisocyanat liegt im allgemeinen zwischen ca. 20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Reaktionsmediums, bevorzugt in einem Bereich zwischen 30 und 100°C. Die Reaktionstemperatur der Cyclisierung (III) zu (I) wird zweckmäßig so gewählt, daß der freiwerdende Alkohol aus dem Reaktionsmedium abdestilliert; im Falle des bevorzugten Methyl- oder Ethylesters von (II) entspricht dies einer Reaktionstemperatur oberhalb des Siedepunktes von Methanol bzw. Ethanol.The reaction temperature for the reaction of the anthranilic acid with the aryl isocyanate is generally between about 20 ° C and the boiling point of the reaction medium used, preferably in a range between 30 and 100 ° C. The reaction temperature of the cyclization (III) to (I) becomes Expediently chosen so that the alcohol released from the Distilled reaction medium; in the case of the preferred methyl or Ethyl ester of (II) corresponds to a reaction temperature above the Boiling point of methanol or ethanol.
In einer Lösung von Anthranilsäuremethylester (15,1 g, 0,10 mol) in Toluol (100 ml) wird eine Lösung von p-Chlorphenylisocyanat (15,3 g, 0,10 mol) in Toluol (50 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2 Stunden bei 90°C gerührt. Es werden 1,80 ml einer 30%igen Lösung von methanolischem Natriumethylat (0,010 mol) zudosiert und weitere 1 Stunde bei 90°C gerührt, wobei Methanol abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 20 ml Toluol gewaschen. Der Toluol-feuchte Niederschlag wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und der Rest-Xylol durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 26,8 g 3-(4-Chlorphenyl)- 2,4(1H,3H)-chinazolindon (Ausbeute: 98,3% d. Th.) mit Schmelzpunkt 290 bis 292°C erhalten.In a solution of methyl anthranilate (15.1 g, 0.10 mol) in toluene (100 ml) becomes a solution of p-chlorophenyl isocyanate (15.3 g, 0.10 mol) in Toluene (50 ml) metered in at room temperature. When the addition is complete, the Batch stirred at 90 ° C for 2 hours. There are 1.80 ml of a 30% solution of methanolic sodium ethylate (0.010 mol) and a further 1 hour stirred at 90 ° C, methanol being distilled off. After cooling, it will Aspirated product and washed with 3 × 20 ml of toluene. The toluene-moist Dilute sulfuric acid is added to the precipitate and the residual xylene removed by azeotropic distillation. The product is then suctioned off, washed with water and dried. 26.8 g of 3- (4-chlorophenyl) - 2,4 (1H, 3H) -quinazolindone (yield: 98.3% of theory) with melting point 290 to Get 292 ° C.
In einer Lösung von Anthranilsäureethylester (165,2 g, 1,00 mol) in Xylol (600 ml) wird eine Lösung von p-Tolylisocyanat (133,2 g, 1,00 mol) in Xylol (300 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2,5 Stunden bei 90°C gerührt. Es werden 18,0 ml einer 30%igen Lösung von methanolischem Natriummethylat (0,10 mol) zudosiert und weitere 2 Stunden bei 90°C gerührt, wobei Ethanol bzw. Methanol abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 75 ml Xylol gewaschen. Der Xylol-feuchte Niederschlag wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und der Rest-Xylol durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 233,0 g 3-(4-Tolyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Ausbeute: 92,4% d. Th.) mit Schmelzpunkt 267°C (lit 265 bis 266°C) erhalten. In a solution of ethyl anthranilate (165.2 g, 1.00 mol) in xylene (600 ml) becomes a solution of p-tolyl isocyanate (133.2 g, 1.00 mol) in xylene (300 ml) metered in at room temperature. When the addition is complete, the Batch stirred at 90 ° C for 2.5 hours. There are 18.0 ml of a 30% Solution of methanolic sodium methylate (0.10 mol) metered in and others Stirred at 90 ° C for 2 hours, ethanol or methanol being distilled off. After cooling, the product is filtered off with 3 × 75 ml of xylene washed. The xylene-moist precipitate is diluted with hydrochloric acid added and the residual xylene removed by azeotropic distillation. The product is then suctioned off, washed with water and dried. It 233.0 g of 3- (4-tolyl) -2.4 (1H, 3H) -quinazolinedione (yield: 92.4% d. Th.) With melting point 267 ° C (lit 265 to 266 ° C).
In einer Lösung von 4-Fluoranthranilsäureethylester (45,8 g, 0,25 mol) in Xylol (250 ml) wird eine Lösung von m-Tolylisocyanat (33,3 g, 0,25 mol) in Xylol (100 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2,5 Stunden bei 90°C gerührt. Es werden 32,5 ml einer 20%igen Lösung von wäßrigem Tetrabutylammoniumhydroxid (0,025 mol) zudosiert und weitere 2 Stunden bei 90°C gerührt, wobei Ethanol bzw. Methanol abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 30 ml Xylol gewaschen. Der Xylol-feuchte Niederschlag wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und der Rest-Xylol durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 62,0 g 6-Fluor-3-(3-tolyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Ausbeute: 91,7% d. Th.) mit Schmelzpunkt 278 bis 279°C erhalten.In a solution of ethyl 4-fluoranthranilate (45.8 g, 0.25 mol) in xylene (250 ml) becomes a solution of m-tolyl isocyanate (33.3 g, 0.25 mol) in xylene (100 ml) metered in at room temperature. When the addition is complete, the Batch stirred at 90 ° C for 2.5 hours. There are 32.5 ml of a 20% Solution of aqueous tetrabutylammonium hydroxide (0.025 mol) metered in stirred for a further 2 hours at 90 ° C, ethanol or methanol being distilled off becomes. After cooling, the product is filtered off with 3 × 30 ml of xylene washed. The xylene-moist precipitate is diluted with hydrochloric acid added and the residual xylene removed by azeotropic distillation. The product is then suctioned off, washed with water and dried. It 62.0 g of 6-fluoro-3- (3-tolyl) -2.4 (1H, 3H) -quinazolinedione (yield: 91.7% d. Th.) Obtained with melting point 278 to 279 ° C.
In einer Lösung von 4,5-Dimethoxyanthranilsäuremethylester (21,1 g, 0,10 mol) in Toluol (70 ml) wird eine Lösung von o-Tolylisocyanat (13,3 g, 0,10 mol) in Toluol (40 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2 Stunden bei 90°C gerührt. Es werden 1,80 ml einer 30%igen Lösung von methanolischem Natriumethylat (0,010 mol) zudosiert und weitere 1 Stunde bei 90°C gerührt, wobei Methanol abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 30 ml Toluol gewaschen. Der Toluol-feuchte Niederschlag wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und der Rest-Xylol durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 29,0 g 3-(2-Tolyl)-6,7- dimethoxy-2,4(1H,3H)-chinazolindon (Ausbeute: 92,9% d. Th.) mit Schmelzpunkt 282 bis 284°C erhalten. In a solution of 4,5-dimethoxyanthranilic acid methyl ester (21.1 g, 0.10 mol) in toluene (70 ml) is a solution of o-tolyl isocyanate (13.3 g, 0.10 mol) in Toluene (40 ml) metered in at room temperature. When the addition is complete, the Batch stirred at 90 ° C for 2 hours. There are 1.80 ml of a 30% solution of methanolic sodium ethylate (0.010 mol) and a further 1 hour stirred at 90 ° C, methanol being distilled off. After cooling, it will Aspirated product and washed with 3 × 30 ml of toluene. The toluene-moist Dilute sulfuric acid is added to the precipitate and the residual xylene removed by azeotropic distillation. The product is then suctioned off, washed with water and dried. 29.0 g of 3- (2-tolyl) -6.7- dimethoxy-2,4 (1H, 3H) -quinazolindone (yield: 92.9% of theory) with Melting point 282 to 284 ° C obtained.
In einer Lösung von 5-Fluoranthranilsäureethylester (45,2 g, 0,25 mol) in Xylol (210 ml) wird eine Lösung von 2,4-Diclorphenylisocyanat (47,0 g, 0,25 mol) in Xylol (130 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2,5 Stunden bei 90°C gerührt. Es werden 45,0 ml einer 30%igen Lösung von methanolischem Natriummethylat (0,025 mol) zudosiert und weitere 2 Stunden bei 90°C gerührt, wobei Ethanol bzw. Methanol abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 30 ml Xylol gewaschen. Der Xylol-feuchte Niederschlag wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und der Rest-Xylol durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 73,4 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Ausbeute: 90,3% d. Th.) mit Schmelzpunkt 313 bis 314°C erhalten.In a solution of ethyl 5-fluoranthranilate (45.2 g, 0.25 mol) in xylene (210 ml) becomes a solution of 2,4-diclorophenyl isocyanate (47.0 g, 0.25 mol) in Xylene (130 ml) metered in at room temperature. When the addition is complete, the Batch stirred at 90 ° C for 2.5 hours. There are 45.0 ml of a 30% Solution of methanolic sodium methylate (0.025 mol) metered in and others Stirred at 90 ° C for 2 hours, ethanol or methanol being distilled off. After cooling, the product is filtered off with 3 × 30 ml of xylene washed. The xylene-moist precipitate is diluted with hydrochloric acid added and the residual xylene removed by azeotropic distillation. The product is then suctioned off, washed with water and dried. It become 73.4 g 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-fluoro-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione (yield: 90.3% d. Th.) Obtained with melting point 313 to 314 ° C.
In einer Lösung von 5-Fluoranthranilsäureethylester (18,3 g, 0,10 mol) in Aceton (70 ml) wird eine Lösung von 2,4-Dichlorphenylisocyanat (18,8 g, 0,10 mol) in Aceton (50 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2,5 Stunden bei 90°C gerührt. Es werden 1,80 ml einer 30%igen Lösung von methanolischem Natriumethylat (0,010 mol) zudosiert und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 15 ml Aceton gewaschen. Der Xylol-feuchte Niederschlag wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und der Rest-Xylol durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 31,7 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-6- fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Ausbeute: 97,5% d. Th.) mit Schmelzpunkt 313 bis 314°C erhalten.In a solution of 5-fluoranthranilic acid ethyl ester (18.3 g, 0.10 mol) in Acetone (70 ml) becomes a solution of 2,4-dichlorophenyl isocyanate (18.8 g, 0.10 mol) in acetone (50 ml) were metered in at room temperature. After finished In addition, the mixture is stirred at 90 ° C. for 2.5 hours. 1.80 ml of one 30% solution of methanolic sodium ethylate (0.010 mol) was metered in and stirred under reflux for a further 2 hours. After cooling, it will Aspirated product and washed with 3 × 15 ml acetone. The wet xylene Dilute hydrochloric acid is added to the precipitate and the residual xylene is added azeotropic distillation removed. The product is then suctioned off with Washed water and dried. 31.7 g of 3- (2,4-dichlorophenyl) -6- fluoro-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione (yield: 97.5% of theory) with melting point Obtained from 313 to 314 ° C.
In einer Lösung von 5-Fluoranthranilsäureethylester (18,3 g, 0,10 mol) in Hexan (120 ml) wird 2,4-Dichlorphenylisocyanat (18,8 g, 0,10 mol) portionsweise bei Raumtemperatur eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es werden 3,60 ml einer 30%igen Lösung von methanolischem Natriummethylat (0,020 mol) zudosiert und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, wobei Ethanol bzw. Methanol abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 15 ml Hexan gewaschen. Der Xylol-feuchte Niederschlag wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und der Rest-Hexan durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 31,2 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Ausbeute: 96,0% d. Th.) mit Schmelzpunkt 312 bis 314°C erhalten.In a solution of 5-fluoroanthranilic acid ethyl ester (18.3 g, 0.10 mol) in hexane (120 ml) 2,4-dichlorophenyl isocyanate (18.8 g, 0.10 mol) is added in portions Room temperature entered. When the addition is complete, the batch Stirred under reflux for 2 hours. There are 3.60 ml of a 30% solution of methanolic sodium methylate (0.020 mol) metered in and others Stirred under reflux for 2 hours, ethanol or methanol being distilled off becomes. After cooling, the product is filtered off with 3 × 15 ml of hexane washed. The xylene-moist precipitate is diluted with hydrochloric acid added and the residual hexane removed by azeotropic distillation. The product is then suctioned off, washed with water and dried. It 31.2 g of 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-fluoro-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione (Yield: 96.0% of theory) with melting point 312 to 314 ° C.
In einer Lösung von 5-Fluoranthranilsäureethylester (18,3 g, 0,10 mol) in N-Methylpyrrolidon (70 ml) wird eine Lösung von 2,4-Dichlorphenylisocyanat (18,8 g, 0,10 mol) in N-Methylpyrrolidon (50 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2 Stunden bei 90°C gerührt. Es werden 1,80 ml einer 30%igen Lösung von methanolischem Natriumethylat (0,010 mol) zudosiert und weitere 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, wobei Ethanol bzw. Methanol abdestilliert wird. Nach Abkühlung wird das Produkt durch Zugabe von verdünnter Salzsäure (100 ml) ausgefällt. Das Produkt wird anschließend abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 29,8 g 3-(2,4-Dichlorphenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Ausbeute: 91,7% d. Th.) mit Schmelzpunkt 311 bis 313°C erhalten.In a solution of 5-fluoranthranilic acid ethyl ester (18.3 g, 0.10 mol) in N-methylpyrrolidone (70 ml) becomes a solution of 2,4-dichlorophenyl isocyanate (18.8 g, 0.10 mol) in N-methylpyrrolidone (50 ml) was metered in at room temperature. When the addition is complete, the mixture is stirred at 90 ° C. for 2 hours. It 1.80 ml of a 30% solution of methanolic sodium ethylate (0.010 mol) were metered in and the mixture was stirred under reflux for a further 2 hours, where Ethanol or methanol is distilled off. After cooling the product precipitated by adding dilute hydrochloric acid (100 ml). The product will then suction filtered, washed with water and dried. It will 29.8 g of 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-fluoro-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione (yield: 91.7% of theory Th.) Obtained with melting point 311 to 313 ° C.
In einer Lösung von Anthranilsäureethylester (14,1 g, 0,10 mol) in Toluol (100 ml) wird eine Lösung von p-Chlorphenylisocyanat (15,3 g, 0,10 mol) in Toluol (50 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2 Stunden bei 90°C gerührt. Triethylamin (1,4 ml, 1,0 g, 0,010 mol) wird zudosiert und weitere 3 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 20 ml Toluol gewaschen und getrocknet. Es werden 21,0 g 3-(4-Chlorphenyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion (Ausbeute: 77,0% d. Th.) mit Schmelzpunkt 288 bis 290°C erhalten. Nach Dünnschichtchromatographie ist das Produkt mit der Zwischenstufe N-(4-Chlorphenylcarbamoyl)anthranilsäureethylester verunreinigt.In a solution of anthranilic acid ethyl ester (14.1 g, 0.10 mol) in toluene (100 ml) becomes a solution of p-chlorophenyl isocyanate (15.3 g, 0.10 mol) in Toluene (50 ml) metered in at room temperature. When the addition is complete, the Batch stirred at 90 ° C for 2 hours. Triethylamine (1.4 ml, 1.0 g, 0.010 mol) is metered in and stirred for a further 3 hours at 90 ° C. After cooling down the product is suctioned off and washed with 3 × 20 ml of toluene and dried. It 21.0 g of 3- (4-chlorophenyl) -2.4 (1H, 3H) -quinazolinedione (yield: 77.0% d. Th.) Obtained with melting point 288 to 290 ° C. To Thin layer chromatography is the intermediate product N- (4-chlorophenylcarbamoyl) anthranilic acid ethyl ester contaminated.
In einer Lösung von 5-Fluoranthranilsäureethylester (45,2 g, 0,25 mol) in Xylol (210 ml) wird eine Lösung von 2,4-Dichlorphenylisocyanat (47,0 g, 0,25 mol) in Xylol (130 ml) bei Raumtemperatur zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 2 Stunden bei 90°C gerührt. Triethylamin (3,5 ml, 2,55 g, 0,025 mol) wird zudosiert. Es werden weitere 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Produkt abgesaugt und mit 3 × 30 ml Xylol gewaschen und getrocknet. Es werden 86,9 g N-(2,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-5- fluoranthranilsäureethylester mit Schmelzpunkt 219 bis 223°C (Zersetzung) erhalten. Das Cyclisierungsprodukt 3-(2,4-Dichlorphenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)- chinazolindion ist durch Dünnschichtchromatographie nicht nachweisbar.In a solution of ethyl 5-fluoranthranilate (45.2 g, 0.25 mol) in xylene (210 ml) becomes a solution of 2,4-dichlorophenyl isocyanate (47.0 g, 0.25 mol) in Xylene (130 ml) metered in at room temperature. When the addition is complete, the Batch stirred at 90 ° C for 2 hours. Triethylamine (3.5 ml, 2.55 g, 0.025 mol) is added. The mixture is stirred at 90 ° C. for a further 2 hours. To Cooling, the product is filtered off and washed with 3 × 30 ml of xylene and dried. There are 86.9 g of N- (2,4-dichlorophenylcarbamoyl) -5- ethyl fluoranthranilate with melting point 219 to 223 ° C (decomposition) receive. The cyclization product 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-fluoro-2,4 (1H, 3H) - Quinazoline dione cannot be detected by thin layer chromatography.
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