DE4336099A1 - New 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents

New 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds

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DE4336099A1
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glutaric acid
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfah­ ren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.The present invention relates to new 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, process ren for their manufacture and medicinal products containing these substances.

In Angew. Chemie 92, 43 (1980) und Can. J. Chem. 60, 840 (1982) ist der 2,4-Diphosphonoglutarsäurehexaethylester beschrieben, in J. Org. Chem. 25, 1232 (1960) ist der 2,4-Diphosphono-3-phenylglutarsäurehexaethylester angeführt, eine pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daß die freie 2,4-Diphosphonoglutarsäure und Derivate hiervon eine ausgezeichnete Wirkung auf den Calcium-Stoffwechsel zeigen und damit zur breiten Behandlung von Calciumstoffwechselstörungen geeignet sind. Sie lassen sich vor allem sehr gut dort einsetzen, wo der Knochenauf- und -abbau gestört ist, d. h. sie sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Skelettsystems, wie z. B. Osteoporose, Morbus Paget, Morbus Bechterew u. a. Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendung in der Therapie der Urolithiasis und zur Verhinderung heterotoper Ossifikationen. Durch ihre Beeinflussung des Calciumstoffwechsels bilden sie weiter­ hin eine Grundlage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen Arthrose. Durch die ausgesprochen gute Affinität zum Kno­ chenmineral eignen sich die 2,4-Diphosphonoglutarsäure und ihre Derivate auch her­ vorragend, um pharmakologisch wirksame Verbindungen direkt an den Knochen zu transportieren. In Angew. Chemie 92, 43 (1980) and Can. J. Chem. 60, 840 (1982) is the 2,4-Diphosphonoglutaric acid hexaethyl ester described in J. Org. Chem. 25, 1232 (1960) gives the 2,4-diphosphono-3-phenylglutaric acid hexaethyl ester, one However, pharmacological effects of these compounds are not known. It was now found that the free 2,4-diphosphonoglutaric acid and derivatives thereof one show excellent effects on the calcium metabolism and thus to the broad Treatment of calcium metabolism disorders are suitable. You let yourself go use everything very well where the bone formation and breakdown is disturbed, d. H. you are suitable for the treatment of diseases of the skeletal system, such as. B. osteoporosis, Paget's disease, Bechterew's disease u. a. Because of these properties, however, you will find also used in the therapy of urolithiasis and for the prevention of heterotopic Ossifications. By influencing the calcium metabolism they continue to educate towards a basis for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis and degenerative arthrosis. Due to the extremely good affinity for kno The 2,4-diphosphonoglutaric acid and its derivatives are also suitable excellent to get pharmacologically active compounds directly to the bones transport.  

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IThe present invention relates to compounds of the general formula I.

in der
R = Wasserstoff, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder einen hetero­ cyclischen Ring,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sein können,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.in the
R = hydrogen, lower alkyl, which may optionally be substituted by hydroxy, alkoxy, amino, dialkylamino, alkylmercapto, alkylsulfinyl, alkanesulfonyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic ring, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or a heterocyclic ring,
R₁ and R₂ can each independently be hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl,
and their pharmacologically acceptable salts.

Niederes Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkyl­ gruppe, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und Hexyl darstellen. Niederes Alkenyl bedeutet ungesättigte Reste mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Allyl, But-2-enyl, Hexa-2,4-dienyl, vor allem jedoch Allyl.Lower alkyl should in all cases be a straight-chain or branched C₁-C₆ alkyl group, such as B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl or hexyl, represent in particular methyl, ethyl, isopropyl, butyl and hexyl. Lower alkenyl means unsaturated radicals with 3-6 carbon atoms, such as. B. allyl, but-2-enyl, Hexa-2,4-dienyl, but especially allyl.

Cycloalkyl bedeutet einen 3- bis 7gliedrigen Ring, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder den Cycloheptylring, vorzugsweise den Cyclopentyl- und Cyclohexylring.Cycloalkyl means a 3- to 7-membered ring, such as the cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl or the cycloheptyl ring, preferably the cyclopentyl and cyclohexyl ring.

Cycloalkenyl soll einen ungesättigten 5-7-Ring darstellen, wie den Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- und Cycloheptenylring. Cycloalkenyl is said to represent an unsaturated 5-7 ring, such as the cyclopentenyl, Cyclohexenyl and cycloheptenyl ring.  

Unter Alkoxy versteht man Reste wie den Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxyrest, insbesondere den Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- und Butoxyrest.Alkoxy means residues such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy or pentoxy, especially the methoxy, ethoxy, isopropoxy and Butoxy residue.

Dialkylamino soll eine Aminogruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen C₁-C₅- Alkylresten, wie z. B. Dimethylamino, Methylpropylamino, Methylpentylamino, Diethylamino oder Dipropylamino, vor allem Dimethylamino, Methylpropylamino und Methylpentylamino darstellen.Dialkylamino is said to be an amino group with two identical or different C₁-C₅- Alkyl residues, such as. B. dimethylamino, methylpropylamino, methylpentylamino, Diethylamino or Dipropylamino, especially Dimethylamino, Methylpropylamino and Represent methylpentylamino.

Unter Alkylmercapto, Alkylsulfinyl bzw. Alkansulfonyl sind vorzugsweise Methyl­ mercapto, Methylsulfinyl bzw. Methansulfonyl zu verstehen.Alkylmercapto, alkylsulfinyl or alkanesulfonyl are preferably methyl mercapto to understand methylsulfinyl or methanesulfonyl.

Aryl bedeutet den Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkyl­ mercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Carboxamido, das ein- oder zweifach durch niederes Alkyl substituiert sein kann, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder Cyano substitu­ iert sein kann.Aryl means the phenyl or naphthyl radical, which may be one or more times by lower alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, amino, dialkylamino, alkyl mercapto, alkylsulfinyl, alkanesulfonyl, carboxamido, the one or two times by lower alkyl can be substituted, carboxyl, alkoxycarbonyl or cyano substituted can be.

Unter einem heterocyclischen Ring ist ein 5- bis 7gliedriger, gesättigter oder ungesät­ tigter Ring, wie z. B. der Pyrolidin-, Piperidin-, Azepin-, Tetrahydrofuran- Tetrahy­ dropyran-, Morpholin-, Dioxan-, Furan-, Thiophen-, Pyridin-, Pyrazol-, Imidazol-, Thiazol-, Oxazol-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, vorzugsweise der Pyrrolidin-, Piperi­ din-, Morpholin-, Furan-, Thiophen-, Pyridin- und Imidazolring zu verstehen, wobei das Ringsystem ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.Under a heterocyclic ring is a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated Tigt ring such. B. the pyrolidine, piperidine, azepine, tetrahydrofuran tetrahy dropyran, morpholine, dioxane, furan, thiophene, pyridine, pyrazole, imidazole, Thiazole, oxazole, pyrimidine or pyrazine ring, preferably the pyrrolidine, piperi to understand din-, morpholine, furan, thiophene, pyridine and imidazole ring, wherein the ring system one or more times by halogen, lower alkyl or alkoxy can be substituted.

Halogen soll Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor und Chlor darstellen.Halogen is said to represent fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine and chlorine.

Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Compounds of general formula I contain at least two asymmetric Carbon atoms; therefore, optically active compounds are general Formula I subject of the present application.  

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, vorzugsweise dadurch, daß manCompounds of the general formula I are prepared by methods known per se prepared, preferably in that

  • a) für den Fall, daß R₁ und R₂ Wasserstoff sind, einen Hexaester der allgemei­ nen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ unabhängig vonein­ ander niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel I verseift, odera) in the event that R₁ and R₂ are hydrogen, a hexaester of the general formula II in which R has the meaning given above and R₁-R₆ independently of one another are lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl, saponified to the corresponding acids of the general formula I, or
  • b) für den Fall, daß R₁ und R₂ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, einen Hexaester der allgemeinen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl ist, teilweise zu Diphosphonsäuren-Dicarbon­ säureestern der allgemeinen Formel I verseift,b) in the event that R₁ and R₂ are lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl, a hexaester of the general formula II in which R has the meaning given above and R₁-R₆ is lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl, partially saponified to diphosphonic acid dicarboxylic acid esters of the general formula I,

und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.and then, if desired, the compounds obtained into a physiological tolerated salt transferred.

Die im Verfahren a beschriebene vollständige Verseifung der Phosphon- und Carbon­ säureester läßt sich durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise mit halbkonzentrierter Salzsäure durchführen. The complete saponification of the phosphonic and carbon described in process a Acid esters can be boiled with hydrohalic acid, preferably with perform semi-concentrated hydrochloric acid.  

Die in Verfahren b beschriebene teilweise Verseifung der Phosphonester in Gegenwart der Carbonestergruppierungen erfolgt in der Regel ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid durch ein Trimethylsilylhalogenid, wie Trimethylsilylbromid oder -jodid, bei einer Temperatur zwischen -50°C und Raum­ temperatur, vorzugsweise bei 0°C.The partial saponification of the phosphonic esters in the presence described in process b the carboxylic ester groups are usually without solvent or in one inert solvents such as methylene chloride by a trimethylsilyl halide, such as Trimethylsilyl bromide or iodide, at a temperature between -50 ° C and room temperature, preferably at 0 ° C.

Liegen in Verbindungen der allgemeinen Formel II Benzylester vor, so lassen sich diese hydrogenolytisch in Gegenwart von z. B. Palladium/Kohle in die entsprechenden Phosphon- bzw. Carbonsäuren überführen.If benzyl esters are present in compounds of the general formula II, then this hydrogenolytically in the presence of z. B. Palladium / coal in the corresponding Transfer phosphonic or carboxylic acids.

Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in Angew. Chemie 92, 43 (1983), Can. J. Chem. 60, 840 (1982) und J. Org. Chem. 25 1232 (1960) beschrieben und lassen sich nach den dort angegebenen Verfahren herstellen.Compounds of general formula II are in Angew. Chemistry 92, 43 (1983), Can. J. Chem. 60, 840 (1982) and J. Org. Chem. 25 1232 (1960) and can be produced according to the processes specified there.

Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Mono- bzw. Dialkali- oder Ammoniumsalze verwendet, die in üblicher Weise, z. B. durch Titration der Verbin­ dungen mit anorganischen Basen, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Aminen, wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin, hergestellt werden.The pharmacologically acceptable salts are primarily mono- or dialkali or Ammonium salts used in the usual manner, e.g. B. by titration of the verb with inorganic bases, such as. B. sodium or potassium hydrogen carbonate, Sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, aqueous ammonia or amines, such as. B. trimethyl or Triethylamine.

Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Aceton gereinigt.The salts are usually cleaned by falling over from water / acetone.

Es lassen sich jedoch auch Calcium-, Magnesium- oder Zinksalze verwenden, die in der Regel in Wasser schwer löslich, bisweilen jedoch auch leicht löslich sind. Diese Salze können dadurch hergestellt werden, daß man ein Calcium-, Zink- oder Magne­ siumsalz, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Calciumchlorid, Zinkcarbonat, Zinkhydrogencarbonat, Zinkhydroxid, Zinkchlorid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Magnesiumhydroxid oder Magnesiumchlorid als wäßrige Lösung oder Suspension im Verhältnis 1 : 1 oder 2 : 1 mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension der 2,4-Diphosphonoglutarsäure bei 20- 120°C rühren läßt, den Niederschlag anschließend absaugt oder die wäßrige Lösung anschließend einengt. Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in jeder für das Erreichen einer effektiven Dosis geeigneten flüssigen oder festen Form, z. B. oral, rectal, topisch, parenteral, subcutan, ocular, nasal, buccal, intravenös und transdermal appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Pflaster etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.However, calcium, magnesium or zinc salts can also be used, which in usually poorly soluble in water, but are sometimes also slightly soluble. These Salts can be prepared by using a calcium, zinc or magne sodium salt, such as. B. calcium carbonate, calcium hydrogen carbonate, calcium hydroxide, Calcium chloride, zinc carbonate, zinc hydrogen carbonate, zinc hydroxide, zinc chloride, Magnesium carbonate, magnesium hydrogen carbonate, magnesium hydroxide or Magnesium chloride as an aqueous solution or suspension in a ratio of 1: 1 or 2: 1 with an aqueous solution or suspension of 2,4-diphosphonoglutaric acid at 20- Allows to stir 120 ° C, then the precipitate is suctioned off or the aqueous solution then constricts. The novel substances of formula I and their Salts can be in any liquid suitable for achieving an effective dose or solid form, e.g. B. oral, rectal, topical, parenteral, subcutaneous, ocular, nasal, buccal, administered intravenously and transdermally. Here are all the usual ones Application forms in question, for example tablets, capsules, coated tablets, syrups, Solutions, suspensions, plasters etc. The preferred injection medium is  Water for use, which the usual additives for injection solutions such as Contains stabilizers, solubilizers and buffers.

Derartige Zusätze sind z. B. Tarnat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Poly­ mere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abge­ füllt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Sterinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen lie­ gen bei etwa 10-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und kön­ nen auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.Such additives are e.g. B. tarnate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such Ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight poly mere (like liquid polyethylene oxide) for viscosity control. Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably dispensed in ampoules fills. Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, finely divided silicas, higher molecular fatty acids (such as steric acid), gelatin, Agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols); suitable for oral application If desired, preparations can contain flavorings and sweeteners. The Dosage can depend on various factors, such as mode of administration, species, age and / or depend on individual condition. The doses to be administered daily were gene at about 10-1000 mg / person, preferably at 100-500 mg / person and can can be taken all at once or several times.

Eine pharmazeutische Formulierung dieser 2,4-Diphosphonoglutarsäuren kann auch intermittierend verabreicht werden. Einer Gabe von z. B. 1-90 Tagen kann eine sub­ stanzfreie Zeit von z. B. 30-180 Tagen folgen, wonach sich wieder eine Substanzgabe von 1-90 Tagen anschließen kann.A pharmaceutical formulation of these 2,4-diphosphonoglutaric acids can also be administered intermittently. A dose of e.g. B. 1-90 days a sub punch free time of e.g. B. Follow 30-180 days, after which there is again a substance administration from 1-90 days.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen ge­ nannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden 2,4-Diphosphonoglutarsäurederivate sowie deren Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Zink- und Magnesiumsalze, Carbonsäuremethyl-, -ethyl- oder -benzylester.
2,4-Diphosphono-3-methyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-ethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-isopropyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-hexyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-hydroxymethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-hydroxypropyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxybutyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methoxyethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-butoxymethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-ethoxymethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-aminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-aminobutyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-N-methyl-N-pentyl-aminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-dimethylaminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-N-methyl-N-propylaminoethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-methylmercaptomethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-methylsulfinylmethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-methansulfonylmethyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-cyclohexylethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-phenylethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-chlorbenzyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(4-methylphenyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3,4-dichlorbenzyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(2-pyridyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(3-pyridyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(4-pyridyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-thenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-thenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-furfuryl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-[2-(2-imidazolyl)ethyl]glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-imidazolylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosph-3-(1-pyrrolidinylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-piperidinylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-morpholinylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-2-allyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(but-2-enyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-cyclopentyl-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-pyridyl)-glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(6-methyl-2-pyridyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(5-chlor-2-pyridyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methyl-4-pyridyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-furyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-thienyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-imidazolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-imidazolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methyl-4-imidazolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-methoxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3,4-dichlorphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-isopropoxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2,4-dimethylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-hydroxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-dimethylaminophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-N-methyl-N-pentylaminophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methylmercaptophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methylsulfinylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-methansulfonylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-carboxyphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-carboxamidophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(4-N,N-dimethylcarboxamidophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-cyanophenyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(1-naphthyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2-naphthyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-indolyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(3-indolylmethyl)glutarsäure
2,4-Diphosphono-3-(2,3-dihydroxypropyl)glutarsäure. For the purposes of the present invention, preference is given, in addition to the compounds mentioned in the examples and by combining all the meanings of the substituents mentioned in the claims, to the following 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives and their sodium, potassium, ammonium, calcium and zinc - And magnesium salts, carboxylic acid methyl, ethyl or benzyl esters.
2,4-diphosphono-3-methyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3-ethyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3-isopropyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3-hexyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3-hydroxymethyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-hydroxypropyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-hydroxybutyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-methoxyethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3-butoxymethyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3-ethoxymethyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-aminoethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-aminobutyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-N-methyl-N-pentylaminoethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-dimethylaminoethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-N-methyl-N-propylaminoethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3-methyl mercaptomethyl glutaric acid
2,4-diphosphono-3-methylsulfinylmethyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3-methanesulfonylmethyl glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-cyclohexylethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3-benzyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-phenylethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-chlorobenzyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- [2- (4-methylphenyl) ethyl] glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3,4-dichlorobenzyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- [2- (5-chloro-2-methoxyphenyl) ethyl] glutaric acid
2,4-diphosphono-3- [2- (2-pyridyl) ethyl] glutaric acid
2,4-diphosphono-3- [2- (3-pyridyl) ethyl] glutaric acid
2,4-diphosphono-3- [2- (4-pyridyl) ethyl] glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-thenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-thenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-furfuryl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- [2- (2-imidazolyl) ethyl] glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (1-imidazolylmethyl) glutaric acid
2,4-diphosph-3- (1-pyrrolidinylmethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (1-piperidinylmethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (1-morpholinylmethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-2-allyl glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (but-2-enyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3-cyclopentyl-glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-pyridyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (6-methyl-2-pyridyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (5-chloro-2-pyridyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-methyl-4-pyridyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-furyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-thienyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-imidazolyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-imidazolyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-methyl-4-imidazolyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-methoxyphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3,4-dichlorophenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-isopropoxyphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-methylphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2,4-dimethylphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-hydroxyphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-dimethylaminophenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-N-methyl-N-pentylaminophenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-methylmercaptophenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-methylsulfinylphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-methanesulfonylphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-carboxyphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-ethoxycarbonylphenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-carboxamidophenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (4-N, N-dimethylcarboxamidophenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-cyanophenyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (1-naphthyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2-naphthyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-indolyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (3-indolylmethyl) glutaric acid
2,4-diphosphono-3- (2,3-dihydroxypropyl) glutaric acid.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur der Verbindungen wurde durch ¹H-, ³¹P- und gegebenenfalls durch ¹³C-NMR-Spektro­ skopie gesichert. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, P, gegebenen­ falls Na-Analyse sowie dünnschichtchromatographisch bzw. durch Dünnschichtelek­ trophorese (Cellulose, Oxalat-Puffer von pH = 4,0) bestimmt.The following examples show some of the process variants used for synthesis of the compounds of the invention can be used. However, you should do not represent a restriction of the subject matter of the invention. The structure of the Compounds were detected by 1 H, 31 P and optionally by 13 C NMR spectro secured copy. The purity of the substances was given by means of C, H, N, P if Na analysis and thin-layer chromatography or by thin-layer electr trophoresis (cellulose, oxalate buffer of pH = 4.0).

Allgemeine ArbeitsvorschriftenGeneral work regulations

Die für die folgenden Beispiele benötigten α-Phosphonoacrylate wurden in Analogie zur Literatur synthetisiert: Chem. Ber. 120, 121-2 (1987).The α-phosphonoacrylates required for the following examples were made in analogy synthesized for literature: Chem. Ber. 120, 121-2 (1987).

Allgemeine Arbeitsvorschrift AGeneral working instructions A

Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (240 mg, 10 mmol) in 30 ml Methanol wird Phosphonoessigsäuretriethylester (2,0 ml, 10 mmol) gegeben. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus 10 mmol α-Phosphonoacrylat in 10 ml Methanol langsam zugetropft. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird eingeengt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) versetzt und mit Essigsäureethyl­ ester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magne­ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.To a suspension of sodium hydride (240 mg, 10 mmol) in 30 ml of methanol Phosphonoacetic acid triethyl ester (2.0 ml, 10 mmol) added. After stirring for 30 min at room temperature, a solution of 10 mmol of α-phosphonoacrylate in 10 ml Methanol slowly added dropwise. After 24 hours at room temperature, the mixture is concentrated, saturated ammonium chloride solution (20 ml) and ethyl acetate ester (2 × 50 ml) extracted. The combined organic phases are over Magne dried sodium sulfate and concentrated. The residue is determined by chromatography Silica gel cleaned.

Allgemeine Arbeitsvorschrift BGeneral working instructions B

2 mmol des 2,4-Diphosphonoglutarsäurehexaester-Derivates werden in 25 ml 6 N Salzsäure suspendiert und 18 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Essigsäureethylester (2 × 15 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird eingeengt, mit Ethanol (2 × 20 ml) versetzt, eingeengt und in 10 ml Wasser aufgenommen. Die saure Lösung wird mit 1 N Natronlauge auf pH 7 (pH-Elektrode) eingestellt. Nach Abziehen des Wassers wird der Rückstand in Ethanol suspendiert, abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen.2 mmol of the 2,4-diphosphonoglutaric acid hexaester derivative are dissolved in 25 ml of 6N Suspended hydrochloric acid and refluxed for 18 hours, cooled and with Ethyl acetate (2 x 15 ml) extracted. The aqueous phase is concentrated with Ethanol (2 × 20 ml) was added, concentrated and taken up in 10 ml of water. The sour one The solution is adjusted to pH 7 (pH electrode) with 1 N sodium hydroxide solution. After deducting of the water, the residue is suspended in ethanol, filtered off and with acetone washed.

Beispiel 1example 1 2,4-Diphosphonoglutarsäure-Trinatriumsalz2,4-diphosphonoglutaric acid trisodium salt

1,7 g (3,7 mmol) 2,4-Diphosphonoglutarsäurehexaethylester (Angew. Chemie 92 43 (1980)) werden nach der allg. Arbeitsvorschrift B umgesetzt. Man erhält ein farbloses amorphes Pulver (1,2 g, 91%):1.7 g (3.7 mmol) of 2,4-diphosphonoglutaric acid hexaethyl ester (Angew. Chemie 92 43 (1980)) are implemented according to general working procedure B. A colorless is obtained amorphous powder (1.2 g, 91%):

Beispiel 2Example 2 2,4-Diphosphono-3-phenyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-phenyl-glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-phenyl-glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3-phenyl-glutaric acid hexaethyl ester

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-phenyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-phenyl-glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 69%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,40 (m, 5H), 4,0 - 3,75 (m, 1H), 3,68 - 3,50 (m, 2H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 19,27, 18,86.The presentation follows the general working procedure B. Yield: 69%. 1 H NMR (D₂O) d = 7.40 (m, 5H), 4.0 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H). 31 P NMR (D₂O) d = 19.27, 18.86.

Beispiel 3Example 3 2,4-Diphosphono-3-(2-pyridyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (2-pyridyl) glutaric acid 2,4-Diphosphono-3(2-pyridyl)glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3 (2-pyridyl) hexaethyl glutarate

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-(2-pyridyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (2-pyridyl) glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 96%. ¹H-NMR (D₂O) d = 8,70 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,2 (dt, 1H), 7,9 (dt, 1H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 11,0, 10,34. The presentation follows the general working procedure B. Yield: 96%. 1 H NMR (D₂O) d = 8.70 (dd, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.2 (dt, 1H), 7.9 (dt, 1H). 31 P NMR (D₂O) d = 11.0, 10.34.  

Beispiel 4Example 4 2,4-Diphosphono-3-(4-pyridyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-pyridyl) glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-(4-pyridyl)glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3- (4-pyridyl) hexaethyl glutarate

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-(4-pyridyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-pyridyl) glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 57%. ¹H-NMR (D₂O) d = 8,65 (br. s, 1H), 8,30 (br. s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,85 - 3,62 (m, 1H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 12,72, 12,37.The presentation follows the general working procedure B. Yield: 57%. 1 H NMR (D₂O) d = 8.65 (br. S, 1H), 8.30 (br. S, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.85-3 , 62 (m, 1H). 31 P NMR (D₂O) d = 12.72, 12.37.

Beispiel 5Example 5 2,4-Diphosphono-3-(4-acetamidophenyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-acetamidophenyl) glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-(4-aminophenyl)glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3- (4-aminophenyl) hexaethyl glutarate

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-(4-aminophenyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-aminophenyl) glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 83%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H). ³¹P- NMR(D₂O)d= 16,21, 15,96. The presentation follows the general working procedure B. Yield: 83%. 1 H NMR (D₂O) d = 7.6 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H). 31 P- NMR (D₂O) d = 16.21, 15.96.  

Beispiel 6Example 6 2,4-Diphosphono-3-(4-chlorphenyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-chlorophenyl) glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-(4-chlorphenyl)glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3- (4-chlorophenyl) hexaethyl glutarate

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-(4-chlorphenyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-chlorophenyl) glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 95%. ¹H-NMR D₂O) d = 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4,05 - 3,85 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,05. ³¹P- NMR (D₂O) d = 18,38, 18,03.The presentation follows the general working procedure B. Yield: 95%. 1 H NMR D₂O) d = 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.05. 31 P- NMR (D₂O) d = 18.38, 18.03.

Beispiel 7Example 7 2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxyphenyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-hydroxyphenyl) glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxyphenyl)glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3- (4-hydroxyphenyl) hexaethyl glutarate

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-(4-hydroxyphenyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-hydroxyphenyl) glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 68%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,25 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,70 - 3,5 (m, 1H). ³¹P- NMR (D₂O) d = 18,65, 18,03.The presentation follows the general working procedure B. Yield: 68%. 1 H NMR (D₂O) d = 7.25 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.5 (m, 1H). 31 P- NMR (D₂O) d = 18.65, 18.03.

Beispiel 8Example 8 2,4-Diphosphono-3-(4-methoxyphenyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-methoxyphenyl) glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-(4-methoxyphenyl)glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3- (4-methoxyphenyl) glutaric acid hexaethyl ester

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A. The presentation follows the general working instruction A.  

2,4-Diphosphono-3-(4-methoxyphenyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3- (4-methoxyphenyl-glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 91%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,48 (d, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (m, 1H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 16,71, 16,54.The presentation follows the general working procedure B. Yield: 91%. 1 H NMR (D₂O) d = 7.48 (d, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (m, 1H). 31 P NMR (D₂O) d = 16.71, 16.54.

Beispiel 9Example 9 2,4-Diphosphono-3-cyclohexyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-cyclohexyl-glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-cyclohexyl-glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3-cyclohexyl-glutaric acid hexaethyl ester

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-cyclohexyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-cyclohexyl-glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 71%. ¹H-NMR (D₂O) d = 3,65 - 3,49 (m, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 1H), 1,85 - 1,60 (m, 6H), 1,40-1,10 (m, 5H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 18,94, 17,82).The presentation follows the general working procedure B. Yield: 71%. 1 H NMR (D₂O) d = 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 6H), 1.40-1, 10th (m, 5H). 31 P NMR (D₂O) d = 18.94, 17.82).

Beispiel 10Example 10 2,4-Diphosphono-3-butyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-butyl-glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-butyl-glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3-butyl-glutaric acid hexaethyl ester

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-butyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-butyl-glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 72%. ¹H-NMR (D₂O) d = 3,80 - 3,60 (m, 1H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 2,85 - 2,65 (m, 1H), 1,99 - 1,75 (m, 2H), 1,50 - 1,25 (m, 4H), 0,9 (br.t, 3H). ³¹P-NMR (D₂O) d = 18,32, 17,79. The presentation follows the general working procedure B. Yield: 72%. 1 H NMR (D₂O) d = 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 1H), 1.99 - 1, 75 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 4H), 0.9 (br.t, 3H). 31 P NMR (D₂O) d = 18.32, 17.79.  

Beispiel 11Example 11 2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-benzyl-glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutaric acid hexaethyl ester

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-benzyl-glutarsäure2,4-diphosphono-3-benzyl-glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 83%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,40 (m, 5H), 3,70 - 3,35 (m, 2H), 3,30 - 3,0 (m, 3H. ³¹P-NMR (D₂O) d = 18,24, 16,98.The presentation follows the general working procedure B. Yield: 83%. 1 H NMR (D₂O) d = 7.40 (m, 5H), 3.70-3.35 (m, 2H), 3.30-3.0 (m, 3H. 31 P-NMR (D₂O) d = 18.24, 16.98.

Beispiel 12Example 12 2,4-Diphosphono-3-(2-thienyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (2-thienyl) glutaric acid 2,4-Diphosphono-3-(2-thienyl)glutarsäure-hexaethylester2,4-Diphosphono-3- (2-thienyl) hexaethyl glutarate

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift A.The presentation follows the general working instruction A.

2,4-Diphosphono-3-(2-thienyl)glutarsäure2,4-diphosphono-3- (2-thienyl) glutaric acid

Die Darstellung erfolgt nach der allg. Arbeitsvorschrift B. Ausbeute: 63%. ¹H-NMR (D₂O) d = 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,6 (dd, 2H). ³¹P- NMR (D₂O) d = 17,60, 17,49.The presentation follows the general working procedure B. Yield: 63%. 1 H NMR (D₂O) d = 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (dd, 2H). 31 P- NMR (D₂O) d = 17.60, 17.49.

Claims (5)

1. 2,4-Diphosphonoglutarsäure-Derivate der Formel I in der
R = Wasserstoff, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder einen hetero­ cyclischen Ring,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sein können,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.1. 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives of the formula I. in the
R = hydrogen, lower alkyl, which may optionally be substituted by hydroxy, alkoxy, amino, dialkylamino, alkylmercapto, alkylsulfinyl, alkanesulfonyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic ring, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or a heterocyclic ring,
R₁ and R₂ can each independently be hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl,
and their pharmacologically acceptable salts. 2. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diphosphonoglutarsäure-Derivaten der Formel I in der
R = Wasserstoff, niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkansulfonyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder einen hetero­ cyclischen Ring,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sein können,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) für den Fall, daß R₁ und R₂ Wasserstoff sind, einen Hexaester der allgemei­ nen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ unabhängig vonein­ ander niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel I verseift,
    oder
  • b) für den Fall, daß R₁ und R₂ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl sind, einen Hexaester der allgemeinen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁-R₆ niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylmethyl ist, teilweise zu Diphosphonsäuren-Dicarbon­ säureestern der allgemeinen Formel I verseift,
2. Process for the preparation of 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives of the formula I. in the
R = hydrogen, lower alkyl, which may optionally be substituted by hydroxy, alkoxy, amino, dialkylamino, alkylmercapto, alkylsulfinyl, alkanesulfonyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic ring, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or a heterocyclic ring,
R₁ and R₂ can each independently be hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl,
and their pharmacologically acceptable salts,
characterized in that in a manner known per se
  • a) in the event that R₁ and R₂ are hydrogen, a hexaester of the general formula II in which R has the meaning given above and R₁-R₆ independently of one another are lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl, saponified to the corresponding acids of the general formula I,
    or
  • b) in the event that R₁ and R₂ are lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl, a hexaester of the general formula II in which R has the meaning given above and R₁-R₆ is lower alkyl, cycloalkyl or arylmethyl, partially saponified to diphosphonic acid dicarboxylic acid esters of the general formula I,
und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ein pharma­ kologisch unbedenkliches Salz überführt.and then, if desired, the compounds obtained in a pharma ecologically harmless salt transferred. 3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.3. Medicament containing at least one compound according to claim 1 in addition usual carriers and auxiliaries. 4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Calciumstoffwechselstörungen.4. Use of compounds according to claim 1 for the preparation of Medicines to treat calcium metabolism disorders.
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