DE4334927C1 - Verwendung von Lithiumsalzen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Verhütung von dadurch bedingten Folgeerkrankungen - Google Patents

Verwendung von Lithiumsalzen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Verhütung von dadurch bedingten Folgeerkrankungen

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Lithiumsalzen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Verhütung von dadurch bedingten Folgeerkrankungen.
Bluthochdruck ist eine Volkskrankheit, die bekanntermaßen zusammen mit ihren Folgekrankheiten an der Spitze der Todes­ ursachen steht. Bei 80-95% aller Hochdruckkrankheiten kann keine definitive Ursache gefunden werden; man nimmt eine multifaktorielle Genese an. Bekannt ist die Abhängigkeit der Bluthochdrücke von der sympathischen (adrenergen) Aktivität, der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und der Höhe der Serum-Natriumkonzentrationen (Ganten/Ritz, 1985).
Jeder chronisch erhöhte Blutdruck muß behandelt werden. Eine medikamentöse Monotherapie erzielt in der Regel jedoch nur bei ca. 50% der behandlungsbedürftigen Hochdruckkranken eine ausreichende Blutdrucksenkung. Auch die zuletzt entdeckten ACE- Hemmer zeigen in Monotherapie kein besseres Ansprechen (Breit­ haupt, 1986).
Vor diesem Hintergrund hatte sich die Erfinderin die Aufgabe gestellt, einen Wirkstoff vorzuschlagen, um alle bekannten Ursachen des Bluthochdruckes zu bekämpfen und damit den erhöhten Blutdruck zu senken sowie dessen Sekundärfolgen zu verhindern.
Diese Aufgabe wurde durch die erfindungsgemäße Verwendung von Lithiumsalzen gelöst. Vorteilhafterweise werden Lithiumsalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumazetat, -adipinat-, -aspartat, -hydrogenaspartat, -benzoat, -bromid, -chlorid, -glukonat, -orotat, salizylat und/oder -zitrat verwendet.
Wegen der klinisch bedeutsamen Abhängigkeit des Blutdruckes vom Natriumhaushalt (hohes Serum-Natrium erhöht den Blutdruck) und der damit in engem Zusammenhang stehenden Aktivität des für den Blutdruck äußerst wichtigen Renin-Angiotens in-Aldosteron- Systems RAAS (niedriges Serum-Natrium und/oder Volumenmangel aktiviert dieses System; hohes Serum-Natrium hemmt dieses System) sind alle pathophysiologischen Veränderungen und/oder die Gabe von Arzneimitteln mit Auswirkung auf den Natriumhaushalt und/oder die Aktivität des RAAS deshalb von besonderer Bedeutung.
Dies ist die Grundlage für die erfindungsgemäße Verwendung von Lithiumsalzen. Durch Lithium werden alle oben angeführten Ursachen des erhöhten Blutdruckes bekämpft. Die blutdrucksenken­ den Wirkungen von Lithium beruhen insbesondere auf der Senkung adrenerger (sympathischer) Funktionen, auf der Senkung von Angiotensinwirkungen und auf der Beeinflussung des Natrium­ haushalts:
  • 1. - Lithium löst eine Abnahme der Angiotensin- (Reduktion auf ca. 1/5) und Noradrenalin-Pressor-Response (Reduktion auf ca. 1/2) nach Applikation ansteigender Dosen bei der Ratte aus (Heizmann, 1967).
    - Lithium führt in therapeutisch wirksamen Dosen (25-50 mmol/Tag) zur Abnahme der pressorischen Ansprech­ barkeit auf Angiotensin beim Menschen (Erhöhung der Angiotensin-Dosen von 12,2 auf 17 ng/kg/min; Fleischer 1971).
    - Lithium erhöht in therapeutisch wirksamen Dosen (32 mmol) die zu einer Blutdrucksteigerung notwendigen Noradrenalin-Dosen (5,74 µg auf 7,49 µg) beim Menschen (Fann, 1972).
    - Lithium hemmt im Gegensatz zu zweiwertigen Ionen wie Mangan, Magnesium oder Kalzium die hochaffine Bindung von Angiotensin II an peripheren Gefäßrezeptoren (Catt, 1984)
    - Intrazellulär hemmt Lithium einerseits die für die Vermittlung adrenerger sympathischer Effekte wichtige Adenylatzyklase. Andererseits senkt Lithium über eine nicht-kompetitive Hemmung der Monophosphatase den Abbau von Inositphosphaten zu Inosit (Griendling, 1987; Nahorski 1991). Längerfristig resultiert aus dieser Lithiumwirkung eine Depletion von IP₃, dem wichtigsten Vermittler der intrazellulären Angiotensin II-Wirkungen.
    - Lithium erhöht dosisabhängig zwischen -7 bis -3 log Mol die endotheliale NO-Synthase-Aktivität (endogener Vasodilator; Busse, 1993).
    - Eine Komedikation hoher Lithiumdosen mit hohen Dosen von ACE-Hemmern, die das RAAS synergistisch beein­ flussen, kann zur Erhöhung der Toxizität führen (Einzelfallberichte: Douste-Blazy, 1986; Simon, 1988; Santella, 1988; Navis, 1989; Baldwin, 1990).
  • 2. Lithium löst eine nachweisbare Natriurese aus und kann Natrium (blutdrucksteigernd) im Organismus ersetzen.
Unterstützt werden diese Effekte durch eine lithiumbedingte Hemmung der vasopressinabhängigen Wasserreabsorption im distalen Tubulus der Niere, woraus eine zusätzliche Kreislaufentlastung resultiert.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Lithiumsalzen bekämpft damit alle bekannten Ursachen des erhöhten Blutdrucks und dessen Folgeerkrankungen. In Dosen im unteren Bereich derer, die heute Verwendung finden, sind unerwünschte Reaktionen bislang nicht bekannt geworden. Insgesamt erweist sich damit Lithium als ideales und physiologisches Antihypertensivum.
In zweckmäßiger Weise übersteigt bei der Verwendung von Lithium­ salzen die Dosierung der Lithiumsalze die heute üblichen Tagesdosen nicht (s. o.). Die Verwendung erfolgt bevorzugterweise oral oder intravenös.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Lithiumverbindungen erfolgt in üblicher Weise durch Einsatz der gewünschten Darreichungsformen, wobei Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe eingesetzt werden können.
Baldwim, Ch.M., Safferman, A.Z.: A case of lisinopril-induced lithium toxicity DICP, Ann. Pharmacotherapy 24/10: 946-947 (1990),
Breithaupt, H.: Behandlung der Hypertonie Schattauer Verlag, Stuttgart-New York (1986),
Busse, R. et al.: noch nicht publizierte neueste Ergebnisse 5/93
Catt, K.J., Mendelsohn, FAC., Millan, M.A., Aguilera, G.: The role of angiotensin II receptors in vascular regulation
J. Cardiovasc. Pharmacol. 6 Suppl. 4; S575-S586 (1984)
Douste-Blazy, Ph., Rostin, M., Livarek, B., Tordjman, B., Montastruc, J.L., Galinier, F.: Angiotensin converting enzyine inhibitors and lithium treatment Lancet I: p. 1448 (1986)
Fann, W.E., Davis, J.M., Janowski, D.S., Cavanaugh, J.H., Kaufmann, J.S., Griffith, J.D., Oates, J.A.: Effects of Lithium on adrenergic function in man Clin. Pharmacol. Ther. 13/1: 71-77 (1972)
Fleischer, K., Biniek, E., Klaus, D., Tölle, R.: Beeinflussung des Plasmarenins und der pressorischen Ansprechbarkeit auf Angiotensinamid durch Lithium beim Menschen Arzneim.-Forsch. 21/9: 1363-1464 (1971)
Ganten, D. und Ritz, E. (ed.): Lehrbuch der Hypertonie Schattauer Verlag, Stuttgart-New York (1985)
Griendling, K.K., Berk, C.B., Ganz, P., Gimbrone, M.A., Alexander, R.W.: Angiotensin II stimulation of vacsular smooth muscle phosphoinositide metabolism Hypertension 9 Suppl. III: 111181-111185 (1987)
Heizmann, A., Klaus, D.: Der Einfluß von Lithiumchlorid auf die Blutdruckwirkung von Renin, Angiotensin und Noradrenalin bei Ratten Klin. Wschr. 45/13: 659-660 (1967)
Nahorski, St. R., Ragan, C.I., Challiss, R.A.J.: Lithium and the phosphoinositide cycle: an example of uncompetitive inhibition and its pharmacological consequences Trends in Pharmacol. Sci. 12/8: 297-303 (1991)
Navis, G.J., deJong, P.E., de Zeeuw, D.: Volume homeostasis, angiotensin converting enzyme inhibition, and lithium therapy Am. J. Med. 86: 621(1989)
Santella, R.N., Rimmer, J.M., MacPherson, B.R.: Focal segmental glomerulosclerosin in patients receiving lithium carbonate Am. J. Med. 84: 951-954 (1988)
Simon G. Combination angiotensin converting enzyme inhibitor/lithium therapy contraindicated in renal disease Am. J. Med. 85: 893-894 (1988)
Ergebnisse einer Pilotuntersuchung zur blutdrucksenkenden Wirksamkeit von Lithiumkarbonat
In einer Pilotuntersuchung an 4 freiwilligen gesunden und normotonen Probanden (2 Frauen und 2 Männern im Alter von 23-52 Jahren) wurde der blutdrucksenkende Effekt zweier kumulierender Dosen Lithium (8 bis 16 mmol an aufeinanderfolgenden Tagen; Lithiumkarbonat als Handelsware der Firma Apogepha) überprüft. In die Untersuchung wurde auch eine Patientin im hohen Lebensalter (87 Jahre) mit einseitiger Nephrektomie und zeitweilig erhöhten Blutdruckwerten einbezogen. Die Dosierung von Lithium wurde in diesem Fall auf 4 mmol beschränkt und am zweiten Versuchstag nicht erhöht. Alle Blutdruckmessungen erfolgten im Sitzen nach 5minütiger Ruhephase mit dem Blutdruckmeßgerät "Supertronik" der Firma Medema am gleichen Arm. In die weiteren Berechnungen ging der Mittelwert aus jeweils drei gemessenen Blutdruckwerten (systolisch und diastolisch) ein. Der Tagesablauf wurde bei allen Versuchspersonen in gleicher Weise eingehalten (Frühstück 9.30, Mittagessen 13.00, Abendessen 19.00 Uhr). Während des Studienablaufs wurden körperliche Aktivitätsspitzen vermieden; die Aufnahme von Genußmitteln mit Ausnahme der im Prüfplan vorgesehenen war untersagt. Zur Anhebung des Blutdrucks wurde am Vortag und an den beiden Versuchstagen jeweils 15.30 Uhr starker schwarzer Tee (1½ Tassen) verabreicht.
Die Auswertung erfolgte deskriptiv mittels der Funktionen "Mittelwert" und "Standardabweichung" (SD) von Harvard Graphics für Windows.
Am ersten Tag wurde zwischen 15.00 und 18.00 sowie 21.00 und 22.00 der Blutdruck stündlich gemessen (s Tab. 1.a und Vorwerte aus Tab. 2; Mittelwerte und Streuung als SD).
Am zweiten Versuchtstag wurde nach der morgendlichen Blutdruckmessung 9.00 Uhr die erste Lithiumdosis in Höhe von 8 bzw. 4 mmol, die Patientin betreffend, mit einer Tasse Kräutertee verabreicht. Zwischen 9.00 und 13.00, sowie 15.00 und 18.00 wurde der Blutdruck stündlich gemessen; weitere Messungen wurden 21.00 und 22.00 durchgeführt. Nach der ersten Dosis sank der systolische Blutdruck im Mittel (im Zeitraum zwischen 15-22.00 Uhr) um 4,8 mm Hg, der diastolische Blutdruck um 5,21 mm Hg im Vergleich zum gleichen Zeitraum des Vortages. Die Differenz zum Vortag (ohne Lithium) wurde deutlicher, wenn die Blutdruckwerte 16.00 und 17.00 (nach Provokation eines Blutdruckanstiegs durch Tee) jeweils miteinander verglichen wurden. Der systolische Blutdruckabfall betrug nach Lithium 9,3 (16.00-Uhr-Wert) -9,67 mm Hg (17.00-Uhr-Wert), der diastolische Blutdruckabfall 6,97 (17.00-Uhr-Wert) -11,7 mm Hg (16.00-Uhr-Wert; s. Tab. 1.a und b).
Die zweite Dosis Lithium in Höhe von 16 mmol löste bereits am Morgen gegenüber den Werten des Vortages (nach 8 mmol) eine deutliche Blutdrucksenkung aus (zwischen 7-12 mm Hg systolisch und diastolisch bis zu 7,6 mm Hg; s. Tab. 1.c). Im Vergleich zum Vorwert (ohne Lithium) sank, gleiche Zeiträume betrachtet, der systolische Blutdruck im Mittel um 9,4 und der diastolische Blutdruck um 5 mm Hg. Die 16.00- und 17.00-Werte lagen systolisch mit 10,64-12,87 mm Hg unter denen der Vorwerte, diastolisch um 6-9 mm Hg (s. Abb. 1.a und b; Abb. 2).
Bei der Patientin ergab sich nach der ersten Dosis von Lithium (4 mmol) außer einer leichten diastolischen Blutdrucksenkung im Mittel kein blutdrucksenkender Effekt. Der durch Tee provozierte Blutdruckanstieg auf 145,33/107,33 mm Hg wurde jedoch auf 133,3/80 mm Hg reduziert (systolische Senkung um 12 mm Hg, diastolisch um 27 mm Hg). Die zweite Dosis Lithium in Höhe von 4 mmol (am nächsten Tag verabreicht) senkte im Mittel den systolischen Blutdruck um 10,6 mm Hg und den diastolischen Blutdruck um 9,3 mm Hg gegenüber den Blutdruckwerten ohne Lithium (s; Tab. 2. und Abb. 3.a und b). Wie bereits bei gesunden Probanden beobachtet, wurde die Blutdrucksenkung noch deutlicher, wenn die 16.00- und 17.00-Uhr-Werte miteinander verglichen wurden (Differenz systolisch: 17-35 mm Hg; Differenz diastolisch 17-26 mm Hg). Eine dosisabhängige diastolische Blutdrucksenkung war 24 Stunden nach Lithiumeinnahme noch nachweisbar (s. Abb. 3.b).
Insgesamt zeigte sich in dieser Pilot-Untersuchung, daß akute Gaben von Lithium eine deutliche Blutdrucksenkung bewirkten, die nach Erhöhung der Dosis oder erneuter Applikation zunahm.
Tab. 1.a: Blutdruckvorwerte (syst./diastol; n=4)
Tab. 1.b: Blutdruck nach Gabe von 8 mmol Lithium
Tab. 1.c: Blutdruck nach Gabe von 16 mmol Lithium
Tab. 2: Blutdruck (syst. und diast.) vor und nach Gabe von Lithium
(1. Gabe: 4 mmol; 2. Gabe 4 mmol Li)

Claims (2)

1. Verwendung von Lithiumsalzen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Verhütung von dadurch bedingten Folgeerkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Lithiumsalze, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumazetat, -adipinat-, aspartat, -hydrogenaspartat, -benzoat, -bromid, -chlorid, -glukonat-, -orotat, -salizylat, und/oder -zitrat verwendet werden.
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