DE4332985A1 - Pharmaceutical composition for the treatment of exocrine pancreas dysfunction - Google Patents

Pharmaceutical composition for the treatment of exocrine pancreas dysfunction

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Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition which is characterised by a combination of a) an enzyme mixture comprising at least one protease, one lipase and one amylase, with b) at least one buffer substance. The pharmaceutical composition is suitable for the treatment of dysfunction of the excretory pancreas (DEP). This disorder comprises disturbance of the function of the exocrine pancreas, the disturbance occurring in rhythmic intervals of about 24 hours. This pancreatic dysfunction has been detected in other syndromes such as dyspepsia, Crohn's disease, colitis, hypotension, gastritis, duodenitis and ulcers.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das eine Kombination aus einem Enzymgemisch aus mindestens einer Pro tease, einer Amylase und einer Lipase mit mindestens einer Puffersubstanz enthält. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a combination of a tease enzyme mixture of at least one Pro, an amylase and a lipase having at least one buffer substance. Das Arzneimittel ist insbesondere zur Behandlung der Dysfunktion des exkretorischen (exokrinen) Pankreas geeignet. The medicament is particularly suitable for the treatment of dysfunction of the excretory (exocrine) pancreas.

Verdauungsstörungen sind in der Bevölkerung weit verbreitet (bei 30-40% der Weltbevölkerung vorkommend). Indigestion are common in the general population (30-40% of the global population occurring). Zahlreiche Ver dauungsstörungen sind die Folge von enteralen Infektionen, wie beispielsweise durch Coli-Bakterien oder verschiedene Virus typen. indigestion numerous Ver result of enteric infections, guys such as by coli bacteria or different virus. Weiterhin können Verdauungsstörungen durch eine Insuffizienz des Pankreas verursacht werden. Furthermore, digestive disorders can be caused by an insufficiency of the pancreas. Bei der Pankreas insuffizienz ist die exokrine Funktion dauerhaft gestört. When pancreatic insufficiency exocrine function is permanently impaired. Ur sache für diese Störung ist zum überwiegenden Teil ein wahr scheinlich genetisch determierter Schaden des exkretorischen Pankreasgewebes. Ur thing for this disorder is predominantly a true scheinlich genetically determierter damage to the excretory pancreatic tissue. Eine totale Pankreasinsuffizienz spielt je doch nur bei einem sehr geringen Prozentsatz der über Ver dauungsbeschwerden klagenden Patienten die ursächliche Rolle für das Auftreten der Beschwerden. A total pancreatic insufficiency plays each but only a very small percentage of the United dauungsbeschwerden plaintive patient's causal role in the onset of symptoms.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß Ver dauungsstörungen vielfach nicht durch eine dauernde Pankreas insuffizienz bedingt sind, sondern daß für diese Störungen eine rhythmische Funktionsstörung des exokrinen Pankreas ver antwortlich ist. The present invention is not based on the recognition that Ver indigestion often by a permanent pancreatic insufficiency are caused, but that a rhythmic dysfunction of the exocrine pancreas is ver responsible for these disorders. Diese rhythmische Störung der Pankreasfunk tion wird im folgenden als Dysfunktion des exokrinen Pankreas oder kurz als "DEP" bezeichnet. This rhythmic disturbance of pancreatic radio tion is referred to as dysfunction of the exocrine pancreas, or simply as "DEP".

Bei der Dysfunktion des exokrinen Pankreas besteht die Störung nicht nur darin, daß die exokrine Funktionsleistung qualitativ und quantitativ in den unterschiedlichen Komponenten gestört ist, sondern zusätzlich noch darin, daß sie sich mit Phasen normaler Funktion abwechselt. At the dysfunction of the exocrine pancreas, the fault is not only that the exocrine function performance is qualitatively and quantitatively disturbed in the different components, but also in the fact that they alternating with periods of normal function. Hierzu tragen neben der offen sichtlich genetischen Determinierung noch vegetative nervale Einflüsse in unterschiedlichem qualitativem und quantitativem Ausmaß sowie das Lebensalter bei. This includes not only the manifestly genetic determinism nor vegetative neural influences to varying qualitative and quantitative level and the age contribute. Aus diesen Gründen treten alternierend pathologische und normale Stuhlbefunde auf. For these reasons, pathological and normal chair findings appear alternately. Also kann man die DEP nicht immer schon bei der ersten Stuhlunter suchung (:3 Einzelproben) nachweisen, sondern sie muß gege benenfalls ein- oder zweimal wiederholt werden. So you can see the DEP not always been investigation in the first chair base (3 individual samples) completed but it must be, where appropriate repeated once or twice. Aus demselben Grund sind auch die klinischen Beschwerden nicht kontinuier lich, sondern in unregelmäßigen Abständen vorhanden (deshalb werden diese nur ab und zu auftretenden Beschwerden häufig der Psyche zugeschrieben), sofern Unterfunktionen und normale Funktionsphasen sich überhaupt in regelmäßigen Abständen ab wechseln - weshalb die DEP am ehesten durch eine Sinuskurve der exokrinen Pankreasfunktionsleistung dargestellt werden kann (Abszisse: Zeit, Ordinate: exokrine Pankreasfunktion). For the same reason, the clinical symptoms are not kontinuier Lich, but at irregular intervals (so this of the psyche are only occasionally is any trouble often attributed) if sub-functions and normal function phases at all change at regular intervals from - why the DEP on may be best represented by a sine curve of the exocrine pancreas function power (abscissa: time, ordinate: pancreatic exocrine function).

Wenn der Schnittpunkt von Abszisse und Ordinate, also der Nullpunkt die fehlende exokrine Pankreasfunktion, dh die totale exokrine Pankreasinsuffizienz darstellen sollte, so liegt die DEP-Sinuskurve etwa derart im positiven Ordinaten bereich, daß die Täler der Kurve im ca. 12-Stunden-Rhythmus jeweils nahe an die Abszisse heranreichen. When the intersection of the abscissa and ordinate, so the zero point is the lack of pancreatic exocrine function, ie, the total exocrine pancreatic insufficiency should represent, the DEP sinusoid as such in the positive ordinate range that the valleys of the curve at approximately 12-hour cycle respectively come close to the abscissa.

Folgerichtig ist die DEP deshalb nicht immer auf Anhieb labor chemisch nachzuweisen, sie kann am ehesten mit einer im 24-Stunden-Rhythmus schwingenden Sinuskurve charakterisiert werden. Consequently, the DEP is therefore not always immediately laboratory tests to prove they can best be characterized by a vibrating in 24-hour cycle sine wave.

Aus diesem Umstand der rhythmischen Funktionsstörung ergibt sich die schwierigere Diagnose dieser Krankheit im Vergleich zur Pankreasinsuffizienz, da bei der Dysfunktion alternierend pathologische und normale Stuhlbefunde, je nach momentaner Funktionsleistung des Pankreas, auftreten. From this circumstance the rhythmic dysfunction results in the difficult diagnosis of this disease compared to pancreatic insufficiency because of dysfunction in alternating pathological and normal chair findings, according to the current functional performance of the pancreas occur. Aus dem gleichen Grund sind auch die klinischen Beschwerden nicht kontinuier lich, sondern treten in unregelmäßigen Abständen in Abhängig keit des jeweiligen Funktionszustandes des Pankreas auf. For the same reason, the clinical symptoms are not kontinuier Lich, but occur at irregular intervals in depending ness of the respective functional state of the pancreas. Ferner handelt es sich bei der DEP um eine genetisch bedingte Pankreasstörung, die vererblich ist und schon bei Neugeborenen und den Eltern und Geschwistern der Patienten zu beobachten ist. Furthermore, it concerns with the DEP a genetic pancreatic disorder that is inherited and is already observed in neonates and the parents and siblings of patients.

Der vorliegenden Erfindung liegt das technische Problem zu grunde, ein neues Arzneimittel zur Behandlung der hierin erst malig beschriebenen Dysfunktion des exokrinen Pankreas bereit zustellen. The present invention is the technical problem of providing a new drug for the treatment of the herein described will have its first dysfunction observed prepared of the exocrine pancreas.

Dieses Problem wird gelöst durch ein Arzneimittel, das durch die Kombination a) eines Enzymgemisches, umfassend mindestens eine Protease, mindestens eine Lipase und mindestens eine Amylase, mit b) mindestens einer Puffersubstanz gekennzeichnet ist. This problem is solved by a drug, which is characterized by the combination a) an enzyme mixture comprising at least one protease, at least one lipase and at least one amylase with b) at least one buffer substance.

Als Enzyme kommen vorzugsweise Verdauungsenzyme in Betracht, wie sie vom Pankreas natürlicherweise hergestellt werden. As enzymes, preferably digestive enzymes are eligible, as are produced by the pancreas naturally. Hierzu zählen Proteasen, wie Trypsin und Chymotrypsin, sowie Aminopolypeptidase, Dipeptidase, Prolinase, Carboxylpolypepti dase, Protaminase und Elastase. These include proteases such as trypsin and chymotrypsin, and Aminopolypeptidase, dipeptidase prolinase, Carboxylpolypepti oxidase, Protaminase and elastase.

Vorzugsweise wird mindestens eine Lipase verwendet, wie sie im Pankreas vorkommt. Preferably a lipase is used at least as it occurs in the pancreas. Hierzu zählen Phospholipase, Licithinase A und B, Phosphatase und Cholinesterase. These include phospholipase Licithinase A and B, phosphatase and cholinesterase. Als bevorzugtes Enzym gemisch findet das gewerbliche erhältliche Pankreatin, welches einen Extrakt aus Schweinepankreas und/oder Rinderpankreas darstellt und Amylase, Trypsin, Lipase, Ribonuklease und Protease enthält, Anwendung. As a preferred enzyme mixture is the commercial available pancreatin, which is an extract from porcine pancreas and / or bovine pancreatic and amylase, trypsin, lipase, ribonuclease and protease application. Außerdem kann Magenlipase ver wendet werden. In addition, gastric lipase ver can be spent.

Als Kohlenhydrat spaltende Enzyme des Pankreas kommen Amylase und Maltase in Betracht. As a carbohydrate-splitting enzymes of the pancreas amylase and maltase be considered.

Ferner ist es von großer Bedeutung, daß gleichzeitig mit den Enzymen eine Puffersubstanz verabreicht wird, welche dazu dient, das bei DEP im Darm auftretende gestörte Puffermilieu, auf die bei einer gesunden Person vorliegenden Pufferbedingun gen einzustellen. Further, it is of great importance that a buffering agent is administered concurrently with the enzymes, which serves to adjust the DEP occurring in the intestinal buffer disturbed environment, to the gene present in a healthy person Pufferbedingun. Bei der DEP kommt es zu verminderter Hydrogencarbonatausschüttung des Pankreas, mit der Folge, daß der pH des Darminhalts bei DEP-Patienten in das saure Milieu verschoben ist, da die Magensäure, welche vom Verdauungsbrei mitgeschleppt wird, nicht entsprechend neutralisiert werden kann. When DEP leads to reduced Hydrogencarbonatausschüttung of the pancreas, with the consequence that the pH of the intestinal contents in DEP patient is displaced in the acidic environment, since the gastric acid, which is entrained by the digesta, can not be neutralized accordingly. Das Verabreichen einer alkalischen Puffersubstanz mit den Enzymen ermöglicht das Einstellen des pH′s im Darmlumen bei DEP-Patienten auf den normalen, physiologischen Wert, nämlich auf pH 7 bis 8. Administering an alkaline buffering agent with the enzymes enables the adjustment of the pH in the intestinal lumen at DEP patient to the normal physiological value, namely to pH 7 to eighth

Die zu verabreichende Arznei muß nicht zwingend die Enzyme und die Puffersubstanz in einer Tablette enthalten, sondern die beiden Komponenten können ferner getrennt, dh in zwei ver schiedenen Verabreichungsformen als Kombinationspräparat (bei spielsweise in Form von zwei verschiedenen Tabletten) verab reicht werden, sofern die Verabreichung der beiden Komponenten annähernd gleichzeitig erfolgt, so daß beide Komponenten ihre Wirkung im Darm gleichzeitig entfalten können. To be administered drug does not necessarily contain the enzymes and the buffer substance in a tablet, but the two components may be further separated, that extends in two ver different forms of administration as a combined preparation (for play, in the form of two different tablets) verab be provided that the administration the two components is carried out approximately simultaneously, so that both components can exhibit their effect in the gut at the same time.

Vorzugsweise kann das Enzymgemisch auch einen Trockenextrakt aus Aspergillus orycae, wie er gewerblich erhältlich ist, um fassen. Preferably, the enzyme mixture can also be a dry extract from Aspergillus orycae as it is commercially available to take. Dieser Extrakt enthält Protease-, Lipase-, Zellulase- und Amylaseaktivität. This extract contains protease, lipase, cellulase and amylase activity.

Die Puffersubstanz, welche gewährleistet, daß nach Verab reichen des Arzneimittels im Darm die von einem gesunden Pankreas erzeugten physiologischen Pufferbedingungen einge stellt werden, kann aus jeder beliebigen physiologisch ver träglichen Puffersubstanz ausgewählt werden. The buffering agent, which ensures that after Verab range of the drug in the intestine, the physiological buffer conditions produced by a healthy pancreas into sets are, may be selected from any physiologically ver träglichen buffer substance. Vorzugsweise kommen hierfür die Salze von Acetat, Citrat, Lactat, Tatrat, Hydrogencarbonat, Monohydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat in Betracht. the salts of acetate, citrate, lactate, tartrate, bicarbonate, monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate for this purpose are preferably considered. Besonders geeignet ist Hydrogencarbonat, da diese Puffersubstanz ebenfalls vom gesunden Pankreas zur pH-Einstellung in das Darmlumen sezerniert wird. Particularly suitable is hydrogen, as these buffering agent is also secreted by the pancreas healthy for pH adjustment into the intestinal lumen. Insbesondere ist das Natriumsalz des Hydrogencarbonats für die pH-Einstellung im Darm geeignet. Especially the sodium salt of the hydrogencarbonate is suitable for pH adjustment in the intestine.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform enthält zusätzlich zu den Enzymen und der Puffersubstanz Magnesium, welches die Aktivität der Enzyme im Darm zu steigern vermag und bei DEP häufig nicht oder nur unzureichend von Pankreas sezerniert wird und im Stoffwechsel an 300 biochemischen Reaktionen katalytische Reaktionen ausübt. A further preferred embodiment contains in addition to the enzymes and of the buffer substance magnesium, which is capable of the activity of the enzymes in the gut to increase and is often not or only secreted in DEP insufficient pancreatic and exerts catalytic reactions in metabolism 300 biochemical reactions.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann durch übliche Her stellungsverfahren erhalten werden, wobei den Wirkstoffen die üblichen Hilfs- und Trägermittel zugesetzt werden. The medicament of the invention can be obtained by conventional procedures position Her, wherein the active ingredients the usual auxiliary and carrier agents are added.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich insbesondere zur Behandlung der Dysfunktion des exkretorischen Pankreas, wie sie bereits oben kurz beschrieben und im folgenden näher er läutert wird. The drug invention is particularly suitable for the treatment of dysfunction of the excretory pancreas, as briefly described above and in more detail below it is explained.

Fig. 1 zeigt schematisch die Lage der Druckpunkte im Bauch raum zur Diagnose der Appendicitis nach "Nc Burney" und der DEP nach "Sommer". Fig. 1 shows schematically the position of the pressure points in the abdomen for the diagnosis of appendicitis by "Nc Burney" and the DEP to "summer".

Die DEP ist ein täglich aufs neue rezidivierendes, akutes Krankheitsbild per se, welches so das klinische Erscheinungs bild einer chronischen Erkrankung vortäuscht. The DEP is a recurrent anew every day, acute illness per se, which then simulates the clinical picture of publication of a chronic disease. Zur Diagnose wurden die folgenden Untersuchungen bei insgesamt 1300 Patienten durchgeführt. To diagnose the following investigations were carried out on a total of 1,300 patients.

1. Blutuntersuchungen 1. Blood tests

A. Die Blutkörper-Senkungsgeschwindigkeit nach Westergren liegt immer im Normbereich. A. The blood cell sedimentation rate by Westergren is still within the normal range. Sie ist nur erhöht, wenn eine be gleitende Darminfektion vorhanden ist. It is only increased when a sliding be intestinal infection is present. Die durchschnittliche BKS nW betrug bei den DEP-Patienten ohne Darminfektion 3/6, bei den DEP-Patienten mit begleitender Darminfektion durch schnittlich 12/25, deutliche Abweichungen von diesen Durch schnittswerten gab es nicht. The average BKS nW was at the DEP patients without intestinal infection 3/6, on DEP patients receiving concomitant intestinal infection by an average of 12.25, significant deviations from these averages did not exist.

B. Es wurden folgende Serumparameter bestimmt: Trypsin, Gallensäuren, Pankreasamylase, Parotisamylase, Lipase, Lactat dehydrogenase, LAP, Natrium, Kalium, Kalzium, Sekretin, Sekretin-Evokation, Gastrin, Serumelektrophorese, Fettelektro phorese, Gesamteiweiß im Serum, Harnstoff, Harnsäure, Kreati nin, alle Pankreas-Tumormarker, Pankreoauryltest, Cholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyceride, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Erytrocyten, Hämoglobin, HBE, mittleres corpusculäres Erytroy tenvolumen, Hämatokrit, Blutkörper-Senkungsgeschwindigkeit nach Westergren, Leukozyten, segmentkernige Lymphozyten, Mono cyten und Eosinophile sowie teilweise Immunelektrophorese. B. The following serum parameters were determined: Trypsin, bile acids, pancreatic amylase, Parotisamylase, lipase, lactate dehydrogenase, LAP, electrophoresis sodium, potassium, calcium, secretin, secretin evocation, gastrin, serum electrophoresis, fatty electric, total protein in serum, urea, uric acid, evolvin nin, tenvolumen all pancreatic tumor markers, Pankreoauryltest, cholesterol, HDL and LDL cholesterol, triglycerides, SGOT, SGPT, gamma-GT, Erytrocyten, hemoglobin, HBE, medium corpusculäres Erytroy, hematocrit, blood cell sedimentation rate by Westergren, leukocytes, segmented nuclei lymphocytes, mono cyten and eosinophils, as well as partially immunoelectrophoresis. Der ausschließlich im Serum bestimmte Pankreolauryltest war in 3,33% der Fälle positiv, die Pankreasamylase war in 1,67% der Fälle erhöht, die Serumlipase in weniger als 1%, und nur in zwei Fällen war das Trypsin im Serum erhöht. The determined exclusively in serum pancreolauryl was in 3.33% of cases positive, the pancreatic amylase was increased in 1.67% of cases, the serum lipase in less than 1%, and in only two cases was increased trypsin in serum. Bei 9,12% der Patienten waren die Gallensäuren erhöht und bei 6% waren die Trypsinwerte vermindert. 9.12% of the patients, the bile acids were elevated and 6% of the Trypsinwerte were reduced. Die vielfältigen Blutproben wurden zur Erfassung anderer gastroenterologischer Krankheitsbilder bestimmt bzw. zum Ausschluß von Stoffwechselstörungen, welche ähnliche klinische Beschwerden wie die DEP verursachen. The various blood samples were determined to detect other gastroenterological diseases or to the exclusion of metabolic disorders that cause similar clinical symptoms as the DEP. Porphyrinurien waren in einzelnen Fällen überprüft worden, diese Untersuchung war einmal positiv, wie im Fall 1 der Bei spiele näher ausgeführt. Porphyrinurien had been checked in individual cases, this examination was positive once, as in the case of one run In games closer.

C. Die Pankreas-Tumormarker waren in 2% der Fälle erhöht, es konnte jedoch kein Pankreaskarzinom festgestellt werden. C. The pancreatic tumor markers of the cases were increased 2%, but it could not be determined pancreatic cancer.

2. Stuhluntersuchungen 2. stool tests

  • A. Stuhluntersuchung auf Ausnutzung A. stool examination for exploitation
  • B. Chymotrypsinuntersuchung B. Chymotrypsinuntersuchung
  • C. Mikroskopische Untersuchung auf pathogene Keime C. Microscopic examination for pathogens
  • D. Kulturelle Untersuchung auf pathogene Keime aerob, Campylobakter, Jersinien, Salmonellen, Shigellen und Untersuchung der Darmflora D. Cultural test for pathogens aerobic, Campylobacter, Jersinien, Salmonella, Shigella and examination of the intestinal flora

ad A: Bei allen 1300 Patienten wurde die Stuhluntersuchung auf Ausnutzung durchgeführt. ad A: All 1,300 patients, the stool examination was performed on utilization. 38% zeigten schon bei der Erstunter suchung positive Befunde. 38% had been in Erstunter investigation positives. Die Ergebnisse treten in wechselnder Vielfalt auf - Dysfunktion! The results appear in varying diversity - dysfunction! Teilweise ist bei allen neun Proben nur ein Parameter z. In part, in all nine samples, only one parameter z. B. Muskelfasern positiv, teilweise sind zwei Parameter in einer oder in zwei, manchmal auch in drei Proben positiv. B. muscle fibers positive, partly two parameters in one or two, sometimes three samples are positive. In den seltensten Fällen waren alle drei Parameter in allen drei Proben positiv. In the rarest cases, all three parameters in all three samples were positive. Von den og 38% waren bei 26,27% Patienten einmal ein Wert positiv, in 19,26 % der Fälle war dreimal ein Wert positiv, in 7,41% der Fälle war zweimal ein Wert positiv, in 4,44% der Fälle waren drei mal zwei Werte positiv und in 0,77% waren bei der Erstunter suchung drei mal drei Werte positiv, also neun positive Einzelergebnisse auf Anhieb. Of the above 38% patients were value at 26.27% even positive in 19.26% of cases a value was three times positive in 7.41% of cases was twice a positive value, in 4.44% of cases were three times two values ​​positive and 0.77% three times three values ​​were in the investigation Erstunter positive, nine positive individual results right away. Die zuletzt genannten zehn Fälle sind die Patienten, welche am sog. Morbus Crohn leiden (0,77%). The ten cases the latter are the patients who called on. Crohn's disease suffer (0.77%).

Durchschnittlich war der Parameter "Fett" in allen Proben am häufigsten positiv (68%), gefolgt von Muskelfasern (56%), und Stärke (50%). On average, the parameter "fat" was in all samples most positive (68%), followed by muscle fibers (56%), and strength (50%).

ad. ad. B Chymotrypsin B chymotrypsin
Hier waren 34% der Fälle von Erstuntersuchung positiv und 66% der Fälle von Erstuntersuchung negativ. Here 34% of cases of initial examination were positive and 66% of cases of initial examination negative. Bei Wiederholung und nutritiver Belastung zeigen dann bei der zweiten, dritten oder vierten Untersuchung alle Stuhlproben erniedrigte Chymotrypsinkonzentrationen. When repeating nutritive and then loading all stool samples show decreased Chymotrypsinkonzentrationen in the second, third or fourth investigation. Nachdem bei jeder Untersuchung auf Ausnutzung drei Proben untersucht wurden, ergab die Kombi nation der beiden Parameter (Ausnutzung und Chymotrypsin) eine wesentlich höhere Treffsicherheit. After three specimens were examined in each study on utilization, the combi nation revealed the two parameters (utilization and chymotrypsin) a significantly higher accuracy. Diese liegt bei 54% der ersten Stuhluntersuchung. This is 54% of the first stool examination.

ad CuD Begleitende Darminfektion: Siehe die Frequenz in % (s. Tabelle l). ad CuD Accompanying intestinal infection: See the frequency in% (s. Table l). Insgesamt litten 86% der 1300 Patienten zu sätzlich an einer infektiösen Colitis. A total of 86% of the 1,300 patients had to additionally from an infectious colitis. Davon litten 67,8% der Patienten an einer Colitis durch Pilze aller Art, davon waren 39% Candida-Colitiden (Keimzahl < 10³/ml). Of these, 67.8% of patients suffering from ulcerative by fungi of all kinds, of which 39% Candida colitis (germ count <10³ / ml).

Statistik: Die klinischen Symptome und Beschwerden der DEP bei 1300 Patienten nach prozentualer Häufigkeit ihres Einzelvor kommens dargestellt (s. Tabelle 2). Statistics: The clinical signs and symptoms of the DEP in 1300 patients by percentage frequency of their Einzelvor shown coming (see Table. 2).

Durchschnittlich litt jeder der DEP-Patienten an 16 der 34 Symptome gleichzeitig. On average, each of the DEP patients suffering simultaneously at 16 of the 34 symptoms.

Zu 1: Der DEP-Druckschmerz: To 1: The DEP pain:
Der DEP-Druckschmerz ist nur an der vom Autor erstmals be schriebenen Stelle im Mittelbauch auslösbar, das ist zwei Querfinger links paraumbilical (s. Abb. 1). The DEP pain can be triggered only at the first time be signed by the author point in the middle of the abdomen, which is two finger-widths left paraumbilical (s. Fig. 1). Die Stärke des Druckschmerzes ist unabhängig von der klinischen Symptomatik. The strength of the pressure pain is independent of the clinical symptoms. Nach erfolgter Enzymsubstitution ist der DEP-Druckschmerz nicht mehr auslösbar. After enzyme substitution of the DEP pain is no longer triggered. Vergißt der Patient, seine Tabletten einzunehmen, so wird der DEP-Druckschmerz wieder positiv. Forgets the patient to take his tablets, the DEP pain becomes positive again.

Ferner eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Be handlung der dyspeptischen Beschwerden, deren Auftreten eine Folge der Dysfunktion des exokrinen Pankreas ist. Furthermore, the medicament of the invention is suitable for loading action the dyspeptic symptoms, the occurrence of which is a consequence of dysfunction of the exocrine pancreas.

Des weiteren eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Crohn. The pharmaceutical preparations according to the invention for the treatment of Crohn's disease is. Dieses Krankheitsbild hängt eben falls ursächlich mit der Dysfunktion des exokrinen Pankreas zusammen, wobei sich bei Morbus Crohn die Funktionsstörung hauptsächlich am Ileum auswirkt. This disease depends precisely together if the cause of the dysfunction of the exocrine pancreas, where the impairment affects primarily the ileum in Crohn's disease.

Schließlich ist das Arzneimittel zur Behandlung weiterer DEP-Folgekrankheiten, wie Colitis, zum Anheben hypotoner Blut druckwerte, Gastritis und Duodenitis sowie zur Behandlung von Ulcera geeignet. Finally, the medicament is for treating other DEP-related illnesses such as colitis, pressure values ​​for raising hypotonic blood, gastritis and duodenitis and for the treatment of ulcers suitable.

Die Epithelläsionen sind bei den DEP-Patienten durch Fehlen des Pankreaspuffers und Störung der Vitaminsynthese gekenn zeichnet. The epithelial lesions are vitamin synthesis is characterized marked in at the DEP patients by the absence of the pancreas buffer and disorder. Hierbei gilt dem Vitamin A besondere Aufmerksamkeit, da dieses als der "mucosa protective factor" bekannt ist, und somit für die Regeneration der Darmschleimhaut aller mit Ulcerationen einhergehenden Colitisformen dringend notwendig ist (Vgl. Öko-System Darm III, Seiffert J., Springer-Verlag, Heidelberg 1991, S. 250). Here, the vitamin A, intestinal ecosystem III Seiffert J., Springer will be given special attention as this is known as the "mucosa protective factor", and thus for the regeneration of the intestinal mucosa of all associated with ulcerations Colitisformen urgently necessary (See., Verlag, Heidelberg 1991, p 250). Statt jedoch die Magensäure zu redu zieren, wie im Stand der Technik gelehrt, ist es nach den hierin erstmalig beschriebenen Befunden von großer Bedeutung, das bei DEP-Patienten gestörte Puffermilieu im Zwölffingerdarm durch Verabreichen von Puffersubstanzen zu normalisieren. However, instead of the stomach acid to decorate redu as taught in the prior art, it is according to the findings described herein for the first time is of great importance that to normalize disturbed buffer medium in the duodenum by administering buffer substances in DEP patients.

Zusammenfassend läßt sich als Ergebnis der Untersuchungen an 1300 Patienten feststellen, daß bei allen Patienten mit dyspeptischen Beschwerden ein Pankreasenzymmangel - als Folge der DEP - vorlag und eine 100%-ige Heilungsrate durch Verab reichen des erfindungsgemäßen Arzneimittels erreicht werden konnte. In summary, it can be stated as a result of studies of 1,300 patients, that in all patients with dyspeptic symptoms a pancreatic enzyme deficiency - as a result of DEP - was present and a 100% cure rate by Verab range of the drug according to the invention could be achieved.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vorzugsweise oral ver abreicht, insbesondere in Form von magenresistenten Tabletten (Dragees), die ihre Wirkstoffe erst im Zwölffingerdarm frei setzen. The drug according to the invention is preferably administered orally ver abreicht, particularly in the form of enteric-coated tablets (dragees), which set their agents free only in the duodenum.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Er findung. The following examples serve to illustrate the He-making.

Patient 1 patient 1

Bei dem elfjährigen männlichen Patienten war "hämorrhagische Colitis" diagnostiziert worden. In the eleven year old male patient "hemorrhagic colitis" had been diagnosed. Das Kind hatte von Geburt an täglich blutige Stühle bis zu 5 mal pro Tag. The child was born with daily bloody stools up to 5 times per day. Bei diesem Patienten konnte der typische DEP-Druckschmerz ausgelöst werden. In this patient, the typical DEP pain could be triggered. Ansonsten war der klinische Untersuchungsbefund unauf fällig. Otherwise the clinical examination findings were due continu.

Laborbefunde laboratory findings

  • 1. Stuhl auf Ausnutzung: In der ersten Probe dreimal negativ (also neun negative Befunde); 1. chair advantage: In the first test three times negative (ie nine negative findings);
  • 2. Chymotrypsin im Stuhl: Schon in der ersten Untersuchung sind zwei von drei Proben positiv, dh pathologisch er niedrigt. 2. chymotrypsin in stool: Even in the first test are positive, ie pathologically he niedrigt two of three samples. Daneben wurden weitere Befunde erhoben: Porpho bilinogen im Urin pathologisch erhöht auf 6,7 ng/l (Referenz: 0,0-2,0), Porphyrin im Urin normal. In addition, other results were obtained: Porpho bilinogen in urine pathologically increased to 6.7 ng / l (Reference: 0.0-2.0), porphyrin in urine normally.
  • 3. Kulturelle Stuhluntersuchung: Fehlende Darmflora bei Dys bakterie, Enterocolitis durch Candida albicans. 3. Cultural stool examination: Lack of intestinal flora in Dys bacterium, enterocolitis caused by Candida albicans. Die zweite Stuhluntersuchung, welche zwei Monate später durchgeführt wurde, zeigte dann unter anderem auch noch die Unter suchung auf Ausnutzung positiv, dh Stärke positiv und Chymotrypsin im Stuhl zweimal pathologisch erniedrigt. The second stool examination, which was carried out two months later, then showed among other things, also the investigation on utilization positive, ie strength positively and chymotrypsin in stool pathologically lowered twice.

Als Therapie wurden dem Patienten pro Tag 104000 Einheiten Lipase, 88000 Einheiten Amylase und 6400 Einheiten Protease in Kombination mit Puffer und zwar zwischen 1320 bis 2640 mg/Tag verabreicht, wobei sich der verabreichte Puffer aus 25 Gew.-% Kalium-Natrium-Tartrat, 25 Gew.-% Natriumcitrat und 50 Gew.-% Natriumhydrogencarbonat zusammensetzte. As a therapy to the patient per day were 104,000 units lipase, 88000 units of amylase and 6400 units protease in combination with buffer and indeed administered between 1320 to 2640 mg / day, wherein the administered buffer consisting of 25 wt .-% potassium sodium tartrate, 25 wt .-% of sodium citrate and 50 wt .-% sodium bicarbonate composed.

Bereits 4 Tage nach Behandlungsbeginn normalisierte sich der Zustand des Patienten, wobei sich die Beschwerden jedoch wieder innerhalb eines Tages einstellten, wenn die Enzyme und der Puffer abgesetzt wurden. As early as 4 days after the start of treatment, the condition of the patient, the symptoms but einstellten again within a day when the enzymes and buffers were sold normalized.

Patient 2 patient 2

Bei der 30-jährigen Patientin war eine "Essential dyspepsie" diagnostiziert worden. In the 30-year-old patient was an "Essential dyspepsie" been diagnosed. Auch bei dieser Patientin war der DEP-Druckschmerz auslösbar. Also in this patient the DEP pain was triggered.

Die Laborbefunde zeigten: The laboratory findings showed:

  • 1. Stuhl auf Ausnutzung: Je dreimal Muskelfasern positiv, Stärke positiv und Neutralfett positiv, also neun positive Einzelergebnisse schon in der ersten Untersuchung. 1. chair advantage: the three muscle fibers positive strength positive and neutral fat positive, nine positive individual results already in the first investigation.
  • 2. Chymotrypsin im Stuhl in der ersten Probe auf 1,8 U/g er niedrigt (normal 3,0 bis 60,0) und in der zweiten Probe derselben Untersuchung auf 2,7 U/g erniedrigt. 2. chymotrypsin in the feces in the first sample to 1.8 U / g, it niedrigt (normal 3.0 to 60.0) and decreases in the second sample of the same study to 2.7 U / g. In einer weiteren Untersuchung fand sich der Wert auf nur 0,5 U/g erniedrigt. In another study, the value was only 0.5 U / g decreased.

Serumuntersuchung: Alle Werte mit Ausnahme des Trypsins lagen im Normbereich, dieses war auf nur 1 ng/ml bei einem Referenz bereich von 140 ng/ml erniedrigt. Serum examination: All values ​​except the trypsin were normal, this was only 1 ng / ml at a reference range of 140 ng / ml decreased.

Die Patientin erhielt pro Tag 480000 Einheiten Lipase, 43200 Einheiten Amylase und 12000 Einheiten Protease in Kombination mit einem Puffer, der wie bei Patient 1 dosiert und zusammen gesetzt war. The patient received daily 480000 units lipase, 43200 units and 12000 units of amylase protease in combination with a buffer, which was dosed as in patient 1 and put together.

Auch bei dieser Patientin verschwanden die Beschwerden inner halb weniger Tage nach Behandlungsbeginn. Also in this patient the discomfort disappeared within just a few days after starting treatment.

Patient 3 patient 3

Bei dem 43-jährigen Patienten war "chronische Duodenitis et ulcera duodeni" diagnostiziert worden; "Chronic duodenitis et ulcera ulcer" had been diagnosed with the 43-year-old patient; er litt seit seiner Kindheit an dyspeptischen Beschwerden. he suffered since childhood dyspeptic symptoms.

Die Laborbefunde ergaben folgendes: The laboratory findings were as follows:

  • 1. Stuhluntersuchung auf Ausnutzung positiv - hier erst bei der dritten Untersuchung, dh in der siebten, achten und neunten Probe, dann waren Stärke, Muskelfasern und Neutralfett positiv. 1. stool examination for utilization positive - here only during the third investigation, ie in the seventh, eighth and ninth sample, then had strength, muscle fibers and neutral fat positive.
  • 2. Alle drei Chymotrypsinfraktionen waren bei der ersten Untersuchung negativ. 2. All three Chymotrypsinfraktionen were negative at the first examination.
  • 3. Es lag eine begleitende Enterocolitis durch Candida albicans vor. 3. There was an accompanying enterocolitis ago by Candida albicans.
  • 4. Die Serumwerte waren mit Ausnahme eines Eisenmangels und und einer pathologisch erniedrigten Immunelektrophorese unauffällig, insbesondere die Pankreaswerte. 4. The serum levels were normal with the exception of iron deficiency and and a pathologically reduced immunoelectrophoresis, particularly the pancreas values.

Der Patient wurde mit 672000 Einheiten Lipase, 528000 Einhei ten Amylase und 36000 Einheiten Protease pro Tag in Kombina tion mit Puffer - wie oben angegeben - behandelt. The patient was treated with 672,000 units lipase 528000 Einhei th amylase and protease 36000 units per day in Kombina tion with buffer - treated - as indicated above.

Ab der regelmäßigen Einnahme der Puffer-Enzym-Kombination war der Patient vollkommen beschwerdefrei unabhängig von Art, Menge und Temperatur der zugeführten Speisen und Getränke. From the regular use of buffer-enzyme combination, the patient was completely free of symptoms regardless of type, quantity and temperature of the supplied food and drinks.

Für den Fall, daß eine zusätzliche Verabreichung von Magnesium angezeigt ist, kann eine tägliche Dosierung mit vorzugsweise 180 bis 360 mg erfolgen. In the event that an additional administration of magnesium is indicated, a daily dosage of preferably 180 to 360 mg can be made.

Die DEP begleitende Darminfektionen mit folgender Häufigkeit in % bei 1300 Patienten The DEP accompanying intestinal infections with the following frequencies in% at 1300 patients Candida albicans|39% Candida albicans | 39%
Grampositive Kokken Gram-positive cocci 10% 10%
Penicillium Penicillium 7,5% 7.5%
Schimmelpilz mold 3,3% 3.3%
Mucor Mucor 2,5% 2.5%
Mikrosporon canis Mikrosporon canis 2,5% 2.5%
Geotrichum candidum Geotrichum candidum 2,5% 2.5%
Candida pseudotropicalis Candida pseudotropicalis 2,5% 2.5%
Dysbakterie dysbacteria 2,5% 2.5%
Saccharomyces Saccharomyces 1,6% 1.6%
Candida parapsilosis Candida parapsilosis 1,6% 1.6%
E-Coli E-Coli 1,6% 1.6%
Torulopsis inconspicua Torulopsis inconspicua 1,6% 1.6%
Torulopsis glabrata Torulopsis glabrata 1,6% 1.6%
Rodothorula rubra Rodothorula rubra 0,8% 0.8%
Torulopsis mares Torulopsis mares 0,8% 0.8%
Torulopsis candida Torulopsis candida 0,8% 0.8%
Yersinia enterocolitica Yersinia enterocolitica 0,8% 0.8%
Proteus mirabilis Proteus mirabilis 0,8% 0.8%
Salmonella enteridis Salmonella enteridis 0,8% 0.8%
Candida spezies Candida species 0,8% 0.8%
Camphylobacter Campylobacter 0,8% 0.8%

Der Helicobakter pylori wurde nicht bestimmt (aus dem Blut). The Helicobacter pylori was not determined (from the blood).

Tabelle 2 table 2 Klinische Symptome und Beschwerden der DEP bei n = 1300 Clinical signs and symptoms of DEP at n = 1300

Patienten nach prozentualer Häufigkeit ihres Einzelvorkommens dargestellt. Patients represented by percentage frequency of their individual occurrence.

1. 82,16% DEP - Druckschmerz im Abdomen 1. 82.16% DEP - Pressure pain in the abdomen
2. 80,28% Blähungen inkl. pp Auftreiben des Leibes 2. 80.28% bloating incl. Pp puffing of the body
3. 48,00% Kreuzschmerzen, besonders im LWS-Bereich 3. 48.00% back pain, especially in the lumbar spine area
4. 42,50% Hypotonie 4. 42.50% hypotension
5. 38,03% Fettunverträglichkeit 5. 38.03% fat intolerance
6. 36,03% Sekt-Unverträglichkeit 6. 36.03% of sparkling wine intolerance
7. 35,45% sauren Wein-Unverträglichkeit 7. 35.45% sour wine intolerance
8. 31,10% pp Guckern, Rumoren, Gurgeln 8 31.10% pp gazers, rumbling, gurgling
9. 29,46% Sodbrennen 9 29.46% Heartburn
10. 28,76% Obstipation 10 28.76% Constipation
11. 25,00% Müdigkeit, Energielosigkeit, allg. Leistungsknick 11 25.00% fatigue, lack of energy, gen. In performance
12. 23,36% Flankenschmerzen und/oder Fasern u. 12. 23.36% flank pain and / or fibers u. Körner im Stuhl Grains in the stool
13. 22,30% wechselnde Stuhlfarbe, heller Stuhl 13 22.30% changing stool color, pale stools
14. 18,78% Magenschmerz, Gastritis und/oder Wadenkrämpfe 14 18.78% stomach pain, gastritis and / or leg cramps
15. 14,79% Ulcera vd; 15 14.79% ulcers vd; Gallensteine gallstones
16. 13,15% Retrosternaler Schmerz 16 13.15% retrosternal pain
17. 8,22% "non-cardiac-chest-pain" 17 8.22% "non-cardiac-chest-pain"
18. 7,75% breiiger Stuhl 18 7.75% pulpy chair
19. 6,81% Unverträglichkeit gegen Nüsse 19 6.81% intolerance to nuts
20. 4,34% Unverträglichkeit gegen Süßigkeiten 20 4.34% intolerance sweets
21. 4,23% Unverträglichkeit gegen Fruchtsäfte-Obst 21 4.23% intolerance to fruit juices fruit
22. 3,99% Juckreiz am After 22 3.99% itching at the anus
23. 3,52% Fäulnisgeruch des Stuhls 23 3.52% foul odor of the chair
24. 3,29% Unverträglichkeit gegen Kaffee, kohlensäureh. 24 3.29% intolerance to coffee, carbonated. Getränke beverages
25. 3,05% Unverträglichkeit gegen Zwiebel 25 3.05% intolerance to onions
26. 2,93% Dysbakterie 26 2.93% dysbacteria
27. 2,82% Fettglanz des Stuhls 27 2.82% oiliness of the chair
28. 2,70% Nachtschweiß 28 2.70% night sweats
29. 2,58% Aufstoßen, Rülpsen 29 2.58% belching, burping
30. 2,46% keine Gewichtszunahme bei beliebig hoher Kalorienzufuhr 30 2.46% no weight gain at arbitrarily high calorie intake
31. 2,35% Mundgeruch 31 2.35% halitosis
32. 2,30% Magersucht 32. 2.30% Anorexia
33. 2,16% Kopfschmerzen 33. 2.16% Headache
34. 0,35% weißer Stuhl 34. 0.35% White Chair

Claims (15)

1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch die Kombination von a) einem Enzymgemisch, umfassend mindestens eine Protease, eine Lipase und eine Amylase, mit b) mindestens einer physiologisch verträglichen Puffersubstanz. 1. A pharmaceutical composition characterized by the combination of a) an enzyme mixture comprising at least a protease, a lipase and an amylase, with b) at least one physiologically acceptable buffer.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzymgemisch einen Extrakt aus Aspergillus orycae umfaßt. 2. A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the enzyme mixture comprising an extract from Aspergillus orycae.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Enzymgemisch Pankreatin umfaßt. 3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the enzyme mixture comprises pancreatin.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Puffersubstanz alkalisch ist und die von einem gesunden Pankreas erzeugten Pufferbedingungen im Darm einstellt. 4. Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized in that the buffer substance is alkaline and adjusts the generated from a healthy pancreas buffer conditions in the intestine.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Puffersubstanz ausgewählt wird aus Salzen von Acetat, Citrat, Lactat, Tatrat, Hydrogencarbonat, Monohydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat. 5. A pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the buffering agent is selected from salts of acetate, citrate, lactate, tartrate, bicarbonate, monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Puffersubstanz Hydrogencarbonat umfaßt. 6. A pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the buffering agent comprises hydrogen.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Puffersubstanz Natriumhydrogencarbonat umfaßt. 7. A pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the buffering agent is sodium bicarbonate comprises.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin Magnesium enthält. 8. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it further comprises magnesium.
9. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung der Dysfunktion des exkretorischen Pankreas (DEP). 9. Use of the drug according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of dysfunction of the excretory pancreas (DEP).
10. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung der Dyspepsie. 10. Use of the drug according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of dyspepsia.
11. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung des Morbus Crohn. 11. Use of the drug according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of Crohn's disease.
12. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von jeder Form von Colitis. 12. Use of the drug according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of any form of colitis.
13. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung hypotoner Blutdruckwerte. 13. Use of the drug according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of hypotonic blood pressure values.
14. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Gastritis und Duodenitis. 14. Use of the drug according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of gastritis and duodenitis.
15. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Ulcera. 15. Use of the drug according to any one of claims 1 to 8 for the treatment of ulcers.
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