DE4308095A1 - Prodrug derivatives of pharmaceutical agents with hydroxyl groups, process for their preparation and their use - Google Patents

Prodrug derivatives of pharmaceutical agents with hydroxyl groups, process for their preparation and their use

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DE4308095A1
DE4308095A1 DE19934308095 DE4308095A DE4308095A1 DE 4308095 A1 DE4308095 A1 DE 4308095A1 DE 19934308095 DE19934308095 DE 19934308095 DE 4308095 A DE4308095 A DE 4308095A DE 4308095 A1 DE4308095 A1 DE 4308095A1
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Abstract

Published without abstract.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Prodrugs, mit deren Hilfe die Wasserlöslichkeit und pharmakokinetische Parameter von Arzneimittelwirkstoffen verbessert werden können.The present invention relates to prodrugs, by means of which water solubility and pharmacokinetic parameters of drug ingredients improved can be.

Es ist bekannt, daß eine breite Vielfalt von Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe (-OH) nützliche Wirkstoffe für die Behandlung oder Bekämpfung verschiedener Krankheitsbilder oder -zustände sind. Es ist ebenfalls bekannt, daß solche, dem Stand der Technik entsprechende Verbindungen, teilweise durch einen gewissen inhärenten Nachteil charakterisiert sind, insbesondere durch Probleme mit der Bioverfügbarkeit nach der Verabreichung sowie durch Probleme mit der Stabilität oder der pharmazeutischen Formulierung. Eine solche verringerte Bioverfügbarkeit kann teilweise auf schlechte Löslichkeit in Wasser und auch auf Stoffwechselverluste während und nach der konventionellen Verabreichung zurückzuführen sein. Auch macht es die schlechte Wasserlöslichkeit vieler dem Stand der Technik entsprechenden Produkte schwierig oder unmöglich, Formulierungen herzustellen, die sich für intravenöse oder intramuskuläre Inlektionen oder ophtalmische Anwendungen eignen.It is known that a wide variety of connections with a Hydroxyl group (-OH) useful agents for treatment or control different clinical pictures or conditions. It is also known that such connections corresponding to the prior art, in part by are characterized by a certain inherent disadvantage, in particular by Problems with bioavailability after administration as well as through Problems with stability or pharmaceutical formulation. Such Reduced bioavailability may be due in part to poor solubility in water and also on metabolic losses during and after the conventional Administration. It also makes the bad Water solubility of many state of the art products difficult or impossible to prepare formulations that are suitable for intravenous use or intramuscular instructions or ophthalmic applications.

Ein vielversprechender Ansatz zur Lösung dieser Probleme lag in der Veresterung der Hydroxylfunktion von Wirkstoffen, um pharmakologisch verbesserte Prodrug-Formen zu erhalten.A promising approach to solving these problems has been esterification the hydroxyl function of active ingredients in order to improve pharmacologically Get prodrug forms.

Einige Typen von Estern wurden bereits als Prodrugs hydroxylhaltiger Wirkstoffe (Hans Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam, 1985) beschrieben. Some types of esters have already been used as prodrugs of hydroxyl-containing drugs (Hans Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1985).  

Diese Ester-Prodrugs sind von enzymatischer Hydrolyse (Esterasen) abhängig, um brauchbare Umwandlungsgeschwindigkeiten von Prodrugs in Wirkstoffen zu erhalten. Dieser Ansatz hat demzufolge mehrere Nachteile:These ester prodrugs are dependent on enzymatic hydrolysis (esterases), to usable conversion rates of prodrugs into active substances receive. This approach has several disadvantages:

  • 1) Es gibt starke Schwankungen der Esterasekonzentrationen bei verschiedenen Individuen. Dies kann zu ungleichmäßigen und unvorhersagbaren Wirkstoffspiegeln führen.1) There are large fluctuations in the esterase concentrations at different Individuals. This can lead to uneven and unpredictable Lead drug levels.
  • 2) Die Geschwindigkeit der enzymatischen Hydrolyse der Ester durch Esterasen hängt sowohl von der Säure als auch vom hydroxylhaltigen Teil des Esters ab (Bundgaard s. o.). Einige Ester, z. B. Ester von sterisch auspruchsvollen hydroxylhaltigen Wirkstoffen, sind sehr schlechte Substrate für Esterasen.2) The rate of enzymatic hydrolysis of the esters by esterases depends on both the acid and the hydroxyl-containing part of the ester (Bundgaard see above). Some esters, e.g. B. esters of sterically expressive Active ingredients containing hydroxyl are very poor substrates for esterases.

Es ist das Ziel dieser Erfindung, Ester-Prodrugs von hydroxylhaltigen Arzneimitteln zur Verfügung zu stellen, bei denen die vorstehend aufgeführten Nachteile nicht auftreten.It is the object of this invention to produce ester prodrugs from hydroxyl To provide medicinal products for which those listed above Disadvantages do not occur.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Prodrugs von Arzneimittelwirkstoffen die zuvor genannten Nachteile nicht aufweisen. Erfindungsgegenstand sind demzufolge Verbindungen der Formel I worin mehrfach vorkommende gleich definierte Reste unabhängig voneinander sein könnenIt has now been found that certain prodrugs of active pharmaceutical ingredients do not have the aforementioned disadvantages. Subject of the invention consequently compounds of the formula I in which the same occurs more than once defined residues can be independent of one another

W-[R5]a I,W- [R 5 ] a I,

worin W für einen mono-, bis- oder tris-deshydroxylierten Rest eines Arzneimittelwirkstoffs steht, a 1, 2 oder 3 bedeutet und R5 für einen Rest der Formel III, IV oder V steht in which W represents a mono-, bis- or tris-deshydroxylated radical of an active pharmaceutical ingredient, a represents 1, 2 or 3 and R 5 represents a radical of the formula III, IV or V.

bevorzugt steht R5 für einen Rest der Formel III oder IV, besonders bevorzugt steht R5 für einen Rest der Formel III,
X steht für O, S, NR20 oder N⁺(R20)2, bevorzugt für S oder NR20,
wobei
R20 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -CH2-(CH2)n-NR21R24, -CH2-C(O)-R28, CH2CONH(C1-C6)-Alkyl, das mit bis zu 5 OH-Gruppen substituiert sein kann, COO(C1-C6)-Alkyl, oder -CH2-P(O)((C1-C4)-Alkyl)2 bedeutet,
bevorzugt H, (C1-C4)-Alkyl, -CH2-C(O)-R oder -CH2-P(O)Me2, besonders bevorzugt H, (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R11, R12, R15 und R16 bedeuten unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl,
bevorzugt H oder Methyl,
R21 bedeutet H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl,
bevorzugt H, (C1-C4)-Alkyl,
R24 bedeutet H, (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C2-C18)-Alkenyl, (C2-C18)-Alkinyl oder (C6-C14)-Aryl, die jeweils einfach, zweifach oder dreifach durch (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C3-C14)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, -C(O)-R28, P(O)((C1-C4)Alkyl)2, NH2 oder Halogen substituiert sein können und direkt oder gegebenenfalls über CO mit NR21 verknüpft sind, oder eine über die Carbonylgruppe verknüpfte α-Aminosäure, oder R24 bedeutet ((C1-C4)-Alkyl)-N((C1-C4)- Alkyl)-(C1-C4)-Alkyl-NH-((C1-C4)-Alkyl) oder R24 bildet mit R21 einen Heterocyclus, bevorzugt bedeutet
R24 H, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl, NH2 oder (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann und direkt oder gegebenenfalls über CO mit NR21 verknüpft ist, eine natürliche, über die Carbonylgruppe verknüpfte α-Aminosäure, -CH2C(O)R28, -CH2-P(O)Me2, -(CH2)3N(Me)(CH2)2NHMe, besonders bevorzugt bedeutet R24 H, oder (C1-C4)-Alkyl,
R25 steht für eine Seitenkette einer Aminosäure, bevorzugt für eine Seitenkette von Asp, Glu, Lys, Arg oder Orn,
R27 und R28 stehen unabhängig voneinander für OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, -NH-(C1-C6)-Alkyl, das mit bis zu 5 OH- Gruppen substituiert sein kann, -NH-(C3-C7)-Cycloalkyl oder -N-bis(C1-C4)-Alkyl, bevorzugt stehen R27 und R28 unabhängig voneinander für OH, NH2, O(C1-C4)-Alkyl, -NH-(C1-C4)-Alkyl, oder -N- bis(C1-C4)-Alkyl, besonders bevorzugt stehen R27 und R28 unabhängig voneinander für OH, NH2 oder O(C1-C4)-Alkyl,
worin
l 2 oder 3, bevorzugt 2,
s 1, 2,3, 4 oder 5, bevorzugt 1 oder 4, besonders bevorzugt 1,
m 0, 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt 2 oder 3,
n 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2,
o 0, 1, 2 oder 3, bevorzugt 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0,
q 0, 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2, besonders bevorzugt 1,
r 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeuten können.R 5 preferably represents a radical of the formula III or IV, particularly preferably R 5 represents a radical of the formula III,
X represents O, S, NR 20 or N⁺ (R 20 ) 2 , preferably S or NR 20 ,
in which
R 20 H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -CH 2 - (CH 2 ) n -NR 21 R 24 , -CH 2 -C (O) -R 28 , CH 2 CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, which can be substituted with up to 5 OH groups, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, or -CH 2 -P (O) ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 means
preferably H, (C 1 -C 4 ) alkyl, -CH 2 -C (O) -R or -CH 2 -P (O) Me 2 , particularly preferably H, (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 11 , R 12 , R 15 and R 16 independently of one another are H or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
preferably H or methyl,
R 21 denotes H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
preferably H, (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 24 denotes H, (C 1 -C 18 ) alkyl, (C 3 -C 14 ) cycloalkyl, (C 2 -C 18 ) alkenyl, (C 2 -C 18 ) alkynyl or (C 6 -C 14 ) aryl, each single, double or triple by (C 6 -C 14 ) aryl, (C 6 -C 14 ) aryloxy, (C 3 -C 14 ) cycloalkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, -C (O) -R 28 , P (O) ((C 1 -C 4 ) alkyl) 2 , NH 2 or halogen and can be substituted directly or optionally via CO with NR 21 , or a linked α-amino acid on the carbonyl group, or R 24 is ((C 1 -C 4) -alkyl) -N ((C 1 -C 4) - alkyl) - (C 1 -C 4) alkyl-NH- ((C 1 -C 4 ) -alkyl) or R 24 forms with R 21 a heterocycle, preferably means
R 24 H, (C 1 -C 4 ) alkyl, which may optionally be substituted by phenyl, NH 2 or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and is linked directly or optionally via CO to NR 21 , a natural, via the carbonyl group linked α-amino acid, -CH 2 C (O) R 28 , -CH 2 -P (O) Me 2 , - (CH 2 ) 3 N (Me) (CH 2 ) 2 NHMe, particularly preferably R 24 H, or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 25 stands for a side chain of an amino acid, preferably for a side chain of Asp, Glu, Lys, Arg or Orn,
R 27 and R 28 are independently OH, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, NH 2 , -NH- (C 1 -C 6 ) alkyl , which can be substituted with up to 5 OH groups, -NH- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or -N-bis (C 1 -C 4 ) alkyl, preferably R 27 and R 28 independently of one another OH, NH 2 , O (C 1 -C 4 ) alkyl, -NH- (C 1 -C 4 ) alkyl, or -N- to (C 1 -C 4 ) alkyl, R 27 and R 28 is independently OH, NH 2 or O (C 1 -C 4 ) alkyl,
wherein
l 2 or 3, preferably 2,
s 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1 or 4, particularly preferably 1,
m 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 2 or 3,
n 1, 2 or 3, preferably 1 or 2,
o 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, particularly preferably 0,
q 0, 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, particularly preferably 1,
r can mean 1, 2 or 3, preferably 1 or 2.

Für die Prodrugs gemäß der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere die nachfolgenden hydroxylgruppenhaltige Arzneimittelwirkstoffe:
Steroidale Sexualhormone, wie beispielsweise
Allylestrenol,
Cingestol,
Dehydroepiandrosteron,
Dienostrol,
Diethylstilbestrol,
Dimethisteron,
Ethyneron,
Ethynodiol,
Estradiol,
Estron,
Ethinyl Estradiol,
Ethisteron,
Lynestrenol,
Mestranol,
Methyl Testosteron,
Norethindron,
Norgestrel,
Norvinisteron,
Oxogeston,
Quinestrol,
Testosteron,
Tigestol
Antivirale Verbindungen, wie beispielsweise
Acyclovir,
2,3-Deazaaristeromycin,
Descyclovir,
6-Desoxyacyclovir,
2′,3′-Dideoxycytidin,
2′,3′-Dideoxycytidinen,
2′,3′-Dideoxythymidin,
2′,3′-Dideoxythymidinen,
2′,3′-Dideoxyadenosin,
2′,3′-Dideoxyguanosin,
S-9-(2,3-dihydroxypropyl)adenin S-DHPA,
9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin DHPG,
9-(3,4-Dihydroxybutyl)guanin (R & S) DHBG,
S-9-(3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenin S-HPMPA,
Neplanocin A,
Ribavirin,
Vidarabin,
Zidovudin (AZT)
Tranquillantien, wie beispielsweise
Dofexazapam,
Hydroxyzin,
Lorazepam,
Oxazepam
Neuroleptika, wie beispielsweise
Acetophenazin,
Carphenazin,
Fluphenazin,
Perphenyzin,
Piperaetazin
Zytostatika, wie beispielsweise
Aclarubicin,
Cytarabin,
Daunorubicin,
Dihydro-5-azacytidin,
Doxorubicin,
Epirubicin,
Estramustin,
Etoposid,
7-Hydroxychlorpromazin,
Neplanocin A,
Pentostatin,
Podophyllotoxin,
Vinblastin,
Vincristin,
Vindesin
Hormone und Hormonantagonisten, wie beispielsweise
Buserilin,
Gonadoliberin,
Icatibant (Bradykinin Antagonist),
Leuprorelinacetat
Antihistaminika, wie beispielsweise
Terphenadin
Analgetika, wie beispielsweise
Diflunisal,
Naproxol,
Paracetamol,
Salicylamid,
Salicylsäure
Antibiotika, wie beispielsweise
Azidamphenicol,
Cefamandol,
Chloramphenicol,
Clavulansäure,
Clindamycin,
Comptothecin,
Demeclocyclin,
Doxycyclin,
Imipenem,
Latamoxef,
Novobiocin,
Oleandomycin,
Oxytetracyclin,
Tetracyclin,
Thiamenicol
Prostaglandine, wie beispielsweise
Arbaprostil,
Carboprost,
Prostacydin
Antidepressiva, wie beispielsweise
8-Hydroxychlorimipramin,
2-Hydroxyimipramin
Antihypertonika, wie beispielsweise
Sotarol,
Fenoldopam
Anticholinergika, wie beispielsweise
Biperidin,
Carbidopa,
Procyclidin,
Trihexyphenidal
Antiallergika, wie beispielsweise
Cromolyn und Cromolynester
Glukocorticoide, wie beispielsweise
Betamethason,
Budenosid,
Chlorprednison,
Clobetasol,
Clobetason,
Corticosteron,
Cortison,
Cortodexon,
Dexamethason,
Flucortolon,
Fludrocortison,
Flumethason,
Flunisolid,
Fluprednisolon,
Flurandrenolid (Flurandrenolon Acetonid),
Hydrocortison,
Meprednison,
Methylprednisolon,
Paramethason,
Prednisolon,
Prednison,
Triamcinolon,
Triamcinolon Acetonid
Narkostische Agonisten und Antagonisten, wie beispielsweise
Apomorphin,
Buprenorphin,
Butorphanol,
Codein,
Cyclazocin,
Hydromorphon,
Ketobemidon,
Levallorphan,
Levorphanol,
Metazocin,
Morphin,
Nalbuphin,
Nalmefen,
Naloxon,
Nalorphin,
Naltrexon,
Oxycodon,
Oxymorphon,
Pentazocin
Stimulantien, wie beispielsweise
Mazindol (CNS Stimulans),
Pseudoephedrin
Anästhetika, wie beispielsweise
Hydroxydion,
Propofol
β-Rezeptorenblocker, wie beispielsweise
Acebutolol,
Albuterol,
Alprenolol,
Atenolol,
Betaxolol,
Bucindolol,
Cartelolol,
Celiprolol,
Cetamolol,
Labetalol,
Levobunolol,
Metoprolol,
Metipranolol,
Nadolol,
Oxprenolol,
Pindolol,
Propanolol,
Timolol
α-Sympathomimetika, wie beispielsweise
Adrenalin,
Metaraminol,
Midodrin,
Norfenefrin,
Octopamin,
Oxedrin,
Oxilofrin,
Oximetazolin,
Phenylefrin
β-Sympathomimetika, wie beispielsweise
Bamethan,
Clenbuterol,
Fenoterol,
Hexoprenalin,
Isoprenalin,
Isoxsuprin,
Orciprenalin,
Reproterol,
Salbutamol,
Terbutalin
Bronchodilatoren, wie beispielsweise
Carbuterol,
Dyphyllin,
Etofyllin,
Fenoterol,
Pirbuterol,
Rimiterol,
Terbutalin
Cardiotonika, wie beispielsweise
Digoxin,
Dobutamin,
Etilefrin,
Prenalterol
Antimykotika, Fungizide, (Antifugal), wie beispielsweise
Amphotericin B,
Chlorphenesin,
Cycloheximid,
Nystatin,
Perimycin
Antikoagulantien, wie beispielsweise
Acenocoumarol,
Dicoumarol,
Phenprocoumon,
Warfarin
Vasodilatoren, wie beispielsweise
Bamethan,
Dipyridamol,
Diprophyllin,
Isoxsuprin,
Vincamin,
Xantinolnicotinat
Antihypercholesterinämika, wie beispielsweise
Compactin,
Eptastatin,
Mevinolin,
Simvastatin
Andere, wie beispielsweise
Bromperidol (Antipsychotisch),
Dithranol (Psoriasis),
Ergotamin (Antimigräne),
Ivermectin (Antihelminitisch),
Metroindazol (Antiprotozoal),
Nandrolon (Anabolikum),
Phenylpropanolamin
Propafenon (Antiarrhytmikum),
Quinidin (Antiarrhytmikum),
Secnizadol (Antiprotozoal),
Serotonin (Neurotransmitter),
Silybin (Leberfunktionsstörung).The following hydroxyl group-containing active pharmaceutical ingredients are particularly suitable for the prodrugs according to the present invention:
Steroidal sex hormones, such as
Allylestrenol,
Cingestol,
Dehydroepiandrosterone,
Dienostrol,
Diethylstilbestrol,
Dimethisterone,
Ethyneron,
Ethynodiol,
Estradiol,
Estron,
Ethinyl estradiol,
Ethisterone,
Lynestrenol,
Mestranol,
Methyl testosterone,
Norethindrone,
Norgestrel,
Norvinisteron,
Oxogeston,
Quinestrol,
Testosterone,
Tigestol
Antiviral compounds such as
Acyclovir,
2,3-deazaaristeromycin,
Descyclovir,
6-deoxyacyclovir,
2 ′, 3′-dideoxycytidine,
2 ′, 3′-dideoxycytidines,
2 ′, 3′-dideoxythymidine,
2 ′, 3′-dideoxythymidines,
2 ′, 3′-dideoxyadenosine,
2 ′, 3′-dideoxyguanosine,
S-9- (2,3-dihydroxypropyl) adenine S-DHPA,
9- (1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine DHPG,
9- (3,4-dihydroxybutyl) guanine (R&S) DHBG,
S-9- (3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine S-HPMPA,
Neplanocin A,
Ribavirin,
Vidarabine,
Zidovudine (AZT)
Tranquillizers, such as
Dofexazapam,
Hydroxyzine,
Lorazepam,
Oxazepam
Neuroleptics, such as
Acetophenazine,
Carphenazine,
Fluphenazine,
Perphenyzine,
Piperaetazine
Cytostatics such as
Aclarubicin,
Cytarabine,
Daunorubicin,
Dihydro-5-azacytidine,
Doxorubicin,
Epirubicin,
Estramustine,
Etoposide,
7-hydroxychlorpromazine,
Neplanocin A,
Pentostatin,
Podophyllotoxin,
Vinblastine,
Vincristine,
Vindesin
Hormones and hormone antagonists such as
Buserilin,
Gonadoliberin,
Icatibant (bradykinin antagonist),
Leuprorelin acetate
Antihistamines such as
Terphenadine
Analgesics, such as
Diflunisal,
Naproxol,
Paracetamol,
Salicylamide,
Salicylic acid
Antibiotics such as
Azidamphenicol,
Cefamandol,
Chloramphenicol,
Clavulanic acid,
Clindamycin,
Comptothecin,
Demeclocycline,
Doxycycline,
Imipenem,
Latamoxef,
Novobiocin,
Oleandomycin,
Oxytetracycline,
Tetracycline,
Thiamenicol
Prostaglandins such as
Arba style,
Carboprost,
Prostacydin
Antidepressants such as
8-hydroxychlorimipramine,
2-hydroxyimipramine
Antihypertensives, such as
Sotarol,
Fenoldopam
Anticholinergics, such as
Biperidine,
Carbidopa,
Procyclidine,
Trihexyphenidal
Antiallergics, such as
Cromolyn and Cromolynester
Glucocorticoids such as
Betamethasone,
Budenoside,
Chlor prednisone,
Clobetasol,
Clobetasone,
Corticosterone,
Cortisone,
Cortodexone,
Dexamethasone,
Flucortolone,
Fludrocortisone,
Flumethasone,
Flunisolide,
Fluprednisolone,
Flurandrenolide (flurandrenolone acetonide),
Hydrocortisone,
Meprednison,
Methylprednisolone,
Paramethason,
Prednisolone,
Prednisone,
Triamcinolone,
Triamcinolone acetonide
Narcotic agonists and antagonists such as
Apomorphine,
Buprenorphine,
Butorphanol,
Codeine,
Cyclazocin,
Hydromorphone,
Ketobemidone,
Levallorphan,
Levorphanol,
Metazocin,
Morphine,
Nalbuphin,
Nalmefen,
Naloxone,
Nalorphine,
Naltrexone,
Oxycodone,
Oxymorphone,
Pentazocin
Stimulants, such as
Mazindol (CNS stimulant),
Pseudoephedrine
Anesthetics, such as
Hydroxydione,
Propofol
β-receptor blockers, such as
Acebutolol,
Albuterol,
Alprenolol,
Atenolol,
Betaxolol,
Bucindolol,
Cartelolol,
Celiprolol,
Cetamolol,
Labetalol,
Levobunolol,
Metoprolol,
Metipranolol,
Nadolol,
Oxprenolol,
Pindolol,
Propanolol,
Timolol
α-sympathomimetics, such as
Adrenaline,
Metaraminol,
Midodrin,
Norfenefrin,
Octopamine,
Oxedrine,
Oxilofrin,
Oximetazoline,
Phenylefrin
β-sympathomimetics, such as
Bamethan,
Clenbuterol,
Fenoterol,
Hexoprenaline,
Isoprenaline,
Isoxsuprine,
Orciprenaline,
Reproterol,
Salbutamol,
Terbutaline
Bronchodilators, such as
Carbuterol,
Dyphylline,
Etofylline,
Fenoterol,
Pirbuterol,
Rimiterol,
Terbutaline
Cardiotonics, such as
Digoxin,
Dobutamine,
Etilefrin,
Prenalterol
Antifungals, fungicides, (Antifugal), such as
Amphotericin B,
Chlorphenesin,
Cycloheximide,
Nystatin,
Perimycin
Anticoagulants, such as
Acenocoumarol,
Dicoumarol,
Phenprocoumon,
Warfarin
Vasodilators, such as
Bamethan,
Dipyridamole,
Diprophylline,
Isoxsuprine,
Vincamin,
Xantinol nicotinate
Antihypercholesterolemics, such as
Compactin,
Eptastatin,
Mevinolin,
Simvastatin
Others, such as
Bromperidol (antipsychotic),
Dithranol (psoriasis),
Ergotamine (anti-migraine),
Ivermectin (antihelminitic),
Metroindazole (antiprotozoal),
Nandrolone (anabolic steroid),
Phenylpropanolamine
Propafenone (antiarrhythmic),
Quinidine (antiarrhythmic),
Secnizadol (Antiprotozoal),
Serotonin (neurotransmitter),
Silybin (liver dysfunction).

Besonders bevorzugte Reste R5, mit denen die OH-Gruppen der obengenannten Verbindungen derivatisiert sind, sind die folgenden Reste: The following radicals are particularly preferred radicals R 5 , with which the OH groups of the abovementioned compounds are derivatized:

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen der Arzneimittelwirkstoff einfach oder zweifach substituiert durch einen Rest der Formel I.1., worin
R30 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CH2P(O)Me2, CH2-CO2H oder CH2CO2t.but,
R31 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Arg, Gly, Sar, Lys, Pro, His, Trp, -(CH2)3- N(Me)CH2-CH2NHMe, CH2P(O)Me2, CH2CO2t.Bu oder CH2CO2H und
R32 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten,
oder einfach oder zweifach durch einen Rest der Formel I.2. substituiert ist, worin
R30 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl,
R31 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, 2(Methylamino)-ethyl, Arg oder (CH2)2N(Me)(CH2)3-NH2 und
R32 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl bedeuten,
oder einfach oder zweifach durch einen Rest der Formel I.3. substituiert ist, worin
R31 Wasserstoff, Gly, Leu, (C1-C5)-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder bis zu 3 Methylgruppen und
R32 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl bedeuten,
oder einfach oder zweifach durch einen Rest der Formel I.4. substituiert ist, worin R30 C1-C3-Alkyl, R31 C1-C3-Alkyl und R32 C1-C3-Alkyl oder Wasserstoff bedeuten.The compounds according to the invention in which the active pharmaceutical ingredient is monosubstituted or disubstituted by a radical of the formula I.1
R 30 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, CH 2 P (O) Me 2 , CH 2 -CO 2 H or CH 2 CO 2 t.but,
R 31 hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, Arg, Gly, Sar, Lys, Pro, His, Trp, - (CH 2 ) 3 - N (Me) CH 2 -CH 2 NHMe, CH 2 P (O) Me 2 , CH 2 CO 2 t.Bu or CH 2 CO 2 H and
R 32 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
or simply or twice by a radical of the formula I.2. is substituted, wherein
R 30 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl,
R 31 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, 2 (methylamino) ethyl, Arg or (CH 2 ) 2 N (Me) (CH 2 ) 3 -NH 2 and
R 32 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl,
or simply or twice by a radical of the formula I.3. is substituted, wherein
R 31 is hydrogen, Gly, Leu, (C 1 -C 5 ) alkanoyl, optionally substituted with phenyl or up to 3 methyl groups and
R 32 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl,
or simply or twice by a radical of the formula I.4. is substituted, wherein R 30 is C 1 -C 3 alkyl, R 31 C 1 -C 3 alkyl and R 32 is C 1 -C 3 alkyl or hydrogen.

Ganz besonders bevorzugt sind Arzneimittelstoffe, die einfach oder zweifach substituiert sind durch einen Rest der Formel I.1. oder I.2., worin
R30 H oder (C1-C3)-Alkyl,
R31 H oder (C1-C3)-Alkyl, ggf. substituiert mit NH2 oder NH(C1-C3)-Alkyl und
R32 H oder CH3 bedeuten.Pharmaceutical substances which are mono- or disubstituted by a radical of the formula I.1 are very particularly preferred. or I.2., in which
R 30 H or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 31 is H or (C 1 -C 3 ) alkyl, optionally substituted with NH 2 or NH (C 1 -C 3 ) alkyl and
R 32 is H or CH 3 .

Beispielhaft seien weiterhin die folgenden Verbindungen der Formel I W-[R5]a genannt, dabei soll W′ der zugrunde liegende Arzneimittelwirkstoff, sein.The following compounds of the formula I W- [R 5 ] a may also be mentioned by way of example, W 'being the underlying active pharmaceutical ingredient.

  • 1) a = 1; W′ = Zidovudin, jeweils mit I.1.1 bis I.1.85, I.2.1 bis I.2.85, I.3.1 bis I.3.37 und I.4.1 bis I.4.91) a = 1; W ′ = zidovudine, each with I.1.1 to I.1.85, I.2.1 to I.2.85, I.3.1 to I.3.37 and I.4.1 to I.4.9
  • 2) a = 1; W′ = Oxazepam, jeweils mit I.1.1 bis I.1.85, I.2.1 bis I.2.85, I.3.1 bis I.3.37 und I.4.1 bis I.4.9.2) a = 1; W ′ = oxazepam, each with I.1.1 to I.1.85, I.2.1 to I.2.85, I.3.1 to I.3.37 and I.4.1 to I.4.9.

Zum Erfindungsgegenstand gehören weiterhin die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Citronate, Tartrate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucuronate, Sulfate, Isopropansulfonate, Malonate, Gluconate, Lactate, Methansulfonate, Tosylate, Tartronate, Propansulfonate.The subject of the invention also includes the pharmacologically acceptable ones Salts of the compounds of the formula I, for example hydrochlorides, Hydrobromides, citronates, tartrates, ethanesulfonates, fumarates, glucuronates, Sulfates, isopropanesulfonates, malonates, gluconates, lactates, methanesulfonates, Tosylates, tartronates, propanesulfonates.

Weiterhin gehört zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Wirkstoff der Formel W-(OH)b wobei W wie oben definiert ist und b 1, 2 oder 3 sein kann, aber größer oder gleich a ist mit A) einer Verbindung der Formel (X)The present invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula Ia, which is characterized in that an active ingredient of the formula W- (OH) b where W is as defined above and b can be 1, 2 or 3, but is greater than or equal to a with A) a compound of the formula (X)

zu einer Verbindung der Formel (XX)to a compound of formula (XX)

[OH]b-a-W-[OCO-(CR11,R12)s-V]a (XX)[OH] ba -W- [OCO- (CR 11 , R 12 ) s -V] a (XX)

umgesetzt wird
und anschließend
B) die resultierende Verbindung der Formel (XX) ihrerseits mit Nucleophilen der Formeln (XI), (XII) oder (XIII) umgesetzt wirdis implemented
and subsequently
B) the resulting compound of the formula (XX) is in turn reacted with nucleophiles of the formulas (XI), (XII) or (XIII)

wobei W, a, b, X, R11 R12, R15, R16, R21, R24, R25, R27, l, m, o, q, rund s die obengenannten Bedeutungen haben, V ist eine geeignete Abgangsgruppe, bevorzugt Br, Cl, OTs, besonders bevorzugt Br,
AG steht für eine zur Veresterung geeignete Abgangsgruppe, bevorzugt Br oder
Cl oder eine Gruppe wie sie sich aus den Aktivestermethoden für Carbonsäuren ergibt (Bodanszky, Peptide Research, Bd. 3, 1992, S. 134 bis 139).where W, a, b, X, R 11 R 12 , R 15 , R 16 , R 21 , R 24 , R 25 , R 27 , l, m, o, q, round s have the meanings given above, V is one suitable leaving group, preferably Br, Cl, OTs, particularly preferably Br,
AG stands for a leaving group suitable for esterification, preferably Br or
Cl or a group as it results from the active ester methods for carboxylic acids (Bodanszky, Peptide Research, Vol. 3, 1992, pp. 134 to 139).

Die obengenannten Wirkstoffe lassen sich nach Methoden des Standes der Technik herstellen (s. z. B. Merck-Index, 11. Auflage, Rahway, N. J. USA, 1989). The above-mentioned active ingredients can be according to methods of the prior art Manufacturing technology (see e.g. Merck Index, 11th edition, Rahway, N.J. USA, 1989).  

Die Verbindungen der Formel XI bis XIII sind käuflich (z. B. Aldrich Chemie GmbH & Co. KG, Steinheim) oder können nach allgemein bekannten Methoden synthetisiert werden, z. B. gemäß Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, Bd. IV sowie Ergängzungswerke, Springer Verlag Berlin, Heidelbert, New York oder Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 11/1, 11/2 und E 16d2, Thieme Verlag Stuttgart, Helv. Chim. Act. 74, 654 ff. (1991), J. Med. Chem. 34, 2, 569 ff. (1991) oder Greene a.a.O. bzw. gemäß der in den vorgenannten Dokumenten zitierten Literatur.The compounds of the formulas XI to XIII are commercially available (e.g. Aldrich Chemie GmbH & Co. KG, Steinheim) or can be made using generally known methods be synthesized, e.g. B. according to Beilstein, handbook of organic chemistry, Vol. IV and supplementary works, Springer Verlag Berlin, Heidelbert, New York or Houben Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 11/1, 11/2 and E 16d2, Thieme Verlag Stuttgart, Helv. Chim. Act. 74, 654 ff. (1991), J. Med. Chem. 34, 2, 569 ff. (1991) or Greene op. cit. or according to the cited in the aforementioned documents Literature.

Schritt A des obengenannten Verfahrens erfolgt in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, THF oder Essigsäureethylester (EE). Die Monoacylierungen erfolgen mit oder bevorzugt ohne Basenkatalyse oder unter Molekularsiebzusatz, die Bisacylierungen werden in Gegenwart einer Base, bevorzugt N-Ethyl-Diisopropylamin und/oder DMAP, oder durch Zusatz von Molekularsieb, vorzugsweise bei -78°C bis 66°C durchgeführt, besonders bevorzugt bei 0 bis 40°C. Die Aufarbeitung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch Extraktion, Chromatographie, Umkristallisation, Ausfällung, etc.Step A of the above process takes place in an organic one Solvents such as acetonitrile, THF or ethyl acetate (EE). The Monoacylations are carried out with or preferably without base catalysis or under Molecular sieve addition, the bisacylations are carried out in the presence of a base, preferably N-ethyl-diisopropylamine and / or DMAP, or by adding Molecular sieve, preferably carried out at -78 ° C to 66 ° C, especially preferably at 0 to 40 ° C. The processing takes place according to known Process by extraction, chromatography, recrystallization, precipitation, etc.

Schritt B des obengenannten Verfahrens erfolgt ebenfalls in einem organischen Lösungsmittel wie, z. B. THF, EE, Dimethylformamid (DMF) in Acetonitril, bevorzugt bei -78 bis 82°C, besonders bevorzugt bei 0 bis 40°C, ggf. unter Zusatz von Iodid.Step B of the above process is also carried out in an organic one Solvents such as e.g. B. THF, EE, dimethylformamide (DMF) in acetonitrile, preferably at -78 to 82 ° C, particularly preferably at 0 to 40 ° C, optionally below Addition of iodide.

Schutzgruppen, die nach der Substitution noch im Molekül enthalten sind, bevorzugt Z, Mtr, BOC und OtBu werden nach Standardverfahren (Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1979) abgespalten. Die Aufarbeitung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren durch Extraktion, Chromatographie, Umkristallisation, Ausfällung, etc. Protecting groups which are still present in the molecule after the substitution, Z, Mtr, BOC and OtBu are preferred according to standard processes (Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1979). The Working up is also carried out by methods known per se Extraction, chromatography, recrystallization, precipitation, etc.  

Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besonders für die Verabreichung in Form von sterilen wäßrigen Lösungen mittels intravenöser Injektion, intravenöser Infusion oder intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder für die topische Anwendung am Auge geeignet. Wegen ihrer guten Löslichkeit bei sauren pH-Werten sind diese Prodrugs auch nützlich für die perorale Verabreichung, z. B. zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von gering wasserlöslichen Ausgangs-Wirkstoffen, die eine Hydroxyl-Gruppe enthalten. Des weiteren sind die neuen Prodrugs aufgrund der Löslichkeits- und Stabilitätseigenschaften sehr gut für die rektale oder dermale Verabreichung geeignet.Because of their properties, the new compounds according to the invention especially for administration in the form of sterile aqueous solutions by intravenous injection, intravenous infusion or intramuscular or subcutaneous injection or for topical application to the eye. Because of their good solubility at acidic pH values, these prodrugs are too useful for oral administration, e.g. B. to improve the Bioavailability of slightly water-soluble active ingredients that Contain hydroxyl group. Furthermore, the new prodrugs are due to the Solubility and stability properties very good for rectal or dermal Suitable for administration.

Die Lipophilie der Prodrug-Derivate der Formel I kann durch die entsprechende Auswahl der Substituenten in den Verbindungen leicht modifiziert oder kontrolliert werden, sowohl im Hinblick auf die Aminbasizität und dementsprechend dem Grad der Ionisierung bei physiologischen pH-Werten, als auch hinsichtlich der Hydrophobie der Substituenten. Daher können Prodrug-Derivate der Formel I gewählt wird, die durch eine Kombination von verbesserter Wasserlöslichkeit und Lipophilie in der Lage sind, einen verbesserten Biomembran-Transport aufzuweisen, so daß eine bessere Bioverfügbarkeit der Ausgangs-Wirkstoffe vom Verabreichungsort aus gegeben ist.The lipophilicity of the prodrug derivatives of the formula I can be determined by the corresponding Selection of the substituents in the compounds slightly modified or controlled, both in terms of amine basicity and corresponding to the degree of ionization at physiological pH values, as also with regard to the hydrophobicity of the substituents. Therefore can Prodrug derivatives of formula I is selected by a combination of improved water solubility and lipophilicity are able to to have improved biomembrane transport, so that a better one Bioavailability of the starting active ingredients given from the place of administration is.

Die Verbindungen gemäß Formel I können zur Behandlung jeglicher Erkrankungen eingesetzt werden, für die die hydroxylhaltigen Ausgangs-Wirkstoffe, -Medikamente oder -Pharmazeutika nützlich sind. Daher können die Prodrug-Verbindungen der Formel I oral, topisch, parenteral, rektal oder mittels Inhalationsspray in Darreichungsformen oder Formulierungen verabreicht werden, die konventionelle, nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Die Formulierung und Zubereitung einer jeden aus diesem breiten Spektrum von Darreichungsformen, in die die erfindungsgemäßen Prodrugs eingearbeitet werden können, ist dem Fachmann bekannt. Zusätzliche Informationen können "Remington′s Pharmaceutical Sciences", sechzehnte Auflage, 1980, entnommen werden.The compounds of formula I can be used to treat any Diseases are used for which the hydroxyl-containing Starting active ingredients, drugs or pharmaceuticals are useful. Therefore can the prodrug compounds of formula I orally, topically, parenterally, rectally or using inhalation spray in dosage forms or formulations administered, the conventional, non-toxic, pharmaceutical contain acceptable carriers, excipients and vehicles. The Formulation and preparation of everyone from this wide range of Dosage forms into which the prodrugs according to the invention are incorporated can be known to the person skilled in the art. Additional information can  "Remington's Pharmaceutical Sciences", sixteenth edition, 1980, be removed.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer geeigneten Form sein für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Lutschbonbons, wäßrige Suspensionen oder Lösungen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirup oder Elixier. Für die orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen können hergestellt werden nach jeder einschlägigen, dem Stand der Technik entsprechenden Methode für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, und diese Zusammensetzungen können eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe der Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe enthalten, um eine pharmazeutisch elegante und gut einzunehmende Zubereitung zu erhalten.The pharmaceutical compositions containing the active ingredient can be in a suitable form for oral administration, e.g. as tablets, lozenges, lozenges, aqueous suspensions or solutions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, Syrup or elixir. Compositions intended for oral administration can be manufactured according to any relevant state of the art corresponding method for the manufacture of pharmaceutical Compositions, and these compositions can be one or more Substances from the group of sweeteners, flavors, colors and Preservatives contain a pharmaceutically elegant and good receive preparation to be taken.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen Tabletten die den Wirkstoff in einer Mischung mit nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen enthalten. Diese Trägerstoffe können beispielsweise inerte Streckmittel sein (wie etwa Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Lactose, Kalciumphosphat oder Natriumphosphat), Granulations- oder Aufschlußmittel (zum Beispiel Kartoffelstärke, Alginsäure), Bindemittel (wie etwa Stärke, Gelatine oder Gummi Arabicum) und Schmiermittel (wie etwa Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum). Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können mittels den bekannten Techniken beschichtet sein, um die Auflösung und Resorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und somit eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum zu bieten. So kann beispielsweise ein zeitverzögernder Stoff wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat eingesetzt werden.Formulations for oral administration include tablets that Active ingredient in a mixture with non-toxic, pharmaceutically acceptable Contain carriers. These carriers can be inert, for example Extenders (such as calcium carbonate, sodium chloride, lactose, Calcium phosphate or sodium phosphate), granulating or disintegrating agent (e.g. potato starch, alginic acid), binders (such as starch, Gelatin or gum arabic) and lubricants (such as Magnesium stearate, stearic acid or talc). The tablets can be uncoated or they can be done using known techniques be coated to dissolve and resorb in the gastrointestinal tract delay and thus a lasting effect over a longer period of time Offer. For example, a time-delaying substance such as Glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used.

Formulierungen für die orale Verabreichung können auch angeboten werden in Form von harten Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit einem inerten, festen Streckmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder in Form von weichen Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem öligen Medium, beispielsweise Erdnußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.Formulations for oral administration can also be offered in Form of hard gelatin capsules, in which the active ingredient with an inert, solid extenders, for example calcium carbonate, calcium phosphate or  Kaolin, is mixed, or in the form of soft gelatin capsules in which the Active ingredient with water or an oily medium, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil, is mixed.

Für die rektale Anwendung der Verbindungen gemäß Formel I dieser Erfindung umfassen typische Dosierungsformen, Suppositorien, rektale Gelatinekapseln (Lösungen und Suspensionen) und Klistiere oder Mikro-Klistiere (Lösungen und Suspensionen). So wird bei einer typischen Formulierung für ein Suppositorium jegliche erfindungsgemäße Verbindung kombiniert mit jeglicher pharmazeutisch akzeptablen Suppositoriums-Basis wie etwa Kakaobutter, veresterte Fettsäuren (C10-C18), glyzerinierte Gelatine, und verschiedene wasserlösliche oder dispergierbare Basis-Substanzen wie etwa Polyethylenglykole und Polyethylensorbitanfettsäureester. Verschiedene Additive wie Salicylate oder Tenside können einbezogen werden. Klistiere oder Mikro-Klistiere des Lösungstyps können einfach mittels Auflösen der erfindungsgemäßen wasserlöslichen Prodrugs in Wasser oder in wasserhaltiger z. B. 0,5% Methylcellulose oder einer anderen viskositätssteigernden Substanz aufgelöst werden.For the rectal use of the compounds according to formula I of this invention, typical dosage forms include suppositories, rectal gelatin capsules (solutions and suspensions) and enemas or micro-enemas (solutions and suspensions). Thus, in a typical suppository formulation, any compound of the invention is combined with any pharmaceutically acceptable suppository base such as cocoa butter, esterified fatty acids (C 10 -C 18 ), glycerated gelatin, and various water soluble or dispersible base substances such as polyethylene glycols and polyethylene sorbitan fatty acid esters . Various additives such as salicylates or surfactants can be included. Enemas or micro-enemas of the solution type can be obtained simply by dissolving the water-soluble prodrugs according to the invention in water or in water-containing z. B. 0.5% methyl cellulose or another viscosity-increasing substance.

Für die topische Anwendung werden die die Prodrug enthaltenden Cremes, Salben, Gels, Lösungen oder ähnliches nach den als Stand der Technik bekannten Methoden verwendet.For topical application, the creams containing the prodrug, Ointments, gels, solutions or the like according to the state of the art known methods used.

Sterile wäßrige Lösungen der Verbindungen von Formel I für die parenterale Verabreichung oder den ophthalmischen Einsatz enthalten auch andere Bestandteile wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, Chelatbildner, Puffersubstanzen oder andere Stabilisierungsmittel.Sterile aqueous solutions of the compounds of formula I for parenteral Administration or ophthalmic use also include others Ingredients such as preservatives, antioxidants, chelating agents, Buffer substances or other stabilizing agents.

Selbstverständlich variiert das therapeutische Dosierungsspektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen je nach Größe und Bedürfnissen der Patienten und den jeweils zu behandelnden Schmerzen oder Krankheitssymptomen. Im allgemeinen kann man jedoch sagen, daß die folgenden Dosierungsrichtlinien ausreichen. Für die orale Verabreichung entspricht die erforderliche therapeutische Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung auf molekularer Basis derjenigen, die für den hydroxylhaltigen Ausgangswirkstoff benötigt wird. Bei topischer Anwendung dürfte das Auftragen einer erfindungsgemäßen Verbindung in einer Konzentration von 0,01% bis 5% (in einem geeigneten topischen Trägermaterial) auf die betroffene Stelle genügen.Of course, the therapeutic dosage range varies Compounds according to the invention depending on the size and needs of the patient and the pain or disease symptoms to be treated. in the in general, however, one can say that the following dosage guidelines  suffice. For oral administration, the required corresponds therapeutic dosage of a compound according to the invention on a molecular basis Basis of those required for the hydroxyl-containing active ingredient. With topical application, the application of an invention should Compound in a concentration of 0.01% to 5% (in a suitable topical carrier material) suffice on the affected area.

Die Menge des Wirkstoffs, der mit Trägersubstanzen kombiniert werden kann, um eine einzige Darreichungsform zu bilden, variiert je nach dem zu behandelnden Wirt und der jeweiligen Verabreichungsart. So kann beispielsweise eine für Menschen bestimmte Formulierung für die orale Verabreichung zwischen 5 mg und 5 g der Wirkstoff-Verbindung mit einer angemessenen und sinnvollen Menge von Trägerstoffen enthalten, die zwischen 5 und 95% der Gesamtzusammensetzung ausmachen können. Andere Darreichungsformen, wie etwa ophthalmische Darreichungsformen, enthalten einen geringeren Anteil des Wirkstoffs, beispielsweise zwischen 0,1 mg und 5 mg. Dosierungs-Einheiten enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,1 mg und 500 mg des Wirkstoffs.The amount of the active ingredient that can be combined with excipients, to form a single dosage form varies depending on the treating host and the respective route of administration. So can for example, an oral formulation for humans Administration between 5 mg and 5 g of the active compound with a Reasonable and sensible amount of carriers contained between 5 and 95% of the total composition. Other Dosage forms, such as ophthalmic dosage forms, contain a lower proportion of the active ingredient, for example between 0.1 mg and 5 mg. Dosage units generally contain between about 0.1 mg and 500 mg of the active ingredient.

Es versteht sich, daß die spezifische Dosierung für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängig ist, einschließlich Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, die eingesetzt wird, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Schwere der jeweils behandelten Erkrankung.It is understood that the specific dosage for each individual patient depends on a variety of factors, including effectiveness of specific compound that is used, age, body weight, general Health status, gender, diet, administration time, Route of administration, rate of excretion, interactions with other medicines and the severity of the condition being treated.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1

R5 = OCOCH2Br
Bromacetoxy
W = TestosteronR5 = OCOCH 2 Br
Bromoacetoxy
W = testosterone

Methode AMethod A

0,28 g Testosteron wurden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) mit 610 mg Dimethylaminopyridin und einer Lösung aus 400 mg Bromacetylbromid in 1 ml trockenem THF unter Argon bei 0°C in 10 min. versetzt. Nach 20minütigen Rühren bei 0°C ließ man auf RT kommen und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. bei RT. Der Rückstand wurde in EE gelöst und mit KHSO4 (3×) und dann mit NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde i. Vak. eingeengt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt (Essigester).
Ausbeute. 240 mg
MS (FAB): [411.4, 409.4] (M+H)⊕0.28 g testosterone were dissolved in 25 ml of dry tetrahydrofuran (THF) with 610 mg of dimethylaminopyridine and a solution of 400 mg of bromoacetyl bromide in 1 ml of dry THF under argon at 0 ° C. in 10 min. transferred. After stirring for 20 minutes at 0 ° C., the mixture was allowed to come to RT and the solvent was removed i. Vac. at RT. The residue was dissolved in EA and shaken with KHSO 4 (3 ×) and then with NaCl solution. The organic phase was i. Vac. concentrated and the residue purified on silica gel (ethyl acetate).
Yield. 240 mg
MS (FAB): [411.4, 409.4] (M + H) ⊕

Methode BMethod B

1,27 g Testosteron wurden mit 2,5 g trockenem und gepulverten Molekularsibe 4 Å in 80 ml trockenem EE bei RT gerührt. Man gab langsam 2,35 ml Bromacetylbromid hinzu und rührt 6 h bei RT. Das Molekularsieb wurde abgesaugt und die organische Lösung mit Wasser (2×) und NaHCO3-Lösung gewaschen. Man trocknete über wasserfreiem MgSO4 und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Der Rückstand wurde mit Toluol aufgenommen und erneut i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 1,6 g Produkt
MS (FAB): [411,4, 409] (M+H)⁺. 1.27 g of testosterone were stirred with 2.5 g of dry and powdered molecular sieve 4 Å in 80 ml of dry EA at RT. 2.35 ml of bromoacetyl bromide were slowly added and the mixture was stirred at RT for 6 h. The molecular sieve was filtered off and the organic solution was washed with water (2 ×) and NaHCO 3 solution. It was dried over anhydrous MgSO 4 and the solvent was removed i. Vac. The residue was taken up in toluene and again i. Vac. constricted.
Yield: 1.6 g of product
MS (FAB): [411.4, 409] (M + H) ⁺.

Beispiel 2Example 2

R5 = OCOCH2Cl
Chloracetoxy
W = TestosteronR5 = OCOCH 2 Cl
Chloroacetoxy
W = testosterone

0,29 g Testosteron wurden in 25 ml trockenem THF gelöst und mit 610 mg DMAP versetzt. Bei 0°C fügte man tropfenweise 120 µl Chloracetylchlorid in 1 ml THF hinzu und rührte für 10 min bei 0°C. Man ließ auf RT erwärmen, verdünnte mit 100 ml EE und extrahierte mit KHSO4-Lösung. Die EE-Phase wurde über MgSO4 getrocknet, i. Vak. eingeengt, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Essigester).
Ausbeute: 230 mg
MS (FAB): [367,4, 365,4] (M+H)⁺0.29 g of testosterone was dissolved in 25 ml of dry THF and mixed with 610 mg of DMAP. At 0 ° C., 120 μl of chloroacetyl chloride in 1 ml of THF were added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 min. The mixture was allowed to warm to RT, diluted with 100 ml of EA and extracted with KHSO 4 solution. The EA phase was dried over MgSO 4 , i. Vac. concentrated, the residue chromatographed on silica gel (ethyl acetate).
Yield: 230 mg
MS (FAB): [367.4, 365.4] (M + H) ⁺

Beispiel 3Example 3

R5 = OCOCH2N(Me)(CH2)2N(Me)COOCMe3
[N-methyl-N-{2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl)-aminoethyl}- amino]-acetoxy
W = TestosteronR5 = OCOCH 2 N (Me) (CH 2 ) 2 N (Me) COOCMe 3
[N-methyl-N- {2- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl) aminoethyl} amino] acetoxy
W = testosterone

40 mg der Verbindung Beispiel 1 wurden in 1 ml trockenem THF mit 113 mg (N-(t-Butoxycarbonyl)-N,N′-dimethyl-ethylendiamin (Beispiel 3-a) bei RT versetzt. Man rührte 12 h bei 50°C. Das THF wurde abdestilliert, der Rückstand in Essigsäureethylester (EE) aufgenommen und 2× mit KHCO3-Lösung ausgeschüttet, mit MgSO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Gereinigt wurde an Kieselgel (Essigester).
Ausbeute: 45 mg
MS (FAB): 517,6 (M+H)⁺. 40 mg of the compound of Example 1 were mixed in 1 ml of dry THF with 113 mg (N- (t-butoxycarbonyl) -N, N'-dimethyl-ethylenediamine (Example 3-a) at RT. The mixture was stirred at 50 ° C. for 12 h The THF was distilled off, the residue was taken up in ethyl acetate (EA) and poured out twice with KHCO 3 solution, dried with MgSO 4 and evaporated down in vacuo, followed by cleaning on silica gel (ethyl acetate).
Yield: 45 mg
MS (FAB): 517.6 (M + H) ⁺.

a) Herstellung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N,N′-dimethyl-ethylendiamina) Preparation of N- (tert-butoxycarbonyl) -N, N'-dimethyl-ethylenediamine

8,8 g N,N′-Dimethylethylendiamin wurden in 50 ml Ether gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropfte langsam 18,5 g BOC-ON [2-(tert.-Butoxycarbonyl­ oxyimino)-2-phenylacetonitril] hinzu und rührte 16 h bei RT. Man gab 6 g Natriummethylat hinzu und rührte weitere 18 h bei RT. Die ausgefallene Substanz wurde abgesaugt und mit Ether gewaschen. Die vereinigte Etherlösung wurde i. Vak. eingeengt, der Rückstand destilliert (Kp 58 bis 60°C/0,5 mbar). Man erhielt 11 ,3 g als farbloses Öl.
MS (Cl): 189 (M+H)⁺, 1338.8 g of N, N'-dimethylethylenediamine were dissolved in 50 ml of ether and cooled to 0 ° C. 18.5 g of BOC-ON [2- (tert-butoxycarbonyl oxyimino) -2-phenylacetonitrile] were slowly added dropwise and the mixture was stirred at RT for 16 h. 6 g of sodium methylate were added and the mixture was stirred at RT for a further 18 h. The precipitated substance was filtered off and washed with ether. The combined ether solution was i. Vac. concentrated, the residue distilled (bp 58 to 60 ° C / 0.5 mbar). 11.3 g were obtained as a colorless oil.
MS (Cl): 189 (M + H) ⁺, 133

Beispiel 4Example 4

R5 = OCOCH2N(Me)(CH2)2NHMe
[N-methyl-N-(2-methylaminoethyl)-amino]-acetoxy (als HCl-Salz)
W = TestosteronR5 = OCOCH 2 N (Me) (CH 2 ) 2 NHMe
[N-methyl-N- (2-methylaminoethyl) amino] acetoxy (as HCl salt)
W = testosterone

785 mg der Verbindung Beispiel 3 wurden mit 3 ml 5N HCl in Dimethoxyethan versetzt und bei RT 1 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert und der ölige Rückstand mehrmals mit Ether verrieben.
Ausbeute: 55 mg
MS (FAB): 417,6 (M+H)⁺3 ml of 5N HCl in dimethoxyethane were added to 785 mg of the compound of Example 3 and the mixture was stirred at RT for 1 h. Then the solvent i. Vac. distilled off and the oily residue was triturated several times with ether.
Yield: 55 mg
MS (FAB): 417.6 (M + H) ⁺

Beispiel 5Example 5

R5 = OCOCH2S(CH2)2NHCO(CH2)2C6H5
2-(3-Phenylpropionylamino)-ethyl-thioacetoxy
W = TestosteronR5 = OCOCH 2 S (CH 2 ) 2 NHCO (CH 2 ) 2 C 6 H 5
2- (3-phenylpropionylamino) ethyl thioacetoxy
W = testosterone

40 mg der Verbindung Beispiel 1, 42 mg 2-(3-Phenylpropionylamino)-ethyl-thiol (Beispiel 5-a) und 26 mg N-Ethyl-diisopropylamin wurden 3 h bei RT in 2,5 ml trockenem THF gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in EE auf und extrahierte mit NaCl-Lösung (3×), trocknete die organische Phase und engte i. Vak. ein. Chromatographie an Kieselgel (Essigester) lieferte das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 48 mg
MS (FAB): 538,6 (M+H)⁺40 mg of the compound Example 1, 42 mg of 2- (3-phenylpropionylamino) ethyl thiol (Example 5-a) and 26 mg of N-ethyl-diisopropylamine were stirred for 3 h at RT in 2.5 ml of dry THF. The solvent was removed i. Vak., Took up the residue in EA and extracted with NaCl solution (3 ×), dried the organic phase and concentrated i. Vac. a. Chromatography on silica gel (ethyl acetate) provided the desired product.
Yield: 48 mg
MS (FAB): 538.6 (M + H) ⁺

a) Herstellung von 2-(3-Phenylpropionylamino)-ethyl-thiola) Preparation of 2- (3-phenylpropionylamino) ethyl thiol

Zu einer Lösung von 5,68 g 2-Mercaptoethylaminhydrochlorid und 10,12 g Triethylamin in 200 ml DCM wurden bei 0°C 6,75 g 3- Phenylpropionsäurechlorid in 10 ml DCM während 20 min zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 40 min bei 0°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Wasser, 0,4N HCl, dann wieder mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Toluol : EE 7 : 3).
Ausbeute: 6,2 g
Fp: 59 bis 61°C
MS (DI): 210 (M+H)⁺6.75 g of 3-phenylpropionic acid chloride in 10 ml of DCM were added dropwise at 0 ° C. to a solution of 5.68 g of 2-mercaptoethylamine hydrochloride and 10.12 g of triethylamine in 200 ml of DCM over the course of 20 minutes. After the addition had ended, the mixture was stirred at 0 ° C. for a further 40 min. The reaction mixture was washed successively with water, 0.4N HCl, then again with water, dried over Na 2 SO 4 and i. Vac. constricted. The residue was purified on silica gel (toluene: EA 7: 3).
Yield: 6.2 g
Mp: 59 to 61 ° C
MS (DI): 210 (M + H) ⁺

Beispiel 6Example 6

R5 = OCOCH2N(Et)(CH2)2N(Et)2
[N-ethyl-N-(2-d iethylaminoethyl)-amino]-acetoxy
W = TestosteronR5 = OCOCH 2 N (Et) (CH 2 ) 2 N (Et) 2
[N-ethyl-N- (2-dethylaminoethyl) amino] acetoxy
W = testosterone

39 mg der Verbindung Beispiel 2 wurden in 2 ml trockenem THF mit 87 mg N,N′-Triethylethylendiamin 16 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml EE aufgenommen und gegen KHCO3/NaCl-Lösung extrahiert, die organische Phase mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel gereinigt (CH2Cl2 : CH3OH : Triethylamin 98 : 1:1).
Ausbeute: 28 mg
MS (FAB): 473,5 (M+H)⁺ 39 mg of the compound Example 2 were stirred in 2 ml of dry THF with 87 mg of N, N'-triethylethylenediamine at 50 ° C for 16 h. The reaction solution was taken up in 50 ml of EA and extracted against KHCO 3 / NaCl solution, the organic phase was dried with Na 2 SO 4 , filtered and the solvent i. Vac. distilled off. The crude product was purified on silica gel (CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: triethylamine 98: 1: 1).
Yield: 28 mg
MS (FAB): 473.5 (M + H) ⁺

Beispiel 7Example 7

R5 = OCOCH2Br
Bromacetoxy
W = 3′-Azido-3′-deoxythymidin (Zidovudin)R5 = OCOCH 2 Br
Bromoacetoxy
W = 3′-azido-3′-deoxythymidine (zidovudine)

0,27 g 3′-Azido-3′-deoxythymidin wurden mit Bromacetylbromid analog Beispiel 1 (Methode B) umgesetzt.
Ausbeute: 244 mg
MS (FAB): [390,3, 388,3] (M+H)⁺0.27 g of 3'-azido-3'-deoxythymidine were reacted with bromoacetyl bromide analogously to Example 1 (Method B).
Yield: 244 mg
MS (FAB): [390.3, 388.3] (M + H) ⁺

Beispiel 8Example 8

R5 = OCOCH2NH(CH2)3NHCOOC(Me)3
[N-{3-(N-tert.-butoxycarbonyl)-aminopropyl}-amino]-acetoxy
W = 3′-Azido-3′-deoxythymidin (Zidovudin)R5 = OCOCH 2 NH (CH 2 ) 3 NHCOOC (Me) 3
[N- {3- (N-tert-butoxycarbonyl) aminopropyl} amino] acetoxy
W = 3′-azido-3′-deoxythymidine (zidovudine)

38 mg der Verbindung Beispiel 7 wurden mit 104 mg N-(tert.-butoxycarbonyl)- 1,3-diaminopropan (Beispiel 8-a) analog Beispiel 3 umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug 4 h bei 45°C.
Ausbeute: 26 mg
MS (FAB): 482,5 (M+H)⁺38 mg of the compound of Example 7 were reacted with 104 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) -1,3-diaminopropane (Example 8-a) analogously to Example 3. The reaction time was 4 h at 45 ° C.
Yield: 26 mg
MS (FAB): 482.5 (M + H) ⁺

a) Herstellung von N-(tert.-butoxycarbonyl)-1,3-diaminopropana) Preparation of N- (tert-butoxycarbonyl) -1,3-diaminopropane

37 g 1,3-Diaminopropan wurden in 180 ml trockenem Dioxan bei RT mit einer Lösung von 14,7 g Di-tert.-dicarbonat in 200 ml trockenem Dioxan innerhalb 2 h versetzt. Man rührte 16 h bei RT. Man saugte den ausgefallenen Niederschlag ab und engte das Filtrat i. Vak. ein. Anschließend dampfte man den Rückstand 3× mit je 100 ml Toluol ab. Der ölige Rückstand wurde in 350 ml Wasser suspendiert und vom Ausgefallenen abfiltriert. Das Filtrag wurde 4× mit je 250 ml DCM extrahiert und dann mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die Reinigung erfolgte an Kieselgel (CH3OH).
Ausbeute: 5 g
MS (Cl): 175 (M+H)⁺, 119 A solution of 14.7 g of di-tert-dicarbonate in 200 ml of dry dioxane was added to 37 g of 1,3-diaminopropane in 180 ml of dry dioxane at RT within 2 hours. The mixture was stirred at RT for 16 h. The precipitate was filtered off and the filtrate i. Vac. a. The residue was then evaporated 3 × with 100 ml of toluene. The oily residue was suspended in 350 ml of water and the precipitate was filtered off. The Filtrag was extracted 4 × with 250 ml of DCM and then dried with Na 2 SO 4 and i. Vac. constricted. The purification was carried out on silica gel (CH 3 OH).
Yield: 5 g
MS (Cl): 175 (M + H) ⁺, 119

Beispiel 9Example 9

R5 = OCOCH3NH(CH2)3NH2
[N-(3-aminopropyl)amino]-acetoxy (als HCl-Salz)
W = 3′-Azido-3′-deoxythymidin (Zidovudin)R5 = OCOCH 3 NH (CH 2 ) 3 NH 2
[N- (3-aminopropyl) amino] acetoxy (as HCl salt)
W = 3′-azido-3′-deoxythymidine (zidovudine)

50 mg der Verbindung Beispiel 8 wurden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 33 mg
MS (FAB): 382,5 (M+H)⁺50 mg of the compound of Example 8 were reacted analogously to Example 4.
Yield: 33 mg
MS (FAB): 382.5 (M + H) ⁺

Beispiel 10Example 10

R5 = OCOCH2N(Me)(CH2)3N(Me)COOC(Me)3
[N-methyl-N-{3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methyl)-aminopropyl}- amino]-acetoxy
W = 3′-Azido-3′-deoxythymidin (Zidovudin)R5 = OCOCH 2 N (Me) (CH 2 ) 3 N (Me) COOC (Me) 3
[N-methyl-N- {3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl) aminopropyl} amino] acetoxy
W = 3′-azido-3′-deoxythymidine (zidovudine)

38 mg der Verbindung Beispiel 3 wurden mit 121 mg N-tert.-butoxycarbonyl- N,N′-dimethyl-1,3-propandiamin (Beispiel 10-a) analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 12 mg
MS (FAB): 510,5 (M+H)⁺38 mg of the compound of Example 3 were reacted analogously to Example 3 with 121 mg of N-tert-butoxycarbonyl-N, N'-dimethyl-1,3-propanediamine (Example 10-a).
Yield: 12 mg
MS (FAB): 510.5 (M + H) ⁺

a) Herstellung von N-tert.-Butoxycarbonyl-N,N′-dimethyl-1,3-propandiamina) Preparation of N-tert-butoxycarbonyl-N, N'-dimethyl-1,3-propanediamine

10,2 g N,N′-Dimethyl-1,3-propandiamin wurden in 40 ml trockenem Dioxan mit einer Lösung von 2,79 g Di-tert.-butyl-dicarbonat in 40 ml trockenem Dioxan bei RT innerhalb von 2 h versetzt. Man rührte 16 h bei RT. Dann wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert und 2× mit Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde in 60 ml Wasser gelöst und 3× mit je 50 ml EE extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit wäßriger KHCO3/NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2,14 g
MS (Cl): 203 (M+H)⁺, 147 10.2 g of N, N'-dimethyl-1,3-propanediamine were mixed in 40 ml of dry dioxane with a solution of 2.79 g of di-tert-butyl dicarbonate in 40 ml of dry dioxane at RT within 2 h . The mixture was stirred at RT for 16 h. Then the solvent i. Vac. distilled off and evaporated 2 × with toluene. The residue was dissolved in 60 ml of water and extracted 3 × with 50 ml of EA each time. The organic phase was then washed with aqueous KHCO 3 / NaCl solution, dried with Na 2 SO 4 and concentrated.
Yield: 2.14 g
MS (Cl): 203 (M + H) ⁺, 147

Beispiel 11Example 11

R5 = OCOCH2N(Me)(CH2)3NHMe
[N-methyl-N-(3-methylaminoproyl)-amino]-acetoxy (als HCl-Salz)
W = 3′-Azido-3′-deoxythymidin (Zidovudin)R5 = OCOCH 2 N (Me) (CH 2 ) 3 NHMe
[N-methyl-N- (3-methylaminoproyl) amino] acetoxy (as HCl salt)
W = 3′-azido-3′-deoxythymidine (zidovudine)

40 mg der Verbindung Beispiel 10 wurden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 31 mg
MS (FAB): 410,5 (M+H)⁺40 mg of Example 10 were reacted analogously to Example 4.
Yield: 31 mg
MS (FAB): 410.5 (M + H) ⁺

Beispiel 12Example 12

R5 = OCOCH2Br
Bromacetoxy
W = OxazepamR5 = OCOCH 2 Br
Bromoacetoxy
W = oxazepam

0,25 g Oxazepam wurden mit Bromacetylbromid analog Beispiel 1 (Methode B) umgesetzt.
Ausbeute: 130 mg
MS (FAB): [411,3; 409,3; 407,3] (M+H)⁺0.25 g of oxazepam were reacted with bromoacetyl bromide analogously to Example 1 (Method B).
Yield: 130 mg
MS (FAB): [411.3; 409.3; 407.3] (M + H) ⁺

Beispiel 13Example 13

R5 = OCOCH2N(Me)(CH2)2N(Me)(CH2)3N(Me)(CH2)2NHMe
[(3,6,10-trimethyl-3,6,10,13-tetraaza-tetradecanoyloxy]
W = OxazepamR5 = OCOCH 2 N (Me) (CH 2 ) 2 N (Me) (CH 2 ) 3 N (Me) (CH 2 ) 2 NHMe
[(3,6,10-trimethyl-3,6,10,13-tetraaza-tetradecanoyloxy]
W = oxazepam

36 mg der Verbindung Beispiel 12 wurden in 1,5 ml trockenem DMF mit einer Lösung von 29 mg 5,9-Dimethyl-(2,5,9,12-tetraaza)-tridecan (Beispiel 13-a) in 1,5 ml trockenem DMF bei RT versetzt. Anschließend gab man 26 mg N-Ethyl­ diisopropylamin zu. Man rührte 5 h bei 50°C. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Es wurde mit wäßriger KHSO4-Lösung 2× ausgeschüttelt und dann mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals mit Ether digeriert.
Ausbeute: 39 mg
MS (FAB): [545,6; 543,6] (M+H)⁺ 36 mg of the compound Example 12 were in 1.5 ml of dry DMF with a solution of 29 mg of 5,9-dimethyl- (2,5,9,12-tetraaza) tridecane (Example 13-a) in 1.5 ml dry DMF at RT. Then 26 mg of N-ethyl diisopropylamine were added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 5 h. The reaction solution was i. Vac. distilled off and the residue taken up in methylene chloride. It was shaken out twice with aqueous KHSO 4 solution and then washed with saturated NaCl solution. The organic phase was dried with MgSO 4 and evaporated. The residue was digested several times with ether.
Yield: 39 mg
MS (FAB): [545.6; 543.6] (M + H) ⁺

a) Herstellung von 5,9-dimethyl-(2,5,9,12-tetraaza)-tridecan (als HCl-Salz)a) Preparation of 5,9-dimethyl- (2,5,9,12-tetraaza) tridecane (as HCl salt)

208 mg 2,12-di-tert.-butoxycarbonyl-5,9-dimethyl-(2,5,9,1 2-tetraaza)-tridecan (Beispiel 13-b) wurden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 160 mg
NMR (200 MHz; DMSO<D6<): 2,15 (m, 2H); 2,54 (s, 6H); 2,76 (s, 6H); 3,1 bis 3,5 (m, ca. 14H); 9,4 (m, br, ca. 4H)
MS (Cl): 217 (M+H)⁺, 172208 mg of 2,12-di-tert-butoxycarbonyl-5,9-dimethyl- (2,5,9,1 2-tetraaza) tridecane (Example 13-b) were reacted analogously to Example 4.
Yield: 160 mg
NMR (200 MHz; DMSO <D6 <): 2.15 (m, 2H); 2.54 (s, 6H); 2.76 (s, 6H); 3.1 to 3.5 (m, about 14H); 9.4 (m, br, approx. 4H)
MS (Cl): 217 (M + H) ⁺, 172

b) Herstellung von 2,12-di-tert.-butoxycarbonyl-5,9-dimethyl-(2,5,9,12- tetraaza)-tridecanb) Preparation of 2,12-di-tert-butoxycarbonyl-5,9-dimethyl- (2,5,9,12- tetraaza) tridecane

414 mg N-(t-Butoxycarbonyl)-N,N′-dimethyl-ethylendiamin (Beispiel 3-a) wurden in 10 ml trockenem EtOH mit 202 mg 1,3-dibrompropan unter Zusatz von 253 mg N-Ethylmorpholin 6 h unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 185 mg Propionylchlorid 30 min bei RT gerührt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Nach weiteren 30 min. verdünnte man mit EE und extrahierte mit wäßriger KHOS4-Lösung. Die wäßrige Phase stellte man mit festem NaHCO3 auf pH: 7 bis 8 und extrahierte dann 2× mit EE, trocknete die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4, filtrierte und engte i. Vak. ein. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte an Kieselgel (DCM : MeOH 95 : 5).
Ausbeute: 225 mg
NMR (200 MHz; CDCl3): 1,48 (s, 18H); 1,63 (quint, 2H); 2,26 (s, 6H); 2,33 bis 2,58 (m, 8H); 2,88 (s, 6H); 3,31 (m, 4H).
MS (Cl): 417 (M+H)⁺, 317, 272 414 mg of N- (t-butoxycarbonyl) -N, N'-dimethyl-ethylenediamine (Example 3-a) were refluxed in 10 ml of dry EtOH with 202 mg of 1,3-dibromopropane with the addition of 253 mg of N-ethylmorpholine for 6 h held. The reaction mixture was then stirred with 185 mg of propionyl chloride at RT for 30 min and then mixed with 10 ml of water. After another 30 min. diluted with EA and extracted with aqueous KHOS 4 solution. The aqueous phase was adjusted to pH: 7 to 8 with solid NaHCO 3 and then extracted twice with EA, the combined organic phases were dried with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated i. Vac. a. The crude product was purified on silica gel (DCM: MeOH 95: 5).
Yield: 225 mg
NMR (200 MHz; CDCl 3 ): 1.48 (s, 18H); 1.63 (quint, 2H); 2.26 (s, 6H); 2.33 to 2.58 (m, 8H); 2.88 (s, 6H); 3.31 (m, 4H).
MS (Cl): 417 (M + H) ⁺, 317, 272

Beispiel 14Example 14

R5 = OCOCH2N(Me)(CH2)2N(Me)2
W = OxazepamR5 = OCOCH 2 N (Me) (CH 2 ) 2 N (Me) 2
W = oxazepam

28 mg der Verbindung Beispiel 12 wurden in 2,5 ml trockenem DMF gelöst und bei RT mit 84 mg N,N,N′-Trimethylethylendiamin und einer Spatelspitze KJ versetzt. Man rührte 3 h bei RT und 8 h bei 60°C. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in EE aufgenommen, mit gesättigter KHCO3- (2×) und NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid : MeOH 8 : 2 auf 2 : 1, dann DCM : MeOH : NEt3 30 : 15 : 1) erhielt man 21 mg Produkt, welches durch Behandeln mit 0,1N ethanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt wurde.
MS (FAB): [431,4; 429,4] (M+H)⁺28 mg of the compound Example 12 were dissolved in 2.5 ml of dry DMF and 84 mg of N, N, N'-trimethylethylenediamine and a spatula tip KJ were added at RT. The mixture was stirred at RT for 3 h and at 60 ° C. for 8 h. The solvent was i. Vac. distilled off, the residue taken up in EA, washed with saturated KHCO 3 - (2 ×) and NaCl solution, dried over MgSO 4 and i. Vac. constricted. Chromatography on silica gel (methylene chloride: MeOH 8: 2 to 2: 1, then DCM: MeOH: NEt 3 30: 15: 1) gave 21 mg of product, which was converted into the hydrochloride by treatment with 0.1N ethanolic HCl.
MS (FAB): [431.4; 429.4] (M + H) ⁺

Beispiel 15Example 15

R5 = OCOCH2Br
Bromacetoxy
a = 1
W = MorphinR5 = OCOCH 2 Br
Bromoacetoxy
a = 1
W = morphine

0,28 g Morphin wurden mit Bromacetylbromid analog Beispiel 1 (Methode B) umgesetzt.
Ausbeute: 212 mg
MS (FAB): [408,4; 406,4] (M+H)⁺ 0.28 g of morphine were reacted with bromoacetyl bromide analogously to Example 1 (Method B).
Yield: 212 mg
MS (FAB): [408.4; 406.4] (M + H) ⁺

Beispiel 16Example 16

R5 = OCOCH2Br
Bromacetoxy
a = 2
W = MorphinR5 = OCOCH 2 Br
Bromoacetoxy
a = 2
W = morphine

1,26 g Morphin wurden mit 2,5 g trockenem und gepulvertem Molekularsieb 4 Å in 80 ml trockenem EE bei RT gerührt. Man gab langsam 2,35 ml Bromacetylbromid hinzu und rührt 6 h bei RT. Das Molekularsieb wurde abgesaugt und die organische Lösung mit Wasser (2×) und NaHCO3-Lösung gewaschen. Man trocknete über wasserfreiem MgSO4 und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Der Rückstand wurde mit Toluol aufgenommen und erneut i. Vak. eingeengt. Nach Trocknung erhielt man 2,3 g Produkt.
MS (FAB): [530,4; 528,4; 526,4] (M+H)⁺1.26 g of morphine were stirred with 2.5 g of dry and powdered molecular sieve 4 Å in 80 ml of dry EA at RT. 2.35 ml of bromoacetyl bromide were slowly added and the mixture was stirred at RT for 6 h. The molecular sieve was filtered off and the organic solution was washed with water (2 ×) and NaHCO 3 solution. It was dried over anhydrous MgSO 4 and the solvent was removed i. Vac. The residue was taken up in toluene and again i. Vac. constricted. After drying, 2.3 g of product were obtained.
MS (FAB): [530.4; 528.4; 526.4] (M + H) ⁺

Beispiel 17Example 17

R5 = OCOCH2S(CH2)2NHCO(CH2)C(CH3)3
2-(2,2-Dimethylbutanoylamino)-ethyl-thioacetoxy
a = 1
W = MorphinR5 = OCOCH 2 S (CH 2 ) 2 NHCO (CH 2 ) C (CH 3 ) 3
2- (2,2-dimethylbutanoylamino) ethyl thioacetoxy
a = 1
W = morphine

Synthese analog Beispiel 5 aus den Verbindungen Beispiel 15 und Beispiel 17-a.
MS (FAB): 501,6 (M+H)⁺Synthesis analogous to Example 5 from the compounds Example 15 and Example 17-a.
MS (FAB): 501.6 (M + H) ⁺

a) Herstellung von 2-(2,2-Dimethylbutanoylamino)-ethyl-thiola) Preparation of 2- (2,2-dimethylbutanoylamino) ethyl thiol

Zu einer Lösung von 5,68 g 2-Mercaptoethylaminhydrochlorid und 10,12 g Tiethylamin in 200 m/g DCM wurden bei 0°C 5,39 g 3,3- Dimethylbuttersäurechlorid in 10 ml DCM während 20 min zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 40 min bei 0°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Wasser, 0,4N HCl, dann wieder mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Toluol : EE 7 : 3).
Ausbeute: 4,5 g
MS (DI): 176 (M+H)⁺5.39 g of 3,3-dimethylbutyric acid chloride in 10 ml of DCM were added dropwise at 0 ° C. to a solution of 5.68 g of 2-mercaptoethylamine hydrochloride and 10.12 g of tiethylamine in 200 m / g of DCM in 20 ml of DCM. After the addition had ended, the mixture was stirred at 0 ° C. for a further 40 min. The reaction mixture was washed successively with water, 0.4N HCl, then again with water, dried over Na 2 SO 4 and i. Vac. constricted. The residue was purified on silica gel (toluene: EA 7: 3).
Yield: 4.5 g
MS (DI): 176 (M + H) ⁺

Beispiel 18Example 18

R5 = OCOCH2N(Et)(CH2)2N(Et)COOC(Me)3
N-[2(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-ethyl-amino)-ethyl]-N-ethyl-amino­ acetoxy
a = 2
W = MorphinR5 = OCOCH 2 N (Et) (CH 2 ) 2 N (Et) COOC (Me) 3
N- [2 (N-tert-Butoxycarbonyl-N-ethylamino) ethyl] -N-ethylamino acetoxy
a = 2
W = morphine

Aus 89 mg der Verbindung Beispiel 16 in 5 ml Acetonitril und 272 mg N-tert.- Butoxycarbonyl-N,N′-diethylethylendiamin erhielt man mit einer Spatelspitze KJ nach 2tägigem Rühren bei RT, üblicher Aufarbeitung und Chromatograhie an Kieselgel (Essigester) 40 mg Produkt.
MS (FAB): 798,9 (M+H)⁺From 89 mg of the compound Example 16 in 5 ml of acetonitrile and 272 mg of N-tert-butoxycarbonyl-N, N'-diethylethylenediamine, a spatula tip KJ gave 40 mg after stirring for 2 days at RT, customary workup and chromatography on silica gel (ethyl acetate) Product.
MS (FAB): 798.9 (M + H) ⁺

Beispiel 19Example 19

R5 = OCOCH2N(Et)(CH2)2NH(Et)
N-[2(N-ethyl-amino)-ethyl]-N-ethyl-amino-acetoxy
a = 2
W = MorphinR5 = OCOCH 2 N (Et) (CH 2 ) 2 NH (Et)
N- [2 (N-ethylamino) ethyl] -N-ethylaminoacetoxy
a = 2
W = morphine

50 mg der Verbindung Beispiel 18 wurden analog Beispiel 4 umgesetzt.
Ausbeute: 28 mg
MS (FAB): 598,7 (M+H)⁺50 mg of the compound from Example 18 were reacted analogously to Example 4.
Yield: 28 mg
MS (FAB): 598.7 (M + H) ⁺

Beispiel 20Example 20

Präliminäre biologische Tests wurden mit Beispiel 4 und Beispiel 5 durchgeführt. Die Inkubation dieser Testosteron-Derivate mit Serum bzw. mit verschiedenen Organ-Homogenisaten führte zu einem gleichmäßigen Zerfall in den Wirkstoff. Preliminary biological tests were carried out with Example 4 and Example 5. The incubation of these testosterone derivatives with serum or with various Organ homogenates led to a uniform disintegration into the active ingredient.  

Die Halbwertszeit lag etwa bei 2 h sowohl in Maus-Serum als auch in Maus- Hirn-Homogenisat. In Maus-Leber-Homogenisat war die Halbwertszeit etwa bei 1 h. Das Reaktionsprodukt aus dem Zerfall ist der freie Wirkstoff. Diese Prodrugs sind daher für Depot-Formulierungen besonders geeignet.The half-life was approximately 2 hours in both mouse serum and mouse Brain homogenate. In mouse-liver homogenate, the half-life was approximately 1 h. The reaction product from the decay is the free active ingredient. This Prodrugs are therefore particularly suitable for depot formulations.

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel I worin mehrfach vorkommende gleich definierte Reste unabhängig voneinander sein können W-[R5]a I,worin W für einen mono-, bis- oder tris-deshydroxylierten Rest eines Arzneimittelwirkstoffs steht, a 1, 2 oder 3 bedeutet und R5 für einen Rest der Formel III, IV oder V steht bevorzugt steht R5 für einen Rest der Formel III oder IV, besonders bevorzugt steht R5 für einen Rest der Formel III,
X steht für O, S, NR20 oder N⁺(R20)2, bevorzugt für S oder NR20,
wobei
R20 H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -CH2-(CH2)n-NR21R24 -CH2-C(O)-R28, CH2CONH(C1-C6)-Alkyl, das mit bis zu 5 OH-Gruppen substituiert sein kann, COO(C1-C6)-Alkyl, oder -CH2-P(O)((C1-C4)-Alkyl)2 bedeutet,
bevorzugt H, (C1-C4)-Alkyl, -CH2-C(O)-R28 oder -CH2-P(O)Me2, besonders bevorzugt H, (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R11, R12, R15 und R16 bedeuten unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl,
bevorzugt H oder Methyl,
R21 bedeutet H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl,
bevorzugt H, (C1-C4)-Alkyl,
R24 bedeutet H, (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C2-C18)-Alkenyl, (C2-C18)-Alkinyl oder (C6-C14)-Aryl, die jeweils ein oder mehrfach durch (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C3-C14)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy, -C(O)-R28, P(O)((C1-C4)-Alkyl)2, NH2 oder Halogen substituiert sein können und direkt oder gegebenenfalls über CO mit NR21 verknüpft sind, oder eine über die Carbonylgruppe verknüpfte α- Aminosäure, oder R24 bedeutet ((C1-C4)-Alkyl)-N((C1-C4)-Alkyl)-(C1-C4)- Alkyl-NH-((C1-C4)-Alkyl) oder R24 bildet mit R21 einen Heterocyclus, bevorzugt bedeutet
R24 H, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl, NH2 oder (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann und direkt oder gegebenenfalls über CO mit NR21 verknüpft ist, eine natürliche, über die Carbonylgruppe verknüpfte α-Aminosäure, -CH2C(O)R28, -CH2-P(O)Me2, -(CH2)3N(Me)(CH2)2NHMe, besonders bevorzugt bedeutet R24 H, oder (C1 -C4)-Alkyl,
R25 steht für eine Seitenkette einer Aminosäure, bevorzugt für eine Seitenkette von Asp, Glu, Lys, Arg oder Orn,
R27 und R28 stehen unabhängig voneinander für OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C3-C7)-Cycloalkyl, NH2, -NH-(C1-C6)-Alkyl, das mit bis zu 5 OH- Gruppen substituiert sein kann, -NH-(C3-C7)-Cycloalkyl oder -N-bis(C1-C4)-Alkyl, bevorzugt stehen R27 und R28 unabhängig voneinander für OH, NH2, O(C1-C4)-Alkyl, -NH-(C1-C4)-Alkyl, oder -N- bis(C1-C4)-Alkyl, besonders bevorzugt stehen R27 und R28 unabhängig voneinander für OH, NH2 oder O(C1-C4)-Alkyl,
worin
l 2 oder 3, bevorzugt 2,
s 1, 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1 oder 4, besonders bevorzugt 1,
m 0, 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt 2 oder 3,
n 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2,
o 0, 1, 2 oder 3, bevorzugt 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0,
q 0, 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2, besonders bevorzugt 1,
r 1, 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeuten können.1. Compounds of the formula I in which multiply occurring, identically defined radicals can be independent of one another W- [R 5 ] a I, in which W stands for a mono-, bis- or tris-deshydroxylated radical of an active pharmaceutical ingredient, a denotes 1, 2 or 3 and R 5 represents a radical of the formula III, IV or V. R 5 preferably represents a radical of the formula III or IV, particularly preferably R 5 represents a radical of the formula III,
X represents O, S, NR 20 or N⁺ (R 20 ) 2 , preferably S or NR 20 ,
in which
R 20 H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -CH 2 - (CH 2 ) n -NR 21 R 24 -CH 2 -C (O) -R 28 , CH 2 CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, which can be substituted with up to 5 OH groups, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, or -CH 2 -P (O) ((C 1 - C 4 ) -alkyl) 2 means
preferably H, (C 1 -C 4 ) alkyl, -CH 2 -C (O) -R 28 or -CH 2 -P (O) Me 2 , particularly preferably H, (C 1 -C 4 ) alkyl ,
R 11 , R 12 , R 15 and R 16 independently of one another are H or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
preferably H or methyl,
R 21 denotes H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
preferably H, (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 24 denotes H, (C 1 -C 18 ) alkyl, (C 3 -C 14 ) cycloalkyl, (C 2 -C 18 ) alkenyl, (C 2 -C 18 ) alkynyl or (C 6 -C 14 ) aryl, each one or more by (C 6 -C 14 ) aryl, (C 6 -C 14 ) aryloxy, (C 3 -C 14 ) cycloalkyl, hydroxy, (C 1 - C 4 ) Alkoxy, -C (O) -R 28 , P (O) ((C 1 -C 4 ) alkyl) 2 , NH 2 or halogen and can be substituted directly or optionally via CO with NR 21 , or a α-amino acid linked via the carbonyl group, or R 24 denotes ((C 1 -C 4 ) -alkyl) -N ((C 1 -C 4 ) -alkyl) - (C 1 -C 4 ) - alkyl-NH- ( (C 1 -C 4 ) alkyl) or R 24 forms a heterocycle with R 21 , preferably means
R 24 H, (C 1 -C 4 ) alkyl, which may optionally be substituted by phenyl, NH 2 or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and is linked directly or optionally via CO to NR 21 , a natural, via the carbonyl group linked α-amino acid, -CH 2 C (O) R 28 , -CH 2 -P (O) Me 2 , - (CH 2 ) 3 N (Me) (CH 2 ) 2 NHMe, particularly preferably R 24 H, or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 25 stands for a side chain of an amino acid, preferably for a side chain of Asp, Glu, Lys, Arg or Orn,
R 27 and R 28 are independently OH, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, NH 2 , -NH- (C 1 -C 6 ) alkyl , which can be substituted with up to 5 OH groups, -NH- (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or -N-bis (C 1 -C 4 ) alkyl, preferably R 27 and R 28 independently of one another OH, NH 2 , O (C 1 -C 4 ) alkyl, -NH- (C 1 -C 4 ) alkyl, or -N- to (C 1 -C 4 ) alkyl, R 27 and R 28 is independently OH, NH 2 or O (C 1 -C 4 ) alkyl,
wherein
l 2 or 3, preferably 2,
s 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1 or 4, particularly preferably 1,
m 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 2 or 3,
n 1, 2 or 3, preferably 1 or 2,
o 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, particularly preferably 0,
q 0, 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, particularly preferably 1,
r can mean 1, 2 or 3, preferably 1 or 2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W den mono-dehydroxylierten Rest von Testosteron, Zidovudin bedeutet.2. Compounds according to claim 1, characterized in that W the mono-dehydroxylated residue of testosterone, which means zidovudine. 3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß W den mono-dehydroxylierten Rest von Zidovudin bedeutet. 3. Compounds according to claims 1 or 2, characterized in that that W represents the mono-dehydroxylated residue of zidovudine.   4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff der Formel W-(OH)b wobei W wie oben definiert ist und b 1, 2 oder 3 sein kann, aber größer oder gleich a ist mit A) einer Verbindung der Formel (X) zu einer Verbindung der Formel (XX)[OH]b-a-W-[OCO-(CR11,R12)s-V]a (XX)umgesetzt wird
und anschließend
B) die resultierende Verbindung der Formel (XX) ihrerseits mit Nucleophilen der Formeln (XI), (XII) oder (XIII) umgesetzt wird wobei W, a, b, R11, R12, R15, R16, R21, R25, R27, l, m, o, q, rund s die obengenannten Bedeutungen haben, V ist eine geeignete Abgangsgruppe, bevorzugt Br, Cl, OTs, besonders bevorzugt Br,
AG steht für eine zur Veresterung geeignete Abgangsgruppe, bevorzugt Br oder Cl oder eine Gruppe wie sie sich aus den Aktivestermethoden für Carbonsäuren ergibt.4. A process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that an active ingredient of the formula W- (OH) b where W is as defined above and b can be 1, 2 or 3, but is greater than or equal to a with A) a compound of formula (X) is converted into a compound of the formula (XX) [OH] ba -W- [OCO- (CR 11 , R 12 ) s -V] a (XX)
and subsequently
B) the resulting compound of the formula (XX) is in turn reacted with nucleophiles of the formulas (XI), (XII) or (XIII) where W, a, b, R 11 , R 12 , R 15 , R 16 , R 21 , R 25 , R 27 , l, m, o, q, round s have the meanings given above, V is a suitable leaving group, preferred Br, Cl, OTs, particularly preferably Br,
AG stands for a leaving group suitable for esterification, preferably Br or Cl or a group as it results from the active ester methods for carboxylic acids. 5. Eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.5. A compound of formula I according to one or more of the claims 1 to 4 for use as a medicine. 6. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.6. Medicament containing an effective amount of a compound according to a or more of claims 1 to 4.
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