DE4306506A1 - Novel 4-alkylaminopyridines - processes for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents

Novel 4-alkylaminopyridines - processes for their preparation and medicaments containing these compounds

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Abstract

Compounds of the formula I <IMAGE> in which R1 is an alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or aralkyl group, it being possible for the aryl or heteroaryl radicals to be mono- or polysubstituted by halogen, nitrile, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, trifluoromethoxy, hydroxyl, carboxyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl, R2 is a hydrogen atom, or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl group, R3 and R4 are identical or different and are hydrogen atoms or alkyl groups and R5 is a hydrogen or halogen atom, or an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl group, and their hydrates, solvates, physiologically tolerable salts and optical isomers, processes for their preparation and medicaments which contain these substances for the treatment of thromboembolic diseases.

Description

Die Erfindung betrifft neue 4-Alkylaminopyridine der allgemeinen Formel I,The invention relates to new 4-alkylaminopyridines general formula I,

in der
R1 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Aminocarbonyl substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und
R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
sowie Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze davon. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomerengemische dieser Verbindungen.in the
R 1 denotes an alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or aralkyl group, the aryl or heteroaryl radicals being substituted one or more times by halogen, nitrile, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, trifluoromethoxy, hydroxy, carboxy , Hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl may be substituted,
R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl group,
R 3 and R 4 are identical or different and denote hydrogen atoms or alkyl groups and
R 5 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl group,
and hydrates, solvates and physiologically acceptable salts thereof. The invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of these compounds.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln.The invention also relates to processes for producing the above compounds, drugs containing such compounds included, as well as the use of these compounds in the Manufacture of drugs.

Die Aminopyridine der allgemeinen Formel I, ihre Solvate und ihre Salze hemmen sowohl die durch Thrombin induzierte Gerin­ nung von Fibrinogen im Blut als auch die durch Thrombin indu­ zierte Aggregation der Blutplättchen. Sie verhindern damit die Entstehung von Gerinnungsthromben und von plättchenreichen Thromben und können bei der Bekämpfung und Verhütung von Krankheiten, wie Thrombose, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzün­ dungen und Arteriosklerose, verwendet werden. Ferner haben diese Verbindungen einen Effekt auf Tumorzellen und verhindern die Bildung von Metastasen. Somit können sie als Antitumor­ mittel eingesetzt werden.The aminopyridines of the general formula I, their solvates and their salts both inhibit the thrombin-induced gerin of fibrinogen in the blood as well as that caused by thrombin indu graced platelet aggregation. By doing so you prevent that Formation of coagulation thrombi and platelet-rich Thrombi and can help in the fight against and prevention of Diseases such as thrombosis, apoplexy, heart attack, inflammation and arteriosclerosis. Also have these compounds have an effect on tumor cells and prevent them the formation of metastases. Thus, they can be used as an anti-tumor means are used.

Thrombin, das letzte Enzym der Gerinnungskaskade, spaltet Fibrinogen zu Fibrin, das durch den Faktor XIIIa quervernetzt und zu einem unlöslichen Gel wird, das die Matrix für einen Thrombus bildet. Thrombin aktiviert durch Proteolyse seines Rezeptors auf den Blutplättchen die Plättchenaggregation und trägt auf diesem Weg ebenfalls zur Thrombusbildung bei. Bei der Verletzung eines Blutgefäßes sind diese Prozesse notwen­ dig, um eine Blutung zu stoppen. Unter normalen Umständen sind keine meßbaren Thrombin-Konzentrationen im Blutplasma vorhan­ den. Ein Ansteigen der Thrombinkonzentration kann zur Ausbil­ dung von Thromben und damit zu thromboembolischen Krankheiten führen, die vor allem in den Industriestaaten sehr häufig auftreten. Thrombin, the last enzyme in the coagulation cascade, cleaves Fibrinogen to fibrin that crosslinks through factor XIIIa and becomes an insoluble gel that the matrix for one Thrombus forms. Thrombin is activated by proteolysis of its Platelet aggregation and also contributes to thrombus formation in this way. At These processes are necessary when a blood vessel is damaged dig to stop bleeding. Under normal circumstances there are no measurable thrombin concentrations in the blood plasma the. An increase in thrombin concentration can lead to training formation of thrombi and thus thromboembolic diseases lead, especially in the industrialized countries occur.  

Thrombin wird im Plasma in Form des Prothrombins bereit­ gehalten und durch den Faktor Xa aus diesem freigesetzt. Thrombin aktiviert die Faktoren V und VIII, die dann den Faktor X in Xa umwandeln. Thrombin katalysiert dadurch seine eigene Freisetzung, weshalb es zu sehr rasch ansteigenden Thrombin-Konzentrationen kommen kann.Thrombin is prepared in the form of prothrombin in plasma held and released by the factor Xa. Thrombin activates factors V and VIII, which then activate the Convert factor X to Xa. Thrombin thereby catalyzes its own release, which is why it increases very rapidly Thrombin concentrations can come.

Thrombin-Inhibitoren können deshalb die Freisetzung des Thrombins, die plättcheninduzierte und die plasmatische Blutgerinnung hemmen.Thrombin inhibitors can therefore release the Thrombins, the platelet-induced and the plasmatic Inhibit blood clotting.

Neben Thrombin existieren noch Serinproteasen, die Peptidsub­ strate neben einer basischen Aminosäure spalten. Um Nebenwir­ kungen gering zu halten, sollten die Thrombininhibitoren selektiv sein, d. h. sie sollten andere Serinproteasen nur wenig oder garnicht hemmen. Besonders Trypsin als unspezifisch­ ste Serin-Protease kann von den verschiedensten Hemmern leicht gehemmt werden. Trypsinhemmung kann zu Pancreas-Stimulation und zu Pancreas-Hypertrophie führen (J.D.Geratz, Am. J. Physiol. 216, (1969) S. 812).In addition to thrombin, there are also serine proteases, the peptide sub strate next to a basic amino acid. To ancillary The thrombin inhibitors should be kept to a minimum be selective, d. H. they should only use other serine proteases inhibit little or not at all. Trypsin in particular as unspecific ste serine protease can easily from various inhibitors be inhibited. Trypsin inhibition can lead to pancreatic stimulation and lead to pancreatic hypertrophy (J.D. Geratz, Am. J. Physiol. 216, (1969) p. 812).

Plasma enthält das Protein Plasminogen, das durch Aktivatoren in Plasmin umgewandelt wird. Plasmin ist ein proteolytisches Enzym, dessen Aktivität der des Trypsins ähnelt. Es dient zur Auflösung der Thromben, indem es Fibrin abbaut. Hemmung des Plasmins hätte also gerade den gegenteiligen Effekt, den man mit der Hemmung des Thrombins erzielen möchte.Plasma contains the protein plasminogen, which is activated by activators is converted into plasmin. Plasmin is a proteolytic Enzyme whose activity is similar to that of trypsin. It is used for Disintegration of the thrombi by breaking down fibrin. Inhibition of So plasmins would have exactly the opposite effect with the inhibition of thrombin.

Synthetische Thrombin-Inhibitoren sind schon lange bekannt. Ausgehend vom Fibrinogen, dem natürlichen Substrat des Throm­ bins, wurden Substanzen des (D)-Phe-Pro-Arg-Typs syntheti­ siert. Solche Tripeptide ahmen die Aminosäuresequenz vor der Spaltstelle am Fibrinogen nach. Um gute Inhibitoren zu erhal­ ten, wurde die Carboxylatgruppe des Arginins dabei so verän­ dert, daß die Hydroxygruppe des Serin-195 der active site des Thrombins mit ihr reagieren kann. Dies ist beispielsweise da­ durch möglich, daß man die Carboxylatgruppe durch die Aldehyd­ funktion ersetzt. Entsprechende (D)-Phe-Pro-Arginale sind in der Patentanmeldung EP-A-185390 beschrieben.Synthetic thrombin inhibitors have long been known. Starting from the fibrinogen, the throm's natural substrate bins, substances of the (D) -Phe-Pro-Arg type were synthesized siert. Such tripeptides mimic the amino acid sequence before Cleavage site on the fibrinogen. To get good inhibitors ten, the carboxylate group of arginine was so changed that the hydroxyl group of Serin-195 is the active site of the Thrombins can react with her. This is there, for example by possible that the carboxylate group by the aldehyde  function replaced. Corresponding (D) -Phe-Pro-Arginale are in patent application EP-A-185390.

Zu einem zweiten Typ von Thrombin-Inhibitoren wurde das als Trypsin-Inhibitor bekannte Benzamidin zur Grundlage genommen. Die so erhaltenen Inhibitoren unterscheiden sich von den (D)-Phe-Pro-Arg-Typen nicht nur im chemischen Aufbau, sondern auch in der Art der Inhibierung: das Serin-195 des Thrombins bindet nicht an diese Inhibitoren. Dies geht aus Röntgen­ struktur-Untersuchungen eindeutig hervor (W. Bode, D. Turk, J. Stürzebecher, Eur. J. Biochem. 193, 175-182 (1990)). Zu dieser zweiten Klasse von Thrombin-Inhibitoren gehört das Na-(2-Naph­ thylsulfonylglycyl)-4-amidino-R,S)-phenylalanin-piperidid ("NAPAP", DD 2 35 866).For a second type of thrombin inhibitor, this was called Trypsin inhibitor known benzamidine taken as a basis. The inhibitors thus obtained differ from those (D) -Phe-Pro-Arg types not only in chemical structure, but also also in the type of inhibition: the serine-195 of thrombin does not bind to these inhibitors. This comes from x-rays structure studies clearly (W. Bode, D. Turk, J. Crash beaker, Eur. J. Biochem. 193: 175-182 (1990)). To this The second class of thrombin inhibitors is Na- (2-Naph thylsulfonylglycyl) -4-amidino-R, S) -phenylalanine piperidide ("NAPAP", DD 2 35 866).

Überraschend fanden wir nun, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, die keine strukturellen Gemeinsamkeiten mit den bekannten Thrombin-Inhibitoren aufweisen, selektive Thrombin- Inhibitoren sind.We have now surprisingly found that compounds of general Formula I that have no structural similarities with the known thrombin inhibitors, selective thrombin Are inhibitors.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R1, R2,R3, R4 oder R5 eine Alkylgruppe, so sind darunter geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu ver­ stehen, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe.If in the general formula IR 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 denotes an alkyl group, straight-chain or branched alkyl groups with up to 6 carbon atoms are to be understood, preferably the methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and the hexyl group.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R1 oder R2 eine Cyclo­ alkylgruppe, so sind darunter Ringe mit 3 bis 7 Gliedern zu verstehen, bevorzugt die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo­ pentyl-, Cyclohexyl- und die Cycloheptylgruppe. Die Cyclo­ alkylgruppe kann auch über eine Alkylgruppe mit dem Schwefel­ atom (bei R1) oder dem Stickstoffatom (bei R2) verknüpft sein. Besonders bevorzugt sind dabei die Cyclopropylmethyl- und die Cyclohexylmethylgruppe.If in the general formula IR 1 or R 2 is a cycloalkyl group, this means rings with 3 to 7 members, preferably the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl group. The cycloalkyl group can also be linked via an alkyl group to the sulfur atom (for R 1 ) or the nitrogen atom (for R 2 ). The cyclopropylmethyl and cyclohexylmethyl groups are particularly preferred.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R2 einen Alkenylrest, so sind darunter geradkettige oder verzweigte Reste mit 3 bis 6 Gliedern zu verstehen, vorzugsweise der Allyl-, Butenyl- und iso-Butenylrest.If in the general formula IR 2 is an alkenyl radical, straight-chain or branched radicals with 3 to 6 members are to be understood, preferably the allyl, butenyl and isobutyl radical.

Bedeutet in der allgemeinen Formel I R2 einen Alkinylrest, so ist bevorzugt der Porpargylrest gemeint.In the general formula IR 2 denotes an alkynyl radical, the porpargyl radical is preferably meant.

Unter den Aralkylgruppen für R1 oder R2 ist die Benzylgruppe besonders bevorzugt.The benzyl group is particularly preferred among the aralkyl groups for R 1 or R 2 .

Als Arylrest R1, allein oder in Verbindung mit einer Alkyl­ kette, sind aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6-14 C-Atomen, insbesondere der Phenyl-, der Biphenyl-, der Naphthyl- oder der Fluorenylrest zu verstehen. Diese Arylreste können in allen möglichen Positionen ein-, zwei- oder dreifach substitu­ iert sein, wobei als Substituenten Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl oder Cyan in Frage kommen. Bevorzugt ist der Phenylrest, der durch Halogen, (bevorzugt durch Fluor und Chlor), Methoxy, Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann.Aryl radical R 1 , alone or in combination with an alkyl chain, is to be understood as meaning aromatic hydrocarbons having 6-14 C atoms, in particular the phenyl, the biphenyl, the naphthyl or the fluorenyl radical. These aryl radicals can be substituted once, twice or three times in all possible positions, the substituents being halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, trifluoromethoxy, hydroxy , Carboxy, trifluoromethyl or cyan come into question. The phenyl radical, which can be substituted by halogen, (preferably by fluorine and chlorine), methoxy, methyl or trifluoromethyl, is preferred.

Als Heteroarylrest für R1 sind mono-, bi- und tricyclische Aromaten mit Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zu verstehen, beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Tetrazin, Benzothiophen, Dibenzothiophen, Benzimid­ azol, Carbazol, Benzofuran, Chinolin, Isochinolin oder Chin­ azolin. Als Substituenten an den Heteroarylresten kommen die gleichen Gruppen wie bei den Arylresten in Frage.The heteroaryl radical for R 1 is to be understood as meaning mono-, bi- and tricyclic aromatics with heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, for example furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyridine, Pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, tetrazine, benzothiophene, dibenzothiophene, benzimide azole, carbazole, benzofuran, quinoline, isoquinoline or quin azoline. The same groups as for the aryl radicals can be used as substituents on the heteroaryl radicals.

Unter den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiosubstituenten der Aryl- und Aralkylreste sind Reste mit 1-4 C-Atomen bevorzugt, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, iso-Butyl- und tert.-Butyl- Gruppe sowie die Methoxy- und die Methylthio-Gruppe.Among the alkyl, alkoxy and alkylthio substituents of Aryl and aralkyl radicals are preferred radicals with 1-4 C atoms, especially the methyl, ethyl, iso-butyl and tert-butyl Group as well as the methoxy and the methylthio group.

Unter den C1-C6-Alkoxyresten für R5 ist die Methoxygruppe besonders bevorzugt. Among the C 1 -C 6 alkoxy radicals for R 5 , the methoxy group is particularly preferred.

Die Reste R1-SO2-NR2- und R5 am Phenylring der allgemeinen Formel I können in beliebigen Positionen zueinander und zum Sauerstoffatom stehen. Bevorzugt ist jedoch eine Anordnung, in der alle drei Substituenten des Phenylringes der allgemeinen Formel I in meta-Stellung zueinander stehen.The radicals R 1 -SO 2 -NR 2 - and R 5 on the phenyl ring of the general formula I can be in any position relative to one another and to the oxygen atom. However, an arrangement is preferred in which all three substituents of the phenyl ring of the general formula I are in the meta position to one another.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 Phenyl; ein- oder zweifach durch Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl; 2-Naphthyl; Cyclohexyl; Thiophen, Isoxazol oder Pyrazol,
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Alkyl oder Benzyl,
R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl, und
R5 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Chlor
bedeuten.Compounds of the general formula I in which
R 1 phenyl; phenyl, 1-naphthyl substituted once or twice by methyl, fluorine, chlorine or trifluoromethyl; 2-naphthyl; Cyclohexyl; Thiophene, isoxazole or pyrazole,
R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, alkyl or benzyl,
R 3 and R 4 are hydrogen or methyl, and
R 5 is hydrogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl or chlorine
mean.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I geschieht nach an sich bekannten Verfahren.The preparation of compounds of general formula I. happens according to known methods.

Man geht aus von den Amiden der allgemeinen Formel II,The starting point is the amides of the general formula II,

die man nach gängigen Verfahren reduziert. R1, R2, R3, R4 und R5 haben dabei die oben genannten Bedeutungen. Als Reduktions­ mittel kommen in Betracht komplexe Bor- und Aluminiumhydride, Borwasserstoffkomplexe, Aluminiumhydrid, das man in situ durch Umsetzung von LiAlH4 mit AlCl3 oder H2SO4 herstellt oder ein Gemisch aus AlCl3 und NaBH4.which are reduced according to common procedures. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above. Possible reducing agents are complex boron and aluminum hydrides, hydrogen boron complexes, aluminum hydride, which is prepared in situ by reacting LiAlH 4 with AlCl 3 or H 2 SO 4 or a mixture of AlCl 3 and NaBH 4 .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellt man her durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIThe compounds of the general formula II are prepared by reacting compounds of the general formula III

mit 4-Aminopyridin. R1, R2, R3, R4 und R5 haben dabei die oben genannten Bedeutungen. Diese Umsetzung geschieht durch Reak­ tion von äquimolaren Mengen des 4-Aminopyridins und der Carbon­ säure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserent­ ziehenden Mittels wie Polyphosphorsäure, einem sauren Kation­ austauscher, Schwefelsäurehalogenid, 2-Halogenpyridiniumsalz, Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N′-Carbonyldiimidazol. Man kann diese Reaktion auch in zwei Stufen ablaufen lassen, wobei man die Carbonsäure zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. ein Säurechlorid oder ein Säureazid umwandelt und dann mit dem 4-Aminopyridin zur Reaktion bringt.with 4-aminopyridine. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given above. This reaction takes place by reaction of equimolar amounts of 4-aminopyridine and the carboxylic acid of the general formula III in the presence of a dehydrating agent such as polyphosphoric acid, an acidic cation exchanger, sulfuric acid halide, 2-halopyridinium salt, dicyclohexylcarbodiimide or N, N'-carbonyldiimidazole. This reaction can also be carried out in two stages, the carboxylic acid first being converted into a reactive derivative, e.g. B. converts an acid chloride or an acid azide and then reacted with the 4-aminopyridine.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III stellt man aus den Estern der allgemeinen Formel IV her,The carboxylic acids of the general formula III are obtained from the Esters of the general formula IV,

in der R1-R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R6 eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet. Je nach Art dieser Gruppe erfolgt die Reaktion entweder mit Hilfe von Basen oder Säuren oder hydrogenolytisch. Ist R6 eine Methyl- oder Ethyl­ gruppe, so erfolgt die Umsetzung bevorzugt mit Natronlauge oder Kalilauge in Methanol, Ethanol oder in Wasser. Ist R6 eine tert.-Butylgruppe, so erfolgt die Reaktion mit einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, Ameisensäure oder Trifluor­ essigsäure. Ist R6 eine Benzylgruppe, so erfolgt die Reaktion bevorzugt hydrogenolytisch in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle oder mit Platin.in which R 1 -R 5 have the meanings given above and R 6 denotes an alkyl or benzyl group. Depending on the type of this group, the reaction takes place either with the aid of bases or acids or hydrogenolytically. If R 6 is a methyl or ethyl group, the reaction is preferably carried out with sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution in methanol, ethanol or in water. If R 6 is a tert-butyl group, the reaction takes place with an acid, preferably hydrochloric acid, formic acid or trifluoroacetic acid. If R 6 is a benzyl group, the reaction is preferably carried out hydrogenolytically in the presence of a catalyst such as palladium on carbon or with platinum.

Aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man durch Alkylierung die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel IV herstellen, in der R2 die übrigen Bedeutungen besitzt, wobei man die Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R2′-X verwendet, wobei R2′ die gleiche Bedeutung wie R2 mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms hat, und X eine reaktive Gruppe wie Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor oder ein Sulfat bedeutet. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Calciumcarbonat durchgeführt.From compounds of the general formula IV in which R 2 is a hydrogen atom, the other compounds of the general formula IV in which R 2 has the other meanings can be prepared by alkylation, the alkylating agents of the general formula R 2 '-X being used , wherein R 2 'has the same meaning as R 2 with the exception of the hydrogen atom, and X represents a reactive group such as halogen, preferably bromine or chlorine or a sulfate. These reactions are preferably carried out in a solvent such as acetone, ether, toluene or dimethylformamide at temperatures between -30 ° C and 100 ° C, preferably at room temperature in the presence of a base such as sodium hydride or calcium carbonate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV stellt man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V her,The compounds of general formula IV are obtained from the Compounds of the general formula V

indem man sie mit einem Sulfonylchlorid der allgemeinen Formel R1-SO2Cl umsetzt. Die Umsetzungen erfolgt zweckmäßig unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Alkaliacetat, Alkalihydroxid, Calciumoxid, Calciumcarbonat oder Magnesiumcar­ bonat oder mit organischen Basen wie Pyridin, Triethylamin, N- Methylmorpholin oder Di-isopropylmethylamin, wobei als inerte Lösungsmittel z. B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol oder ein Überschuß des tertiären Amins dient. Beim Einsatz anorgani­ scher Säurebinder verwendet man als Reaktionsmedium z. B. Was­ ser, wäßriges Ethanol oder wäßriges Dioxan.by reacting them with a sulfonyl chloride of the general formula R 1 -SO 2 Cl. The reactions are advantageously carried out with the addition of an acid-binding agent, such as. B. alkali acetate, alkali metal hydroxide, calcium oxide, calcium carbonate or Magnesiumcar bonat or with organic bases such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine or di-isopropylmethylamine, such as inert solvents such. B. ether, methylene chloride, dioxane, toluene or an excess of the tertiary amine is used. When using inorganic acid binders, the reaction medium used is, for. B. What water, aqueous ethanol or aqueous dioxane.

Die Aminophenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel V sind literaturbekannt (T. H. Minton, H. Stephen, J. Chem. Soc. 121, 1591 (1922)).The aminophenoxyacetic acids of the general formula V are known from the literature (T. H. Minton, H. Stephen, J. Chem. Soc. 121, 1591 (1922)).

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIAnother method of making connections to the general formula I consists in the implementation of compounds of the general formula VI

mit einem Pyridin-Derivat, das in Position 4 eine nucleofuge Abgangsgruppe aufweist. Als solche Abgangsgruppen kommen in Frage Halogene, vorzugsweise Brom, Chlor und Fluor, sowie Nitro-, Alkoxy- und Phenoxygruppen. Diese Reaktion führt man vorzugsweise in einem inertem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylenchlorid oder Ethanol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels durch, vorzugsweise zwischen 20 und 40°C. Verwendet man als Pyridin das Tetrachlor-4-nitro­ pyridin, so schließt sich an die nucleophile Reaktion eine Enthalogenierungsreaktion an, z. B. durch katalytische Hydrie­ rung.with a pyridine derivative that is a nucleofuge in position 4 Leaving group has. As such leaving groups come in Question halogens, preferably bromine, chlorine and fluorine, as well Nitro, alkoxy and phenoxy groups. This reaction is carried out preferably in an inert solvent, such as. B. toluene, Dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylene chloride or ethanol at temperatures between room temperature and Boiling point of the solvent by, preferably between 20 and 40 ° C. If the tetrachloro-4-nitro is used as pyridine pyridine, then follows the nucleophilic reaction Dehalogenation reaction, e.g. B. by catalytic hydration tion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI stellt man durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VIIThe compounds of the general formula VI are put through Reduction of the compounds of the general formula VII

in der R1-R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R7 eine Amid- oder Nitrilgruppe bedeutet. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht komplexe Bor- und Aluminiumhydride, Bor­ wasserstoffkomplexe, Aluminiumhydrid, das man in situ durch Umsetzung von LiAlH4 mit AlCl3 oder H2SO4 herstellt, oder ein Gemisch aus AlCl3 und NaBH4.in which R 1 -R 5 have the meanings given above and R 7 denotes an amide or nitrile group. Possible reducing agents are complex boron and aluminum hydrides, boron hydrogen complexes, aluminum hydride, which is produced in situ by reacting LiAlH 4 with AlCl 3 or H 2 SO 4 , or a mixture of AlCl 3 and NaBH 4 .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII stellt man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III her. Diese Umsetzung geschieht durch Reaktion von äquimolaren Mengen Ammoniak und der Carbonsäure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Polyphosphorsäure, einem sauren Kationaustauscher, Schwefelsäurehalogenid, 2-Halogen­ pyridiniumsalz, Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N′-Carbonyl­ diimidazol. Man kann diese Reaktion auch in zwei Stufen ablaufen lassen, wobei man die Carbonsäure zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat, z. B. ein Säurechlorid oder ein Säureazid umwandelt und dann mit dem Ammoniak zur Reaktion bringt.The compounds of general formula VII are obtained from the Compounds of the general formula III. This implementation happens by reaction of equimolar amounts of ammonia and the carboxylic acid of the general formula III in the presence of a dehydrating agents such as polyphosphoric acid, an acidic Cation exchanger, sulfuric acid halide, 2-halogen  pyridinium salt, dicyclohexylcarbodiimide or N, N'-carbonyl diimidazole. This reaction can also be done in two stages Allow to run off, the carboxylic acid first in a reactive derivative, e.g. B. an acid chloride or Acid converted and then reacted with the ammonia brings.

Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindun­ gen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie Methansul­ fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernstein­ säure oder Salicylsäure. Die Verbindungen der Formel I mit freier Carboxygruppe können auch Salze mit physiologisch ver­ träglichen Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind Alkali­ metall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz.Examples of physiologically usable salts of the compounds Formula I are salts with physiologically tolerable Mineral acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid or phosphoric acid; or with organic acids such as methansul fonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Citric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, amber acid or salicylic acid. The compounds of formula I with free carboxy group can also salts with physiologically ver form inert bases. Examples of such salts are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkyl ammonium salts, such as the Na, K, Ca or tetramethylammonium salt.

Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann im Zuge des Herstel­ lungsverfahrens erfolgen oder allmählich als Folge hygroskopi­ scher Eigenschaften einer zunächst wasserfreien Verbindungen der Formel I auftreten.The compounds of formula I can be solvated, especially be hydrated. The hydration can be done in the course of the manufacture tion process or gradually as a result of hygroscopic properties of an initially water-free compound Formula I occur.

Zu reinen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man entweder durch Razematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Basen), oder indem man in die Synthese jeweils optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.Pure enantiomers of the compounds of the formula I are obtained either by racemate resolution (via salt formation with optical active bases), or by opting into the synthesis uses active raw materials.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Träger­ substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z. B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst. The substances of the general formula I with suitable pharmaceutical carriers substances, flavors, flavors and colors mixed and for example shaped as tablets or coated tablets or with the addition of appropriate auxiliary substances in water or oil, e.g. B. suspended or dissolved in olive oil.  

Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethyloxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl­ cellulose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.The substances of general formula I and their salts can in liquid or solid form enterally or parenterally be applied. The preferred injection medium Water for use, which is the same for injection solutions usual additives such as stabilizers, solubilizers or contains buffer. Such additives are e.g. B. tartrate and Citrate buffer, complexing agent (such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts) and high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation. Celebrations Carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, high molecular weight Fatty acids (such as stearic acid), animal and vegetable fats and solid high molecular polymers (such as polyethylene glycols). Preparations suitable for oral administration can if desired contain flavorings and sweeteners.

Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoff­ gehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch einmal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8 mal pro Tag oder durch Dauer­ infusion gegeben werden, wobei 50-2000 mg pro Tag normaler­ weise ausreichen.The compounds are usually used in amounts of 10-1500 mg applied per day based on 75 kg body weight. Prefers is to take 1-2 tablets with an active ingredient 2-3 times a day content of 5-500 mg to be administered. The tablets can too be delayed, which means that you only need 1-2 tablets once a day must be given with 20-700 mg of active ingredient. The active substance can also be by injection 1-8 times a day or by duration infusion given, 50-2000 mg per day more normal wise enough.

Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:In the sense of the invention, preference is given to those in FIGS Examples of compounds include the following:

N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-isopropan­ sulfonamid
N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-cyclopentan­ sulfonamid
N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-benzylsulfonamid
N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-pyridin-3- sulfonamid
N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-thiophen-2- sulfonamid
3,5-Dimethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- isoxazol-4-sulfonamid
3,5-Dimethyl-N -{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- pyrazol-4-sulfonamid
2-Chlor-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
3-Chlor-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
2,6-Dichlor-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
N-{5-Methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2- naphthalinsulfonamid
N-{5-Methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-1- naphthalinsulfonamid
N-{5-Methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- cyclohexansulfonamid
4-Fluor-N-{5-methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
4-Chlor-N-{5-Methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
N-{5-Methyl-3-[2(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- thiophen-2-sulfonamid
N-Methyl-N-{5-Methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
N-{5-Chlor-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
N-{5-Trifluormethyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid
N-{5-Methoxy-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamidN- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} isopropane sulfonamide
N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} cyclopentane sulfonamide
N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzylsulfonamide
N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} pyridine-3-sulfonamide
N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} thiophene-2-sulfonamide
3,5-dimethyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} isoxazole-4-sulfonamide
3,5-dimethyl-N - {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} pyrazole-4-sulfonamide
2-chloro-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
3-chloro-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
2,6-dichloro-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
N- {5-Methyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} -2-naphthalenesulfonamide
N- {5-Methyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} -1-naphthalenesulfonamide
N- {5-Methyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} cyclohexanesulfonamide
4-fluoro-N- {5-methyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
4-chloro-N- {5-methyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
N- {5-Methyl-3- [2 (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} thiophene-2-sulfonamide
N-methyl-N- {5-methyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
N- {5-Chloro-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
N- {5-Trifluoromethyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide
N- {5-methoxy-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide

Beispiel 1example 1 N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-2-naphthalin­ sulfonamidN- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} -2-naphthalene sulfonamide

  • a) Zu 5.9 g (25 mmol) 3-Aminophenoxyessigsäure-ethylester und 6.9 mL Triethylamin in 100 mL Methylenchlorid tropfte man unter Eiskühlung bei 10°C 6.3 g (28 mmol) Naphthalin- 2-sulfonyl-chlorid in 30 mL Methylenchlorid. Man rührte 1 h bei Raumtemperatur, extrahierte mit Wasser und trock­ nete die organische Phase über Natriumsulfat. Man entfern­ te das Lösungsmittel i.Vak. und erhielt 9.6 g N-{3- [(Ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}-2-naphthalinsulfonamid als Öl. MS m/e = 385.a) To 5.9 g (25 mmol) of 3-aminophenoxyacetic acid ethyl ester and 6.9 mL triethylamine dripped in 100 mL methylene chloride 6.3 g (28 mmol) of naphthalene are cooled with ice at 10 ° C 2-sulfonyl chloride in 30 mL methylene chloride. You stirred 1 h at room temperature, extracted with water and dry nete the organic phase over sodium sulfate. One remove te the solvent i.Vak. and received 9.6 g of N- {3- [(Ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} -2-naphthalenesulfonamide as an oil. MS m / e = 385.
  • b) Zu 9.6 g (25 mmol) dieser Verbindung in 100 mL Ethanol gab man 4.2 g (75 mmol) Kaliumhydroxid und rührte 1 h bei 70°C. Man filtrierte, löste den Niederschlag in Wasser, säuerte mit konz. Salzsäure an und extrahierte mit Essig­ ester. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak., löste den Rückstand in 2 N Natronlauge, säuerte mit konz. Salzsäure an und extrahierte mit Essigester. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, filtrierte und ent­ fernte das Lösungsmittel i. Vak. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Stehen. Man erhielt 7.6 g (85%) N-{3- [(Carboxy)-methoxy]-phenyl}-2-naphthalinsulfonamid. Fp. 153-155°C. FAB-MS: M+H = 358.b) To 9.6 g (25 mmol) of this compound in 100 mL ethanol were added 4.2 g (75 mmol) of potassium hydroxide and stirred for 1 h 70 ° C. It was filtered, the precipitate was dissolved in water, acidified with conc. Hydrochloric acid and extracted with vinegar ester. The solvent was removed i. Vac., Solved the Residue in 2 N sodium hydroxide solution, acidified with conc. hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. They were dried organic phase over sodium sulfate, filtered and ent removed the solvent i. Vac. The oily residue  crystallized on standing. 7.6 g (85%) of N- {3- [(Carboxy) methoxy] phenyl} -2-naphthalenesulfonamide. Mp 153-155 ° C. FAB-MS: M + H = 358.
  • c) Zu 3 g (8.4 mmol) dieser Verbindung in 30 mL Tetrahydrofuran gab man bei 45°C 2.7 g (16.8 mmol) 1,1-Carbonyldiimidazol und rührte 20 min. Dazu gab man 0.8 g (8.4 mmol) 4-Aminopyridin und rührte 6 h bei 60°C. Dann gab man nochmals 2.7 g (16.8 mmol) 1,1-Carbonyldiimi­ dazol und 0.8 g (8.4 mmol) 4-Aminopyridin zu und rührte weitere 6 h bei 60°C. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak., nahm den Rückstand in Essigester auf und extrahierte mit wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Phosphatpuffer, pH = 7.0. Man trocknete die organische Phase mit Natriumsul­ fat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i.Vak. Man erhielt 2.5 g (69%) N-{3-[(Pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-2-naphthalinsulfonamid. Fp. 204-207°C MS m/e = 433.c) To 3 g (8.4 mmol) of this compound in 30 mL Tetrahydrofuran was added at 45 ° C 2.7 g (16.8 mmol) 1,1-carbonyldiimidazole and stirred 20 min. In addition one gave 0.8 g (8.4 mmol) 4-aminopyridine and stirred for 6 h at 60 ° C. Then another 2.7 g (16.8 mmol) of 1,1-carbonyldiimi were added to it and 0.8 g (8.4 mmol) of 4-aminopyridine and stirred another 6 h at 60 ° C. The solvent was removed i. Vak., Took up the residue in ethyl acetate and extracted with aqueous sodium bicarbonate and with phosphate buffer, pH = 7.0. The organic phase was dried with sodium sulfate fat, filtered and removed the solvent i.Vac. 2.5 g (69%) of N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - were obtained methoxy] phenyl} -2-naphthalenesulfonamide. Mp 204-207 ° C MS m / e = 433.
  • d) Unter Stickstoff gab man 2.0 g (4.6 mmol) dieser Verbindung zu 1.0 g (20.4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 mL Tetrahydrofuran und erhitzte 1 h unter Rückfluß zum Sieden. Man zersetzte überschüssiges LiAlH4 mit Wasser, filtrierte und dampfte das Filtrat i.Vak. ein. Man nahm den Rückstand in Essigester auf, extrahierte mit Wasser, trocknete die organische Phase mit Natriumsulfat, fil­ trierte und entfernte das Lösungsmittel i.Vak. Den öligen Rückstand trennte man über eine reversed-phase Säule (RP- 18; Laufmittel: Methanol/Wasser pH = 6.8, 7 : 3). Die gewünschte Fraktion wurde i. Vak. zur Trockene eingedampft und mit Essigester extrahiert. Man trocknete die organi­ sche Phase über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i.Vak. Man erhielt 0.3 g (16%) der Titelverbindung mit dem Fp. 90-91°C. MS m/e = 419.d) 2.0 g (4.6 mmol) of this compound were added to 1.0 g (20.4 mmol) of lithium aluminum hydride in 20 ml of tetrahydrofuran under nitrogen and the mixture was heated to boiling under reflux for 1 h. Excess LiAlH 4 was decomposed with water, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. a. The residue was taken up in ethyl acetate, extracted with water, the organic phase was dried with sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The oily residue was separated on a reversed-phase column (RP-18; eluent: methanol / water pH = 6.8, 7: 3). The desired fraction was i. Vac. evaporated to dryness and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. 0.3 g (16%) of the title compound with mp 90-91 ° C. were obtained. MS m / e = 419.
Beispiel 2Example 2 N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxyl]-phenyl}-1-naphthalin­ sulfonamidN- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxyl] phenyl} -1-naphthalene sulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid 1-Naphthalin­ sulfonylchlorid verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) Instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride, 1-naphthalene sulfonyl chloride was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): N-{3-[(Ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}-1- naphthalinsulfonamid als Öl. MS m/e = 385.Step a): N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} -1- naphthalenesulfonamide as an oil. MS m / e = 385.

Stufe b): N-{3-[(Carboxy)-methoxy]-phenyl}- 1-naphthalinsulfonamid. Fp. 147-149°C. FAB-MS: M+H = 358.Step b): N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - 1-naphthalenesulfonamide. Mp 147-149 ° C. FAB-MS: M + H = 358.

Stufe c): N-{3-[(Pyridin-4-ylaminocarbonyl)-methoxy]- phenyl}-1-naphthalinsulfonamid. Fp. 210-211°C (Zers.). MS m/e = 433.Step c): N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) methoxy] - phenyl} -1-naphthalenesulfonamide. Mp 210-211 ° C (Dec.). MS m / e = 433.

Stufe d): Titelverbindung. Ausbeute 38%. Fp. 239-241°C (Zers.). MS: pos. LSIMS m/e = 419.Stage d): title compound. Yield 38%. Mp 239-241 ° C (Dec.). MS: pos. LSIMS m / e = 419.

Beispiel 3Example 3 4-Methyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid4-methyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid 4-Toluol­ sulfonylchlorid verwendet wurde. The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) 4-toluene instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride sulfonyl chloride was used.  

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): 4-Methyl-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 100-102°C. MS m/e = 349.Step a): 4-methyl-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp .: 100-102 ° C. MS m / e = 349.

Stufe b): 4-Methyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp. 170-173°C. FAB-MS: M+H = 322.Step b): 4-methyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp 170-173 ° C. FAB-MS: M + H = 322.

Stufe c): 4-Methyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS m/e = 397.Step c): 4-methyl-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide as an oil. MS m / e = 397.

Stufe d): Titelverbindung. Ausbeute 26%. Fp. 165-167°C. MS: m/e = 383.Stage d): title compound. Yield 26%. Mp 165-167 ° C. MS: m / e = 383.

Beispiel 4Example 4 4-Fluor-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid-Hydrochlorid4-fluoro-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide hydrochloride

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid 4-Fluorbenzol­ sulfonylchlorid verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) Instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride, 4-fluorobenzene sulfonyl chloride was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): 4-Fluor-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid Fp.: 94-96°C. MS m/e = 353.Step a): 4-fluoro-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide m.p .: 94-96 ° C. MS m / e = 353.

Stufe b): 4-Fluor-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 154-156°C. FAB-MS: M+H = 326.Step b): 4-fluoro-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp: 154-156 ° C. FAB-MS: M + H = 326.

Stufe c): 4-Fluor-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. MS m/e = 401. Step c): 4-fluoro-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. MS m / e = 401.  

Stufe d): Titelverbindung. Die Base wurde mit Salzsäure in Ether angerieben: Ausbeute 21%. Fp. 203-205°C. MS: m/e = 387.Stage d): title compound. The base was with Hydrochloric acid ground in ether: yield 21%. Mp 203-205 ° C. MS: m / e = 387.

Beispiel 5Example 5 4-Chlor-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}­ benzolsulfonamid-Hydrochlorid4-chloro-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide hydrochloride

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid 4-Chlorbenzol­ sulfonylchlorid verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) Instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride, 4-chlorobenzene sulfonyl chloride was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): 4-Chlor-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. MS m/e = 369.Step a): 4-chloro-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. MS m / e = 369.

Stufe b): 4-Chlor-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 190-192°C. FAB-MS: M+H = 342.Step b): 4-chloro-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp .: 190-192 ° C. FAB-MS: M + H = 342.

Stufe c): 4-Chlor-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. Fp.: 168-171°C. MS: m/e = 417.Step c): 4-chloro-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. Mp: 168-171 ° C. MS: m / e = 417.

Stufe d): 0.65 g (1.55 mmol) aus Stufe c) in 15 mL trocke­ nem Tetrahydrofuran wurde mit 1.79 mL (3.58 mmol) 2 M Borandimethylsulfid in Tetrahydrofuran ver­ setzt. Man rührte 3 h bei 60°C und setzte dann im Eisbad 10 mL Methanol zu. Dazu gab man 5 mL Chlor­ wasserstoff in Ether. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und rieb den Rückstand mit warmem Wasser an. Man erhielt 0.13 g der Titelver­ bindung mit Fp.: 241-243°C. MS: m/e = 403. Stage d): 0.65 g (1.55 mmol) from stage c) in 15 mL dry tetrahydrofuran was mixed with 1.79 mL (3.58 mmol) 2 M borane dimethyl sulfide in tetrahydrofuran ver puts. The mixture was stirred at 60 ° C for 3 h and then set in Ice bath 10 mL methanol too. 5 mL chlorine was added hydrogen in ether. It was removed Solvent i. Vac. and rubbed the residue with warm water. 0.13 g of the title compound was obtained binding with mp: 241-243 ° C. MS: m / e = 403.  

Beispiel 6Example 6 4-Trifluormethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid4-trifluoromethyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid 4-Trifluormethyl­ benzolsulfonylchlorid verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) 4-trifluoromethyl instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride benzenesulfonyl chloride was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): 4-Trifluormethyl-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]- phenyl}-benzolsulfonamid. MS m/e = 403.Step a): 4-trifluoromethyl-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] - phenyl} benzenesulfonamide. MS m / e = 403.

Stufe b): 4-Trifluormethyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 155-158°C. FAB-MS: M+H = 375.Step b): 4-trifluoromethyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp: 155-158 ° C. FAB-MS: M + H = 375.

Stufe c): 4-Trifluormethyl-N-{3-[pyridin-4-ylamino­ carbonyl)-methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. Fp.: 66-68°C. MS m/e = 451.Step c): 4-trifluoromethyl-N- {3- [pyridin-4-ylamino carbonyl) methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. Fp .: 66-68 ° C. MS m / e = 451.

Stufe d): Titelverbindung. Fp.: 145-148°C. MS: m/e = 437.Stage d): title compound. Mp: 145-148 ° C. MS: m / e = 437.

Beispiel 7Example 7 3-Trifluormethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid3-trifluoromethyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid 3-Trifluormethyl­ benzolsulfonylchlorid verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) 3-trifluoromethyl instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride benzenesulfonyl chloride was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): 3-Trifluormethyl-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]- phenyl}-benzolsulfonamid. MS m/e = 403. Step a): 3-trifluoromethyl-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] - phenyl} benzenesulfonamide. MS m / e = 403.  

Stufe b): 3-Trifluormethyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy)-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 147-149°C. FAB-MS: M+H = 375.Step b): 3-trifluoromethyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy) phenyl} - benzenesulfonamide. Mp .: 147-149 ° C. FAB-MS: M + H = 375.

Stufe c): 3-Trifluormethyl-N-{3-[(pyridin-4-ylamino- carbonyl)-methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS m/e = 451.Step c): 3-trifluoromethyl-N- {3 - [(pyridin-4-ylamino- carbonyl) methoxy] phenyl} benzenesulfonamide as Oil. MS m / e = 451.

Stufe d): Titelverbindung. Fp.: 185-187°C. MS: m/e = 437.Stage d): title compound. Mp: 185-187 ° C. MS: m / e = 437.

Beispiel 8Example 8 N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-cyclohexan­ sulfonamidN- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} cyclohexane sulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid Cyclohexyl­ sulfonylchlorid verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) Instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride cyclohexyl sulfonyl chloride was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): N-{3-[(Ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}-cyclo­ hexansulfonamid. MS m/e = 341.Step a): N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} cyclo hexanesulfonamide. MS m / e = 341.

Stufe b): N-{3-[(Carboxy)-methoxy]-phenyl}-cyclohexan­ sulfonamid. Fp.: 132°C. FAB-MS: M+H = 313.Step b): N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} cyclohexane sulfonamide. Mp: 132 ° C. FAB-MS: M + H = 313.

Stufe c): N-{3-[(Pyridin-4-ylamino-carbonyl)-methoxy]- phenyl}-cyclohexansulfonamid als Öl. MS m/e = 389.Step c): N- {3 - [(pyridin-4-ylamino-carbonyl) methoxy] - phenyl} -cyclohexanesulfonamide as an oil. MS m / e = 389.

Stufe d): Titelverbindung. MS: m/e = 375. Stage d): title compound. MS: m / e = 375.  

Beispiel 9Example 9 N-{3-[2-(Pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-benzolsulfonamidN- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid Benzolsulfonyl­ chlorid verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) Instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): N-{3-[(Ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid als Öl. MS m/e = 335.Step a): N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide as an oil. MS m / e = 335.

Stufe b): N-{3-[(Carboxy)-methoxy]-phenyl}-benzol­ sulfonamid. Fp. 160-161°C. FAB-MS: M+H = 307Step b): N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} benzene sulfonamide. Mp 160-161 ° C. FAB-MS: M + H = 307

Stufe c): N-{3-[(Pyridin-4-ylaminocarbonyl)-methoxy]- phenyl}-benzolsulfonamid Fp.: 151-156°C. MS m/e = 383.Step c): N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) methoxy] - phenyl} benzenesulfonamide m.p .: 151-156 ° C. MS m / e = 383.

Stufe d): Titelverbindung. Ausbeute 26%. Fp. 182-184°C. MS: m/e = 369.Stage d): title compound. Yield 26%. Mp 182-184 ° C. MS: m / e = 369.

Beispiel 10Example 10 N-{3-[1-Methyl-2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamidN- {3- [1-methyl-2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

  • a) Zu 8.4 g (40 mmol) 2-(3-Aminophenoxy)-propionsäure­ ethylester und 6.1 mL (44 mmol) Triethylamin in 50 mL Methylenchlorid tropfte man unter Eiskühlung bei 10°C 5.6 mL (44 mmol) Benzolsulfonylchlorid. Man rührte 1 h bei Raumtemperatur, extrahierte mit Wasser, trocknete die organische Phase mit Natriumsulfat, filtrierte und ent­ fernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 14 g N-{3- [1-(Ethoxycarbonyl)-ethoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 349. a) To 8.4 g (40 mmol) of 2- (3-aminophenoxy) propionic acid ethyl ester and 6.1 mL (44 mmol) triethylamine in 50 mL Methylene chloride was added dropwise at 10 ° C. with ice cooling 5.6 mL (44 mmol) benzenesulfonyl chloride. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, extracted with water, dried the organic phase with sodium sulfate, filtered and ent removed the solvent i. Vac. 14 g of N- {3- [1- (Ethoxycarbonyl) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide as Oil. MS: m / e = 349.  
  • b) 14 g (40 mmol) dieser Verbindung und 6.7 g (120 mmol) Kaliumhydroxid in 100 mL Ethanol rührte man 1 h bei 70°C. Man extrahierte zweimal mit Essigester, säuerte mit halb­ konzentrierter Salzsäure an und extrahierte nochmals mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen trocknete man über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 9.2 g (72%) N-{3-[1- (Carboxy)-ethoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 321.b) 14 g (40 mmol) of this compound and 6.7 g (120 mmol) Potassium hydroxide in 100 mL ethanol was stirred at 70 ° C for 1 h. It was extracted twice with ethyl acetate, and acidified with half concentrated hydrochloric acid and extracted again with Ethyl acetate. The combined organic phases dried it was filtered over sodium sulfate and removed Solvent i. Vac. 9.2 g (72%) of N- {3- [1- (Carboxy) ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide as an oil. MS: m / e = 321.
  • c) Wie in Beispiel 1, Stufe c), stellte man aus 4.8 g (15 mmol) dieser Verbindung, 2.1 g (22.5 mmol) 4-Amino­ pyridin und 3.2 g (19.5 mmol) 1,1-Carbonyldiimidazol in 40 mL Tetrahydrofuran 3.4 g (57%) N-{3-[1-(Pyridin-4-yl­ amino-carbonyl)-ethoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid her. Fp. 142-144°C. MS: m/e = 397.c) As in Example 1, stage c), 4.8 g was obtained (15 mmol) of this compound, 2.1 g (22.5 mmol) of 4-amino pyridine and 3.2 g (19.5 mmol) 1,1-carbonyldiimidazole in 40 mL tetrahydrofuran 3.4 g (57%) N- {3- [1- (pyridin-4-yl amino-carbonyl) -ethoxy] -phenyl} -benzenesulfonamide. Mp 142-144 ° C. MS: m / e = 397.
  • d) Wie in Beispiel 1, Stufe d) stellte man aus 1.7 g (4.3 mmol) dieser Verbindung und 0.65 g (17.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 mL Tetrahydrofuran 0.6 g (37%) der Titelverbindung her. Fp. 162-163°C. MS: m/e = 383.d) As in Example 1, stage d) was made from 1.7 g (4.3 mmol) of this compound and 0.65 g (17.2 mmol) Lithium aluminum hydride in 20 mL tetrahydrofuran 0.6 g (37%) of the title compound. Mp 162-163 ° C. MS: m / e = 383.
Beispiel 11Example 11 N-{3-[1,1-Dimethyl-2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- phenyl}-benzolsulfonamidN- {3- [1,1-dimethyl-2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] - phenyl} benzenesulfonamide

Die Verbindung wurde analog Beispiel 10 hergestellt. In der Stufe a) verwendete man an Stelle von 2-(3-Aminophenoxy)- propionsäure-ethylester 2-Methyl-2-(3-aminophenoxy)- propionsäure-ethylester.The compound was prepared analogously to Example 10. In the Step a) was used instead of 2- (3-aminophenoxy) - ethyl propionate 2-methyl-2- (3-aminophenoxy) - ethyl propionate.

Stufe a: N-{3-[1-Methyl-1-(ethoxy-carbonyl)-ethoxy]- phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 363.Step a: N- {3- [1-methyl-1- (ethoxycarbonyl) ethoxy] - phenyl} -benzenesulfonamide as an oil. MS: m / e = 363.

Stufe b: N-{3-[1-Methyl-(carboxy)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 335. Step b: N- {3- [1-methyl- (carboxy) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide as an oil. MS: m / e = 335.  

Stufe c: N-{3-[1-Methyl-(pyridin-4-ylamino-carbonyl)- ethoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. Fp. 141-143°C. MS: m/e = 411.Step c: N- {3- [1-methyl- (pyridin-4-ylamino-carbonyl) - ethoxy] phenyl} benzenesulfonamide. Mp 141-143 ° C. MS: m / e = 411.

Stufe d: Titelverbindung als Öl. MS: m/e = 397.Stage d: title compound as an oil. MS: m / e = 397.

Beispiel 12Example 12 N-Methyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid-HydrochloridN-methyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide hydrochloride

  • a) Zu 8.4 g (25 mmol) N-{3-[(Ethoxycarbonyl)-methoxy]- phenyl}-benzolsulfonamid (Beispiel 9, Stufe a) und 3.5 g Kaliumcarbonat in 10 mL Dimethylformamid tropfte man bei 80-90°C eine Lösung von 1.6 mL (25 mmol) Iodmethan in 10 mL Dimethylformamid. Man rührte 2 h bei dieser Tempera­ tur weiter, ließ auf Raumtemperatur abkühlen, filtrierte und engte das Filtrat i.Vak. ein. Man nahm den Rückstand in Essigester auf und extrahierte mit Wasser. Man trockne­ te über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Man erhielt 8.6 g N-Methyl-N-{3- [(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 349.a) To 8.4 g (25 mmol) of N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] - phenyl} -benzenesulfonamide (Example 9, step a) and 3.5 g Potassium carbonate in 10 mL dimethylformamide was added dropwise 80-90 ° C a solution of 1.6 mL (25 mmol) iodomethane in 10 mL dimethylformamide. The mixture was stirred at this temperature for 2 h continued, allowed to cool to room temperature, filtered and narrowed the filtrate i.Vak. a. The residue was taken in ethyl acetate and extracted with water. You dry te over sodium sulfate, filtered and removed Solvent i. Vac. 8.6 g of N-methyl-N- {3- [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} benzenesulfonamide as Oil. MS: m / e = 349.
  • b) Die weitere Umsetzung erfolgte wie in Beispiel 1, Stufe b. Man erhielt N-Methyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 110-111°C. MS: m/e = 321.b) The further implementation was carried out as in Example 1, stage b. There was obtained N-methyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp .: 110-111 ° C. MS: m / e = 321.

Stufe c): N-Methyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. Fp.: 76-78°C. MS m/e = 397.Step c): N-methyl-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. Mp .: 76-78 ° C. MS m / e = 397.

Stufe d): Titelverbindung. Man versetzte die freie Base mit 2 N Salzsäure, extrahierte mit Essigester und dampfte die wäßrige Phase zur Trockene ein. Man erhielt ein Öl, das nach Anreiben mit Isopropanol kristallisierte. Ausbeute 46%. Fp.: 174-176°C. Stage d): title compound. The free base was added 2 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and the aqueous phase was evaporated to dryness. Man received an oil after rubbing with isopropanol crystallized. Yield 46%. Mp .: 174-176 ° C.  

Beispiel 13Example 13 N-Ethyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamidN-ethyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 12, nur daß man in Stufe a) an Stelle von Iodmethan Iodethan verwendete.The preparation was carried out analogously to Example 12, except that in Stage a) used iodoethane instead of iodomethane.

Stufe a: N-Ethyl-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 363.Step a: N-ethyl-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide as an oil. MS: m / e = 363.

Stufe b: N-Ethyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 122°C. MS: m/e = 335.Step b: N-ethyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp .: 122 ° C. MS: m / e = 335.

Stufe c: N-Ethyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. MS m/e = 411.Step c: N-ethyl-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. MS m / e = 411.

Stufe d: Titelverbindung als Öl. MS m/e = 397.Stage d: title compound as an oil. MS m / e = 397.

Beispiel 14Example 14 N-Propyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamidN-propyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 12, nur daß man in Stufe a) an Stelle von Iodmethan Iodpropan verwendete.The preparation was carried out analogously to Example 12, except that in Stage a) used iodopropane instead of iodomethane.

Stufe a: N-Propyl-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 377.Step a: N-propyl-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide as an oil. MS: m / e = 377.

Stufe b: N-Propyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 147°C. MS: m/e = 349.Step b: N-propyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp .: 147 ° C. MS: m / e = 349.

Stufe c: N-Propyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. Fp.: 105°C. MS m/e = 425. Step c: N-propyl-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. Mp .: 105 ° C. MS m / e = 425.  

Stufe d: Titelverbindung als Öl. MS m/e = 411.Stage d: title compound as an oil. MS m / e = 411.

Beispiel 15Example 15 N-Benzyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamidN-benzyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 12, nur daß man in Stufe a) an Stelle von Iodmethan Benzylbromid verwendete.The preparation was carried out analogously to Example 12, except that in Stage a) used in place of iodomethane benzyl bromide.

Stufe a: N-Benzyl-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 425.Step a: N-benzyl-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide as an oil. MS: m / e = 425.

Stufe b: N-Benzyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 190°C. MS: m/e = 397.Step b: N-benzyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp .: 190 ° C. MS: m / e = 397.

Stufe c: N-Benzyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. Fp. 140°C. MS m/e = 473.Step c: N-benzyl-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. Mp 140 ° C. MS m / e = 473.

Stufe d: Titelverbindung. Fp.: 128°C. MS m/e = 459.Stage d: title link. Mp: 128 ° C. MS m / e = 459.

Beispiel 16Example 16 N-Allyl-N-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamidN-allyl-N- {3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 12, nur daß man in Stufe a) an Stelle von Iodmethan Allylbromid verwendete.The preparation was carried out analogously to Example 12, except that in Stage a) used in place of iodomethane allyl bromide.

Stufe a: N-Allyl-N-{3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid als Öl. MS: m/e = 375.Step a: N-allyl-N- {3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide as an oil. MS: m / e = 375.

Stufe b: N-Allyl-N-{3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. MS: m/e = 347Step b: N-allyl-N- {3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. MS: m / e = 347

Stufe c: N-Allyl-N-{3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid. MS m/e = 423. Step c: N-allyl-N- {3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide. MS m / e = 423.  

Stufe d: Titelverbindung als Öl. MS m/e = 409.Stage d: title compound as an oil. MS m / e = 409.

Beispiel 17Example 17 N-{5-Methyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid HydrochloridN- {5-methyl-3- [2- (pyridin-4-ylamino) ethoxy] phenyl} - benzenesulfonamide hydrochloride

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, nur daß in Stufe a) an Stelle von 2-Naphthalinsulfonylchlorid Benzol­ sulfonylchlorid und an Stelle von 3-Aminophenoxyessigsäure- Ethylester 3-Amino-5-methylphenoxyessigsäure-Ethylester verwendet wurde.The preparation was carried out analogously to Example 1, except that in step a) Instead of 2-naphthalenesulfonyl chloride, benzene sulfonyl chloride and instead of 3-aminophenoxyacetic acid Ethyl ester 3-amino-5-methylphenoxyacetic acid ethyl ester was used.

Zwischenstufen:Intermediate levels:

Stufe a): N-{5-Methyl-3-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid als Öl. MS m/e = 349.Step a): N- {5-methyl-3 - [(ethoxycarbonyl) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide as an oil. MS m / e = 349.

Stufe b): N-{5-Methyl-3-[(carboxy)-methoxy]-phenyl}- benzolsulfonamid. Fp.: 156-159°C. FAB-MS: M+H = 322.Step b): N- {5-methyl-3 - [(carboxy) methoxy] phenyl} - benzenesulfonamide. Mp: 156-159 ° C. FAB-MS: M + H = 322.

Stufe c): N-{5-Methyl-3-[(pyridin-4-ylaminocarbonyl)- methoxy]-phenyl}-benzolsulfonamid Fp.: 193-196°C. MS m/e = 397.Step c): N- {5-methyl-3 - [(pyridin-4-ylaminocarbonyl) - methoxy] phenyl} benzenesulfonamide m.p .: 193-196 ° C. MS m / e = 397.

Stufe d): Titelverbindung. Ausbeute 56%. Fp. 170°C. MS: m/e = 383.Stage d): title compound. Yield 56%. Mp 170 ° C. MS: m / e = 383.

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel I, in der
R1 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Trifluormethyl, Alko­ xy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyal­ kyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Amino­ carbonyl substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe bedeu­ tet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff­ atome oder Alkylgruppen bedeuten und
R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und optische Isomeren. 1. Compounds of the formula I in the
R 1 denotes an alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or aralkyl group, where the aryl or heteroaryl radicals are substituted one or more times by halogen, nitrile, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, trifluoromethoxy, hydroxy, Carboxy, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl or amino carbonyl may be substituted,
R 2 denotes a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl group,
R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen atoms or alkyl groups and
R 5 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl group,
and their physiologically tolerable salts, hydrates, solvates and optical isomers. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R1 Phenyl, ein- oder zweifach durch Methyl, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Cyclohexyl, Thiophen, Isoxazol oder Pyrazol,
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Alkyl oder Benzyl,
R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl, und
R5 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Chlor
bedeuten.2. Compounds of formula I according to claim 1, in which
R 1 phenyl, phenyl mono- or disubstituted by methyl, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, cyclohexyl, thiophene, isoxazole or pyrazole,
R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, alkyl or benzyl,
R 3 and R 4 are hydrogen or methyl, and
R 5 is hydrogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl or chlorine
mean. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der
R1 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryl- oder Heteroarylreste ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril, Alkyl, Trifluormethyl, Alko­ xy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxy, Hydroxyal­ kyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Amino­ carbonyl substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff­ atome oder Alkylgruppen bedeuten und
R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und optische Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der Formel V in der R2-R5 die angegebene Bedeutung haben und R6 eine C1-C6-Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt,
    mit einem Sulfonylchlorid der Formel R1-SO2-Cl umsetzt, in der R1 die angegebene Bedeutung hat,
    den erhaltenen Carbonsäureester verseift,
    die Säure mit 4-Aminopyridinen zu Amiden der Formel II umsetzt, in der
    R1-R5 die angegebenen Bedeutungen haben,
    und das Amid reduziert, oder
  • b) eine Verbindung der Formel VII in der R1-R5 die angegebenen Bedeutungen haben und R7 eine Amid- oder Nitrilgruppe darstellt,
    zu einer Verbindung der Formel VI reduziert in der R1-R5 die angegebene Bedeutungen haben, und
    diese Verbindung mit einem Pyridin-Derivat der Formel VIII in der X eine nucleofuge Abgangsgruppe darstellt, umsetzt,
3. Process for the preparation of compounds of formula I in the
R 1 denotes an alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or aralkyl group, where the aryl or heteroaryl radicals are substituted one or more times by halogen, nitrile, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, trifluoromethoxy, hydroxy, Carboxy, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl or amino carbonyl may be substituted,
R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl group,
R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen atoms or alkyl groups and
R 5 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or trifluoromethyl group,
as well as their pharmacologically acceptable salts, hydrates, solvates and optical isomers,
characterized in that in a manner known per se
  • a) a compound of formula V in which R 2 -R 5 have the meaning given and R 6 represents a C 1 -C 6 -alkyl or benzyl group,
    reacted with a sulfonyl chloride of the formula R 1 -SO 2 -Cl, in which R 1 has the meaning given,
    saponified the carboxylic acid ester obtained,
    the acid is reacted with 4-aminopyridines to give amides of the formula II, in the
    R 1 -R 5 have the meanings given,
    and reduced the amide, or
  • b) a compound of formula VII in which R 1 -R 5 have the meanings given and R 7 represents an amide or nitrile group,
    reduced to a compound of formula VI in R 1 -R 5 have the meanings given, and
    this compound with a pyridine derivative of formula VIII in which X represents a nucleofugic leaving group,
und anschließend die erhaltenen Verbindungen gewünsch­ tenfalls in Hydrate, Solvate, physiologisch verträgliche Salze überführt, und die erhaltenen Racemate in Enantiomere spaltet.and then desired the compounds obtained at most in hydrates, solvates, physiologically acceptable Salts transferred, and the racemates obtained in Enantiomer cleaves. 4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.4. Medicament containing a compound according to claim 1 or 2 in addition to the usual carriers and auxiliaries. 5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von throm­ boembolischen Krankheiten.5. Use of compounds according to claim 1 or 2 for Manufacture of medicines to treat throm boembolic diseases.
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