DE4244422A1 - New 1,1-bis:phosphonic acid magnesium and zinc salts - Google Patents

New 1,1-bis:phosphonic acid magnesium and zinc salts

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Abstract

Magnesium and zinc salts of 1,1-bisphosphonic acids are new.The 1,1-bisphosphonic acid has the formula (A-X)(Y)C(P(O)(OH)2)2 where A = H, NH2 (opt. substd. by 1-6C alkyl or 5-7C cycloalkyl), N-heterocyclyl, opt. substd. aryl (e.g. haloaryl) or halo; X = 1-3C alkylene, a thioether gp. or a bond; and Y = H, OH or halo.

Description

Die Erfindung betrifft schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung, diese Salze enthaltende Arzneimittel und die Verwendung dieser Salze als Arzneimittel.The invention relates to poorly soluble zinc and Magnesium salts of 1,1-bisphosphonic acids, process for their Manufacture, medicines containing these salts and the Use of these salts as a medicine.

Einige Bisphosphonate, wie Dichlormethanbisphosphonsäure, 1-Hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure und 3-Amino-1- hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure sind als Medikamente zur Behandlung von Knochenerkrankungen wie z. B. Morbus Paget oder tumoral bedingter Hypercalcaemie zugelassen.Some bisphosphonates like dichloromethane bisphosphonic acid 1-hydroxyethane-1,1-bisphosphonic acid and 3-amino-1- hydroxypropane-1,1-bisphosphonic acid are used as medicines Treatment of bone diseases such as B. Paget's disease or tumor-related hypercalcaemia.

Bisphosphonate, wie z. B. 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1- bisphosphonsäure oder 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan- 1,1-bisphosphonsäure sind in klinischer Entwicklung u. a. für die Indikation Osteoporose.Bisphosphonates such as e.g. B. 4-Amino-1-hydroxybutane-1,1- bisphosphonic acid or 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane 1,1-bisphosphonic acid are in clinical development u. a. For the indication osteoporosis.

Bisphosphonsäuren werden üblicherweise als Alkali- oder Ammoniumsalze appliziert. Nachteilig hierbei ist, daß nach intravenöser oder subkutaner Gabe innerhalb kurzer Zeit hohe Serumspiegel erreicht werden, die zwar relativ schnell abfallen, aber bei zu schneller Injektion zu Nierenschäden fuhren können. Deswegen werden Bisphosphonate in der Regel bei i.v.-Applikationen als Infusion gegeben. Weiterhin können bei wiederholter subkutaner Gabe therapeutischer Dosen, die in sehr kleinen Volumina - und somit in hohen Konzentrationen - verabreicht werden, Irritationen der Haut auftreten.Bisphosphonic acids are commonly used as alkali or Applied ammonium salts. The disadvantage here is that after intravenous or subcutaneous administration within a short period of time Serum levels can be reached, although relatively quickly fall off, but kidney damage if injected too quickly can drive. That is why bisphosphonates are usually given as an infusion for IV applications. Farther can be therapeutic with repeated subcutaneous administration Cans in very small volumes - and therefore in high volumes Concentrations - administered, skin irritation occur.

Ein Ausweg hieraus ist die subkutane Verabreichung von schwerlöslichen Calciumsalzen, da aus diesen Salzen die freie Bisphosphonsäure nur langsam freigesetzt und damit eine subkutane Injektion möglich wird.One way out of this is by subcutaneous administration of sparingly soluble calcium salts, since these salts form the  free bisphosphonic acid released only slowly and thus subcutaneous injection becomes possible.

Von der 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-bisphosphonsäure sind schwer- bzw. unlösliche Calciumsalze in der EP 0 449 405 A2 beschrieben. Es handelt sich um Salze, bei denen das molare Verhältnis von Calcium zur Bisphosphonsäure 1 : 1, 1 : 2 oder 4 : 3 ist.Of the 4-amino-1-hydroxybutane-1,1-bisphosphonic acid sparingly or insoluble calcium salts in EP 0 449 405 A2 described. These are salts in which the molar Ratio of calcium to bisphosphonic acid 1: 1, 1: 2 or 4: 3 is.

Es wurde nun gefunden, daß Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren ebenfalls schwerlöslich sind und sich somit sehr gut für eine subkutane Injektion eignen.It has now been found that zinc and magnesium salts of 1,1-bisphosphonic acids are also poorly soluble and themselves therefore very suitable for subcutaneous injection.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit schwer­ lösliche Salze von 1,1-Bisphosphonsäuren, bei denen es sich um Zink- und Magnesiumsalze handelt, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung, sowie Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen Salze enthalten.The subject of the present application is therefore difficult soluble salts of 1,1-bisphosphonic acids, which are zinc and magnesium salts, processes for their Manufacture, its use, as well as pharmaceuticals which the contain salts according to the invention.

Die erfindungsgemäßen Zink- und Magnesiumsalze sind besser gewebeverträglich als ein Alkali- oder Ammoniumsalz, führen nicht zu hohen Serumspiegeln an freien Bisphosphonsäuren, behalten deshalb den Vorteil der parenteralen Verabreichung, d. h. die gute Bioverfügbarkeit bei. Das langsamere Anfluten der freien Bisphosphonsäuren im Serum bedeutet außerdem eine geringere Gefahr der Nieren- und Lebertoxizität.The zinc and magnesium salts according to the invention are better compatible with tissue as an alkali or ammonium salt not too high serum levels of free bisphosphonic acids, therefore retain the advantage of parenteral administration, d. H. the good bioavailability. The slower flooding of the free bisphosphonic acids in the serum also means one less risk of kidney and liver toxicity.

Die erfindungsgemäßen Salze haben grundsätzlich dieselben pharmakologischen und anwendungsspezifischen Eigenschaften wie die schwerlöslichen Calciumsalze. Eine eindeutige Lücke schließen die Zink- und Magnesiumsalze derjenigen Bisphosphonsäuren, deren Calciumsalze wasserlöslich sind, für die also bisher keine schwerlöslichen Salze zur Verfügung standen. Wasserlösliche Calciumsalze der 1- Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure sind Gegenstand der gleichzeitig eingereichten Patentan­ meldung (internes Aktenzeichen 3765/OO/DE-DrWb).The salts according to the invention basically have the same pharmacological and application-specific properties like the poorly soluble calcium salts. A clear gap include the zinc and magnesium salts of those Bisphosphonic acids, the calcium salts of which are water-soluble, for the so far no sparingly soluble salts Were available. Water-soluble calcium salts of 1- Hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1,1-bisphosphonic acid  are the subject of the simultaneously filed patent applications notification (internal file number 3765 / OO / DE-DrWb).

Bevorzugt ist das Molverhältnis von Kation zu Säure in den erfindungsgemäßen Salzen etwa 1 : 1, etwa 2 : 1 oder etwa 4 : 3.The molar ratio of cation to acid in the salts according to the invention about 1: 1, about 2: 1 or about 4: 3.

Pharmakologisch günstig sind insbesondere solche erfindungsgemäßen Zink- und Magnesiumsalze, deren zugrundeliegende Säuren unter die allgemeine FormelThose in particular are pharmacologically favorable Zinc and magnesium salts according to the invention, whose underlying acids under the general formula

fallen, in der
A Wasserstoff, eine - gegebenenfalls durch (C1-C6)Alkyl- oder (C5-C7)Cycloalkylgruppen substituierte - Aminogruppe, eine Stickstoff-heterocyclische, eine - gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierte - Arylgruppe oder Halogen,
X eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Thioethergruppe oder eine Bindung,
Y Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen bedeuten.fall in the
A is hydrogen, an - optionally substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl groups - amino group, a nitrogen heterocyclic group, a - optionally, e.g. B. by halogen, substituted - aryl group or halogen,
X is a methylene, ethylene, propylene or thioether group or a bond,
Y is hydrogen, hydroxy or halogen.

Besonders bevorzugt sind die Zink- und Magnesiumsalze der 1- Hydroxy-3-(methylpentylamino) propan-1,1-bisphosphonsäure.The zinc and magnesium salts of 1- Hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1,1-bisphosphonic acid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man eine Zink- oder Magnesiumverbindung und die entsprechende Bisphosphonsäure, die gelöst oder suspendiert vorliegen, bei festgelegten Temperaturen und/oder pH-Werten miteinander reagieren läßt und den Niederschlag abtrennt. Günstig ist es, wenn man ein Zink- oder Magnesiumsalz aus der Gruppe Carbonat, Hydrogencarbonat, Hydroxid oder Chlorid als wäßrige Lösung oder Suspension im Verhältnis von etwa 1 : 1 oder etwa 2 : 1 mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension der 1,1-Bisphosphonsäure bei etwa 20 bis etwa 120°C, bei Suspensionen vorzugsweise bei etwa 100°C und bei Lösungen vorzugsweise bei Raumtemperatur, zusammengibt, ruhen läßt und den Niederschlag anschließend absaugt. Man kann aber auch in vorteilhafter Weise die entsprechende 1,1- Bisphosphonsäure in Wasser lösen, den pH-Wert der Lösung zwischen etwa 7 und etwa 8,5 einstellen und anschließend ein Zink- oder Magnesiumsalz aus der Gruppe Carbonat, Hydrogencarbonat, Hydroxid und Chlorid zusetzen, wobei man den pH-Wert zwischen etwa 6,5 und 8 hält.The compounds of the invention can be per se known processes are prepared by one Zinc or magnesium compound and the corresponding Bisphosphonic acid, which are present in dissolved or suspended form specified temperatures and / or pH values with each other can react and separates the precipitate. Is cheap  it if you have a zinc or magnesium salt from the group Carbonate, bicarbonate, hydroxide or chloride as aqueous solution or suspension in a ratio of about 1: 1 or about 2: 1 with an aqueous solution or suspension of 1,1-bisphosphonic acid at about 20 to about 120 ° C, at Suspensions preferably at around 100 ° C and in solutions preferably at room temperature and then sucks off the precipitate. But you can also advantageously the corresponding 1.1- Dissolve bisphosphonic acid in water, the pH of the solution set between about 7 and about 8.5 and then on Zinc or magnesium salt from the group carbonate, Add hydrogen carbonate, hydroxide and chloride, whereby one maintains the pH between about 6.5 and 8.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Arzneimittel die mindestens eines der erfindungsgemäßen Zink- und/oder Magnesiumsalze in Suspension, neben üblichen pharmakolo­ gischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten und insbesondere parenteral, bevorzugt in Form einer subkutanen Injektion, verabreicht werden können.The subject of the invention also includes pharmaceuticals at least one of the zinc and / or Magnesium salts in suspension, in addition to the usual pharmacolo gischen carrier and / or auxiliary substances, contain and in particular parenterally, preferably in the form of a subcutaneous one Injection, can be administered.

Schließlich gehören zum Gegenstand der Erfindung die Verwendung der schwerlöslichen Zink- und Magnesiumsalze zum Behandeln von Calciumstoffwechselstörungen.Finally, the subject of the invention Use of the hardly soluble zinc and magnesium salts for Treat calcium metabolic disorders.

Zur weiteren Verdeutlichung der verschiedenen Aspekte der Erfindung werden im folgenden erfindungsgemäße Salze, ihre Herstellung, u. a. anhand von vier Beispielen, in denen Herstellungsvarianten offenbart sind, beschrieben.To further clarify the various aspects of the Invention are hereafter salts according to the invention Manufacturing, u. a. based on four examples in which Manufacturing variants are disclosed.

Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Bei­ spielen genannten Verbindungen die Zink- bzw. Magnesiumsalze der folgenden 1,1-Bisphosphonsäuren
1-Hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure
Dichlormethan-bisphosphonsäure
3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphonsäure
4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-bisphosphonsäure
1-Hydroxy-2-(2-pyridyl)ethan-1,1-bisphosphonsäure
1-Hydroxy-2-(3-pyridyl)ethan-1,1bisphosphonsäure
1-Hydroxy-2-(1-imidazolyl)ethan-1,1-bisphosphonsäure
1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propan-1,1-bisphosphonsäure
N-Cycloheptyl-aminomethanbisphosphonsäure
(4-Chlorphenyl)thiomethanbisphosphonsäure.In the sense of the invention, preference is given to the zinc or magnesium salts of the following 1,1-bisphosphonic acids, in addition to the compounds mentioned in the examples
1-hydroxyethane-1,1-bisphosphonic acid
Dichloromethane bisphosphonic acid
3-amino-1-hydroxypropane-1,1-bisphosphonic acid
4-amino-1-hydroxybutane-1,1-bisphosphonic acid
1-hydroxy-2- (2-pyridyl) ethane-1,1-bisphosphonic acid
1-hydroxy-2- (3-pyridyl) ethane-1,1 bisphosphonic acid
1-Hydroxy-2- (1-imidazolyl) ethane-1,1-bisphosphonic acid
1-hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propane-1,1-bisphosphonic acid
N-cycloheptyl aminomethane bisphosphonic acid
(4-chlorophenyl) thiomethane bisphosphonic acid.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele zeigen besonders einfache und effektive Möglichkeiten, die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Es sei aber klargestellt, daß die erfindungsgemäßen Salze auch noch mittels anderer Verfahren erzeugt werden können. Die Reinheit der Substanzen wurde durch die analytische Bestimmung des Kohlenstoff-, Wasserstoff-, Stickstoff-, Phosphor- und Zink- bzw. Magnesiumgehalts ermittelt.The following exemplary embodiments show in particular simple and effective ways that the invention Make connections. However, it should be made clear that the salts according to the invention also by means of other processes can be generated. The purity of the substances was through the analytical determination of carbon, Hydrogen, nitrogen, phosphorus and zinc or Magnesium content determined.

Beispiel 1example 1 Zink-Salz der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1- bisphosphonsäureZinc salt of 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1,1- bisphosphonic acid

500 mg (5 mmol) Zinkhydroxid wurden in 250 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt und mit 1.6 g (5 mmol) 1-Hydroxy-3- (methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, gelöst in 25 ml Wasser, versetzt. Die Mischung wird 2 h am Rückfluß gekocht, langsam abgekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhält ein weißes Pulver, Fp. < 300°C. Die Löslichkeit des erhaltenen Salzes in Wasser liegt bei 20°C bei 0,6 g/100 ml.500 mg (5 mmol) of zinc hydroxide were placed in 250 ml of water  Heated to reflux and with 1.6 g (5 mmol) of 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1,1-bisphosphonic acid, dissolved in 25 ml of water. The mixture is refluxed for 2 hours boiled, slowly cooled and the resulting precipitate aspirated. A white powder, mp. <300 ° C., is obtained. The The solubility of the salt obtained in water is 20 ° C. at 0.6 g / 100 ml.

Beispiel 2Example 2 Magnesium-Salz der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan- 1,1-bis-phosphonsäuredihydratMagnesium salt of 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane 1,1-bis-phosphonic acid dihydrate

290 mg (5 mmol) Magnesiumhydroxid wurden in 250 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt und mit 1.6 g (5 mmol) 1-Hydroxy-3- (methyl-pentylamino)propan-1,1-bisphos-phonsäure, gelöst in 25 ml Wasser, versetzt. Die Lösung wird noch 2 h am Rückfluß gekocht, langsam abgekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhält ein weißes Pulver, Fp. < 300°C. Die Löslichkeit des erhaltenen Salzes in Wasser liegt bei 20°C bei 0,45 g/100 ml.290 mg (5 mmol) of magnesium hydroxide were in 250 ml of water heated under reflux and with 1.6 g (5 mmol) of 1-hydroxy-3- (methyl-pentylamino) propane-1,1-bisphosphonic acid, dissolved in 25 ml of water. The solution is refluxed for a further 2 h boiled, slowly cooled and the resulting precipitate aspirated. A white powder, mp. <300 ° C., is obtained. The The solubility of the salt obtained in water is 20 ° C. at 0.45 g / 100 ml.

Beispiel 3Example 3 Zink-Salz der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1.1- bisphosphonsäureZinc salt of 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1.1- bisphosphonic acid

2,56 g (7.5 mmol) 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1.1- bisphosphonsäure werden in 25 ml Wasser gelöst, mit 15 ml 1 N Natronlauge auf einen pH-Wert von 7.6 gebracht und unter Rühren langsam mit 2 g (15 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 N Natronlauge bei 7 gehalten. Der Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g eines weißen Pulvers, Fp. < 300 °C. Die Löslichkeit des erhaltenen Salzes in Wasser liegt bei 20°C bei 0,55 g/100 ml.2.56 g (7.5 mmol) 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1.1- bisphosphonic acid are dissolved in 25 ml of water, with 15 ml 1 N sodium hydroxide solution brought to a pH of 7.6 and below Stir slowly with 2 g (15 mmol) of anhydrous zinc chloride transferred. The pH is adjusted by adding 1N sodium hydroxide solution kept at 7. The precipitate is suctioned off, several times washed with water and dried. 3.0 g of one is obtained white powder, mp. <300 ° C. The solubility of the obtained  Salt in water is 0.55 g / 100 ml at 20 ° C.

Beispiel 4Example 4 Magnesium-Salz der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan- 1.1-bisphosphonsäureMagnesium salt of 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane 1.1-bisphosphonic acid

2,56 g (7.5 mmol) 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1.1- bisphosphonsäure werden in 25 ml Wasser gelöst, mit 15 ml 1 N Natronlauge auf einen pH-Wert von 7.6 gebracht und unter Rühren langsam mit 1 g (7.5 mmol) Magnesiumchloridhexa­ hydrat versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.3 g eines weißen Pulvers, Fp. < 300°C. Die Löslichkeit des er­ haltenen Salzes in Wasser liegt bei 20°C bei 0,45 g/100 ml.2.56 g (7.5 mmol) 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1.1- bisphosphonic acid are dissolved in 25 ml of water, with 15 ml 1 N sodium hydroxide solution brought to a pH of 7.6 and below Stir slowly with 1 g (7.5 mmol) magnesium chloride hexa hydrate added. The precipitate is suctioned off, several times washed with water and dried. 1.3 g of one is obtained white powder, mp. <300 ° C. The solubility of the he salt in water at 20 ° C is 0.45 g / 100 ml.

Die Herstellung von 1,1-Bisphosphonsäuren ist in dem EP- Patent 0 252 504 B1 beschrieben.The production of 1,1-bisphosphonic acids is described in the EP Patent 0 252 504 B1.

Die Zink- bzw. Magnesiumsalze werden bevorzugt in Form einer injizierbaren Suspension verabreicht, die entsprechend dem Stand des Wissens zusammengesetzt ist, indem sie untoxische, physiologisch gut verträgliche, parenteral applizierbare Lösungsmittel und Hilfsstoffe enthält.The zinc or magnesium salts are preferred in the form of a injectable suspension administered according to the State of knowledge is composed by non-toxic, physiologically well tolerated, parenterally applicable Contains solvents and auxiliaries.

Geeignete Lösungsmittel sind: Wasser für Injektionszwecke, Propandiol, Polyethylenglykol, Elektrolytlösungen, Zuckerlö­ sungen (z. B. Glucoselösung). Neben diesen können Hilfsstoffe aus den folgenden Gruppen eingesetzt werden:Suitable solvents are: water for injections, Propanediol, polyethylene glycol, electrolyte solutions, sugar sol solutions (e.g. glucose solution). In addition to these, auxiliaries from the following groups:

  • a) Suspensionshilfsmittel, wie quellbare Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäurederivate, Xanthangum, andere naturliche, halbsynthetische oder synthetische Quellstoffe, a) suspension auxiliaries, such as swellable cellulose derivatives, Polyvinylpyrrolidone, alginic acid derivatives, xanthan gum, other natural, semi-synthetic or synthetic Swelling agents,  
  • b) oberflächenaktive Mittel, wie naturliche Tenside (z. B. Lecithin und dessen Derivate), synthetische, nicht ioni­ sierte Tenside (z . B. Polyoxyethylenstearat, Polyoxyethy­ lensorbitanmonooleat) usw.,b) surface-active agents, such as natural surfactants (e.g. Lecithin and its derivatives), synthetic, non-ionic based surfactants (e.g. polyoxyethylene stearate, polyoxyethy lensorbitan monooleate) etc.,
  • c) Konservierungsmittel, wie Hydroxybenzoesäurederivate, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid usw.,c) preservatives, such as hydroxybenzoic acid derivatives, Chlorobutanol, benzalkonium chloride etc.,
  • d) Antioxidantien, wie Ascorbinsäure usw.,d) antioxidants, such as ascorbic acid, etc.,
  • f) geeignete, physiologisch verträgliche Puffer, wie Phos­ phatpuffer, Acetatpuffer, Lactatpuffer, Citratpuffer usw. undf) suitable, physiologically compatible buffers, such as Phos phate buffer, acetate buffer, lactate buffer, citrate buffer etc. and
  • g) tonizitätserhöhende Stoffe wie Mannit, Sorbit, Mineral­ salze usw.g) tonicity-increasing substances such as mannitol, sorbitol, mineral salts etc.

Die genannten Hilfsstoffe und ggf. zusätzliche Hilfsstoffe können auch eingesetzt werden, wenn die erfindungsgemäß her­ zustellende Suspension als trockenes Pulver zur Redisper­ gierung unmittelbar vor der Anwendung formuliert wird.The auxiliary substances mentioned and, if necessary, additional auxiliary substances can also be used if the according to the invention Suspension to be delivered as a dry powder for redisper formulated immediately before application.

Ölige Suspensionen können hergestellt werden, indem anstelle der vorab genannten hydrophilen, wäßrigen Lösungsmittel ölige Lösungs- bzw. Suspensionsmittel eingesetzt werden. Hierfür kommen in Frage: Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, und andere physiologisch verträgliche Öle. Als weitere Hilfsstoffe können eingesetzt werden:Oily suspensions can be made by instead the aforementioned hydrophilic, aqueous solvents oily solvents or suspending agents are used. The following are possible: peanut oil, olive oil, sesame oil, and other physiologically acceptable oils. As another Auxiliaries can be used:

  • a) Verdickungsmittel, wie z. B. Wachse, Paraffine, Wachsalkohole usw.,a) thickeners such. B. waxes, paraffins, Wax alcohols etc.,
  • b) Antioxidantien, wie z. B. Tokopherol, Ascorbinsäure, Hydroxybutylgallat usw. und b) antioxidants, such as. B. tocopherol, ascorbic acid, Hydroxybutyl gallate etc. and  
  • c) Netzmittel, wie z. B. Glycerinmonostearat, Cethylstearyl­ alkohol usw.c) wetting agents such. B. glycerol monostearate, methyl stearyl alcohol etc.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Salze bei der Therapie kann von verschiedenen Faktoren, wie Spezies, Alter, Indikation und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 0,01 bis etwa 1000 mg/Mensch, im Falle des Zink- oder Magnesiumsalzes der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan- 1,1-bisphosphonsäure bei etwa 0,02 bis etwa 10 mg/Mensch und können auf einmal oder auf mehrere Male verteilt verabreicht werden.The dosage of the salts according to the invention during therapy can be affected by various factors such as species, age, Depending on the indication and / or individual condition. The daily doses to be administered are around 0.01 up to about 1000 mg / person, in the case of zinc or Magnesium salt of 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane 1,1-bisphosphonic acid at about 0.02 to about 10 mg / human and can be administered at once or spread over several times become.

Eine pharmazeutische Formulierung dieser Zink- oder Magnesiumsalze kann auch intermittierend verabreicht werden. Einer Gabe von z. B. 1-90 Tagen kann eine substanzfreie Zeit von z. B. 30-180 Tagen folgen, wonach sich wieder eine Substanzgabe von 1-90 Tagen anschließen kann.A pharmaceutical formulation of this zinc or Magnesium salts can also be administered intermittently. A dose of e.g. B. 1-90 days can be substance-free Time from z. B. Follow 30-180 days, after which there is another Subsequent administration of 1-90 days.

Claims (10)

1. Schwerlösliche Salze von 1,1-Bisphosphonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Magnesium- oder Zinksalze handelt.1. Slightly soluble salts of 1,1-bisphosphonic acids, characterized in that it is magnesium or zinc salts. 2. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Kation zu Säure etwa 1 : 1, etwa 2 : 1 oder etwa 4 : 3 ist.2. Salts according to claim 1, characterized in that the Molar ratio of cation to acid about 1: 1, about 2: 1 or is about 4: 3. 3. Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zugehörigen Säuren unter die allgemeine Formel fallen, in der
A Wasserstoff, eine - gegebenenfalls durch (C1-C6)Alkyl- oder (C5-C7)Cycloalkylgruppen substituierte - Amino­ gruppe, eine Stickstoff-heterocyclische, eine - gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierte - Arylgruppe oder Halogen,
X eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Thioether­ gruppe oder eine Bindung,
Y Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen bedeuten.3. Salts according to claim 1 or 2, characterized in that the associated acids under the general formula fall in the
A is hydrogen, an - optionally substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl groups - amino group, a nitrogen heterocyclic, a - optionally, e.g. B. by halogen, substituted - aryl group or halogen,
X is a methylene, ethylene, propylene or thioether group or a bond,
Y is hydrogen, hydroxy or halogen. 4. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um die Zink- bzw. Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren aus der Gruppe 1-Hydroxyethan-1,1-bisphosphonsäure, Dichlormethanbis­ phosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-bisphosphon­ säure, 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-bisphosphonsäure, 1- Hydroxy-2-(2-pyridyl)ethan-1,1-bisphosphonsäure, 1- Hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethan-1,1-bisphosphonsäure, 1- Hydroxy-2-(1-imidazolyl)ethan-1,1-bisphosphonsäure, 1- Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propan-1,1-bisphosphonsäure, N- Cycloheptylaminomethanbisphosphonsäure und (4-Chlor­ phenyl)-thiomethanbisphosphonsäure handelt.4. Salts according to one of claims 1 to 3, characterized characterized that it is the zinc or Magnesium salts of 1,1-bisphosphonic acids from the group  1-hydroxyethane-1,1-bisphosphonic acid, dichloromethane bis phosphonic acid, 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-bisphosphone acid, 4-amino-1-hydroxybutane-1,1-bisphosphonic acid, 1- Hydroxy-2- (2-pyridyl) ethane-1,1-bisphosphonic acid, 1- Hydroxy-2- (3-pyridyl) -ethane-1,1-bisphosphonic acid, 1- Hydroxy-2- (1-imidazolyl) ethane-1,1-bisphosphonic acid, 1- Hydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) propane-1,1-bisphosphonic acid, N- Cycloheptylaminomethane bisphosphonic acid and (4-chlorine phenyl) thiomethane bisphosphonic acid. 5. Salze nach einem der Anspruche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Zink- und das Magnesiumsalz der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)­ propan-1,1-bisphosphonsäure handelt.5. Salts according to one of claims 1 to 4, characterized characterized that it is the zinc and the Magnesium salt of 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propane-1,1-bisphosphonic acid. 6. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zink- oder Magnesiumverbindung und die entsprechende 1,1-Bisphosphonsäure, die gelöst oder suspendiert vorliegen, miteinander bei festgelegten Temperaturen und/oder pH-Werten reagieren läßt und den entstehenden Niederschlag abtrennt.6. Process for the preparation of salts according to one of the Claims 1 to 5, characterized in that one Zinc or magnesium compound and the corresponding 1,1-bisphosphonic acid, which is dissolved or suspended are present with each other at specified temperatures and / or pH values can react and the resulting Precipitation separates. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Zink- oder Magnesiumsalz aus der Gruppe Carbonat, Hydrogencarbonat, Hydroxid oder Chlorid als wäßrige Lösung oder Suspension mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension der 1,1-Bisphosphonsäure bei etwa 20 bis etwa 120°C zusammengegeben wird.7. The method according to claim 6, characterized in that a zinc or magnesium salt from the group carbonate, Hydrogen carbonate, hydroxide or chloride as aqueous Solution or suspension with an aqueous solution or Suspension of 1,1-bisphosphonic acid at about 20 to about 120 ° C is combined. 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, neben üblichen pharmakologischen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthält.8. Medicinal product, characterized in that it is at least a salt according to any one of claims 1 to 5, in addition  usual pharmacological carriers and / or excipients contains. 9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es parenteral in Form einer Suspension applizierbar ist.9. Medicament according to claim 8, characterized in that it can be applied parenterally in the form of a suspension. 10. Verwendung von Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zum Behandeln von Calciumstoffwechselstörungen eingesetzt werden.10. Use of salts according to one of claims 1 to 5, characterized in that they are used to treat Calcium metabolism disorders are used.
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