DE4225817A1 - Sepn. of racemic mixt. of delta valerolactone derivs. - by reacting a soln. of the racemic cpd. with a hydrolase, opt. in the presence of an esterifying agent to convert (2R,3R,5S) enantiomer to the (2S,3S,5R) enantiomer - Google Patents

Sepn. of racemic mixt. of delta valerolactone derivs. - by reacting a soln. of the racemic cpd. with a hydrolase, opt. in the presence of an esterifying agent to convert (2R,3R,5S) enantiomer to the (2S,3S,5R) enantiomer

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Abstract

Sepn. of racemic mixt. of delta valerolactone derivs. of formula (I) comprises dissolving racemic (I) in a diluent and leaving it to react in the presence of a hydrolase (and if R = H, in the presence of an esterifying agent) to give a reaction mixt. contg. enantiomer pure B-hydroxy-S-valerolactone, B-(Ia) and enantiomer pure B-acyloxy-S-valerolactone, B-(Ib) which can be sepd. conventionally R = H or acyl; R1, R2 - H, opt. branched 4-20C alkyl, opt. interrupted with O in a position other than that a or B or aralkyl which is opt. substd. with a gp. inert under the reaction conditions. Also claimed are enantiomer pure cpds. (I), excluding (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl-delta-valerolactone, (2S,3S,5R)-2-hexyl-2-acyloxy-5-undecyl-delta-valerolactone is also claimed. USE/ADVANTAGE - (I) are intermediates in the prepn. of pharmaceutically active oxetanones, e.g. enantiomer pure (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl valerolactone (Ia) can be used in the prepn. of N-(vinyl-L-leucine (S)-1-(((2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-oxetan-2-yl) methyl) dodecyl ester, known as a lipase inhibitor with the trivial name tetrahydrolipstatin (THL). The enantiomer sepn. is rapid and highly selective and occurs at an early stage of the oxetanone synthesis. The conventionally used, poor yield step of cyclisation to pyran is avoided.

Description

In EP-A-0 443 449 ist beschrieben, daß insbesondere bestimmte Enantiomere von Oxetanonen, die durch Alkylketten oder Aryl­ gruppen substituiert sind, gute pharmazeutische Wirkungen entfalten.EP-A-0 443 449 describes that in particular certain Enantiomers of oxetanones by alkyl chains or aryl groups are substituted, good pharmaceutical effects unfold.

Zur Herstellung dieser enantiomerenreinen Oxetanone sind in EP-A-0 443 449 zwei Reaktionsfolgen beschrieben. Gemäß Reaktionsfolge 1 wird ausgehend von Acetessigsäureme­ thylester eine racemische Mischung eines (2RS, 3RS, 5SR)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactons als Zwischenprodukt hergestellt, das über mehrere Stufen zu rac- (2RS, 3RS, 5SR)-5-Benzyloxy-2-hexyl-3-hydroxyhexadecansäure umgesetzt wird. Auf dieser Stufe erfolgt eine Racematspaltung durch Salzbildung mit Hilfe eines enantiomerenreinen Amins, wodurch das (2S, 3S, 5R)-Enantiomere von (2R, 3R, 5S)-Enan­ tiomeren abgetrennt wird. Anschließend wird die enantiomeren­ reine (2S, 3S, 5R)-Verbindung zum enantiomerenreinen Oxetanon cyclisiert. Da bei dieser Reaktionsfolge die Racematspaltung sehr spät erfolgt, muß das für die Herstellung der enantiome­ renreinen Oxetanone unbrauchbare Enantiomer über viele Stufen mitumgesetzt werden, bevor es endgültig verworfen wird. Gemäß Reaktionsfolge 2 wird enantiomerenreiner 3- Hydroxytetradecansäureester über mehrere Stufen zum enantio­ merenreinen 5-((R)-3-Benzyloxy-1-hydroxytetradecyliden)-2,2- dimethyl-m-dioxan-4,6-dion umgesetzt, das racemisierungsfrei zum (R)-5,6-Dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dion cycli­ siert und über mehrere Stufen weiter zum enantiomerenreinen Oxetanon reagieren gelassen wird. Dabei muß aber enantiome­ renreiner 3-Hydroxytetradecansäureester, der nicht einfach herzustellen ist, als Ausgangsprodukt verwendet werden. Da die oben beschriebene Cyclisierung zum Pyran in sehr schlech­ ten Ausbeuten verläuft, gehen bei dieser Reaktionsfolge große Mengen an enantiomerenreinem Material verloren.To prepare these enantiomerically pure oxetanones are in EP-A-0 443 449 describes two reaction sequences. According to reaction sequence 1, starting from acetoacetic acids ethyl ester a racemic mixture of a (2RS, 3RS, 5SR) -2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone as Intermediate produced that to rac- (2RS, 3RS, 5SR) -5-benzyloxy-2-hexyl-3-hydroxyhexadecanoic acid is implemented. Racemate splitting occurs at this stage by salt formation with the help of an enantiomerically pure amine, whereby the (2S, 3S, 5R) enantiomer of (2R, 3R, 5S) -Enan tiomers is separated. Then the enantiomer pure (2S, 3S, 5R) compound to the enantiomerically pure oxetanone cyclized. Since in this sequence of reactions the resolution of racemates done very late, it must be for the production of the enantiome pure oxetanone unusable enantiomer over many stages be implemented before it is finally discarded. According to reaction sequence 2, enantiomerically pure 3- Hydroxytetradecanoic acid esters over several stages to enantio pure 5 - ((R) -3-benzyloxy-1-hydroxytetradecylidene) -2,2- Dimethyl-m-dioxane-4,6-dione implemented, the racemization free to (R) -5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4 (3H) -dione cycli siert and over several stages to the enantiomerically pure Oxetanone is reacted. But enantiome pure 3-hydroxytetradecanoic acid ester, which is not easy is to be used as the starting product. There  the cyclization to pyran described above is very poor yields are high, this sequence of reactions has great effects Amounts of enantiomerically pure material lost.

Es wurde nun gefunden, daß man zur Herstellung enantiomeren­ reiner Oxetanone gemäß der EP-A-0 443 449 die Racematspaltung schon in einer frühen Verfahrensstufe der Reaktionsfolge 1 auf sehr einfache und effektive Weise durchführen kann, wobei die oben beschriebene Cyclisierung zum Pyran vermieden wird.It has now been found that enantiomers are used for the preparation pure oxetanones according to EP-A-0 443 449 the resolution of racemates in an early stage of the reaction sequence 1 can perform in a very simple and effective manner, being the cyclization to pyran described above is avoided.

Wird ein wie oben beschriebenes racemisches Gemisch von beta- Hydroxy-delta-valerolactonen bzw. von beta-Acyloxy-delta­ valerolactonen unter Verwendung einer Hydrolase selektiv ver­ estert bzw. hydrolysiert, erhält man auf einfache Weise eine Mischung eines enantiomerenreinen (2S, 3S, 5R)-beta-Hydroxy­ delta-valerolactons mit einem enantiomerenreinen (2R, 3R, 5S)-beta-Acyloxy-delta-valerolacton bzw. eine Mischung eines enantiomerenreinen (2R, 3R, 5S)-beta-Hydroxy-delta-valerolac­ tons mit einem enantiomerenreinen (2S, 3S, 5R)-beta-Acyloxy­ delta-valerolacton, die dann auf einfache Weise getrennt wer­ den kann. Dabei kommt die Reaktion nach Umsetzung des einen Enantiomeren erstaunlicherweise völlig zum Erliegen, so daß Produkte höchster Reinheit gewonnen werden. Die gewünschten enantiomerenreinen Oxetanone können, etwa nach der in EP-A-0 443 449 beschriebenen Methode, aus den abgetrennten Verbin­ dungen, gegebenenfalls nach Abspalten der Acylgruppe, erhal­ ten werden.If a racemic mixture of beta- Hydroxy-delta-valerolactones or from beta-acyloxy-delta valerolactones using a hydrolase selectively ver esters or hydrolyzes, you get a simple Mixture of an enantiomerically pure (2S, 3S, 5R) beta-hydroxy delta valerolactones with an enantiomerically pure (2R, 3R, 5S) beta acyloxy delta valerolactone or a mixture of one enantiomerically pure (2R, 3R, 5S) -beta-hydroxy-delta-valerolac tons with an enantiomerically pure (2S, 3S, 5R) beta acyloxy delta-valerolactone, which can then be separated easily that can. The reaction comes after the implementation of one Enantiomers surprisingly completely stop, so that Products of the highest purity can be obtained. The desired enantiomerically pure oxetanones can, for example, according to that in EP-A-0 443 449 described method, from the separated verbin dung, if necessary after splitting off the acyl group be.

Die enzymatische Reaktion ist dabei in extrem kurzer Zeit ab­ geschlossen. Dies war völlig unerwartet, denn in EP-A-0 439 779 ist beschrieben, daß die enzymatische Trennung von alpha- oder beta-Hydroxy-delta-valerolactonen, die unsubstituiert oder durch Methylgruppen im Lactoning substituiert sind, mit Hilfe der Veresterung der Hydroxygruppe mit einer Lipase und einem Vinylester, bis zu 150 Stunden beträgt. Demgegenüber ist die erfindungsgemäße Reaktion im allgemeinen bereits in­ nerhalb weniger Stunden, in manchen Fällen sogar schon inner­ halb von 1 bis 2 Stunden abgeschlossen, obwohl die beta-Hy­ droxy-valerolactone gemäß vorliegender Erfindung durch Al­ kylketten oder Arylgruppen substituiert sind, so daß die Reak­ tion aus sterischen Gründen noch weitaus langsamer ablaufen müßte, als jene, die in EP-A-0 439 779 beschrieben ist.The enzymatic reaction is over in an extremely short time closed. This was completely unexpected because in EP-A-0 439 779 describes that the enzymatic separation of alpha- or beta-hydroxy delta valerolactones, which are unsubstituted or are substituted by methyl groups in lactoning, with Help with the esterification of the hydroxy group with a lipase and a vinyl ester, up to 150 hours. In contrast the reaction according to the invention is in general already in within a few hours, in some cases even within  completed half of 1 to 2 hours, although the beta-hy droxy-valerolactone according to the present invention by Al alkyl chains or aryl groups are substituted, so that the Reak tion run much slower for steric reasons should be as that described in EP-A-0 439 779.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Trennung von racemischen Gemischen einer Verbindung der allgemeinen FormelThe invention therefore relates to a method for separation of racemic mixtures of a compound of the general formula

in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R1 und R2 unab­ hängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 4 bis 20 C-Atomen, die in einer ande­ ren als der alpha- oder beta-Stellung durch ein Sauer­ stoffatom unterbrochen sein kann oder eine unsubstituierte oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen sub­ stituierte Aralkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das racemische Gemisch einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel I in einem Verdünnungsmittel vor­ gelegt und in Gegenwart einer Hydrolase und im Fall, daß R in der allgemeinen Formel I Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines Veresterungsmittels reagieren gelassen wird, wobei ein Reaktionsgemisch entsteht, das ein enantiomerenreines beta- Hydroxy-delta-valerolacton und ein enantiomerenreines beta- Acyloxy-delta-valerolacton enthält, das auf übliche Art und Weise aufgetrennt wird. in which R is hydrogen or an acyl group and R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, a straight-chain or ver branched alkyl group having 4 to 20 C atoms which are interrupted by an oxygen atom in a position other than the alpha or beta position may be or an aryl group which is unsubstituted or substituted by groups which are inert under the reaction conditions, with the proviso that R 1 and R 2 are not simultaneously hydrogen, which is characterized in that the racemic mixture of a compound of the general formula I in one Diluent before and in the presence of a hydrolase and in the event that R in the general formula I is hydrogen, is allowed to react in the presence of an esterifying agent, resulting in a reaction mixture which is an enantiomerically pure beta-hydroxy-delta-valerolactone and an enantiomerically pure beta Contains acyloxy-delta-valerolactone, which is separated in the usual way.

Unter racemisches Gemisch der allgemeinen Formel I sind nicht nur Gemische, die die Enantiomere im Verhältnis von 1 : 1 ent­ halten, sondern auch Gemische, die die Enantiomere in be­ liebiger Zusammensetzung enthalten, in denen also eines der Enantiomeren angereichert vorliegt, zu verstehen.Racemic mixture of general formula I are not only mixtures that contain the enantiomers in a ratio of 1: 1 hold, but also mixtures that the enantiomers in be contain any composition, in which one of the Enantiomerically enriched is to be understood.

In der allgemeinen Formel I bedeutet R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, bevorzugt Wasserstoff. Eine Acylgruppe ist eine Gruppe der allgemeinen Formel -CO-R3, in der R3 eine gegebe­ nenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe, bevorzugt eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, ganz bevor­ zugt mit 1 bis 4 C-Atomen, bedeutet. R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, eine Alkylgruppe mit 4 bis 20, bevorzugt mit 4 bis 17 C-Atomen, die geradkettig oder verzweigt, bevorzugt aber geradkettig ist, eine Alkylgruppe mit 4 bis 20, bevorzugt mit 4 bis 17 C- Atomen, die geradkettig oder verzweigt und die in einer ande­ ren Stellung als der alpha- oder beta-Stellung durch ein Sau­ erstoffatom durchbrochen ist oder eine unsubstituierte, oder durch Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Aralkylgruppe, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppen bevorzugt 1 bis 6 C-Atome aufweisen. Bevorzugt ist als Aralkylgruppe eine Benzylgruppe. Bevorzugt bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander Wasser­ stoff oder Alkylgruppen, besonders bevorzugt bedeuten R1 und R2 Alkylgruppen. Ein ganz besonders bevorzugtes beta-Hydroxy-delta-valerolac­ ton ist ein solches der allgemeinen Formel I, in der R Was­ serstoff oder eine Acylgruppe, R1 eine Alkylgruppe mit 4 bis 17 C-Atomen und R2 eine Alkylgruppe mit 6 bis 17 C-Atomen be­ deutet.In the general formula I, R is hydrogen or an acyl group, preferably hydrogen. An acyl group is a group of the general formula -CO-R 3 , in which R 3 is an optionally substituted alkyl or aryl group, preferably an unsubstituted alkyl group with 1 to 6 C atoms, very preferably with 1 to 4 C atoms, means. R 1 and R 2 independently of one another denote hydrogen, where R 1 and R 2 do not simultaneously denote hydrogen, an alkyl group with 4 to 20, preferably with 4 to 17, carbon atoms, which is straight-chain or branched, but preferably straight-chain, with an alkyl group 4 to 20, preferably with 4 to 17 C atoms, the straight-chain or branched and which is broken through in a position other than the alpha or beta position by an oxygen atom or an unsubstituted or substituted by alkyl or alkoxy aralkyl group , wherein the alkyl or alkoxy groups preferably have 1 to 6 carbon atoms. A benzyl group is preferred as the aralkyl group. Preferably R 1 and R 2 are independently hydrogen or alkyl groups, particularly preferably R 1 and R 2 are alkyl groups. A very particularly preferred beta-hydroxy-delta-valerolac clay is one of the general formula I in which R is hydrogen or an acyl group, R 1 is an alkyl group with 4 to 17 C atoms and R 2 is an alkyl group with 6 to 17 C -Atoms means.

Die Herstellung von racemischen Gemischen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, kann etwa nach einer der in EP-A-0 443 449 geoffenbarten Verfah­ rensweise erfolgen. Racemische Gemische einer Verbindung, in der R eine Acylgruppe bedeutet, können mit Hilfe von Veresterungsverfahren, durch die die Gruppe R eingeführt wer­ den kann, aus dem racemischen Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, herge­ stellt werden. Bevorzugt erfolgt die Veresterung durch Umset­ zung eines racemischen Gemisches einer Verbindung der allge­ meinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechlorid in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylaminopyridin.The preparation of racemic mixtures of a compound of the general formula I, in which R is hydrogen, can for example, according to one of the methods disclosed in EP-A-0 443 449 done in reverse. Racemic mixtures of a compound, in the R represents an acyl group, can with the help of  Esterification process through which group R is introduced that can, from the racemic mixture of the compounds of general formula I, in which R is hydrogen, Herge be put. The esterification is preferably carried out by conversion a racemic mixture of a compound of the general my formula I, in which R is hydrogen, with a Carboxylic acid anhydride or carboxylic acid chloride in the presence of Bases such as pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem Verdünnungsmittel vorgelegt. Für den Fall, daß R eine Acylgruppe bedeutet, wird kein Veresterungsmittel zuge­ setzt. Als Verdünnungsmittel wird in diesem Fall Wasser oder eine wäßrige Salz- oder Pufferlösung, bevorzugt ein Phosphat­ puffer, der einen pH-Wert aufweist, der für die verwendete Esterase optimal ist, verwendet. Die Pufferlösung kann als solche oder zusammen mit organischen Verdünnungsmitteln ein­ gesetzt werden. Als organische Verdünnungsmittel kommen bei­ spielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Toluol, Xylole, Äther, wie Diäthyläther, Diisopro­ pyläther, tert.-Butyl-methyläther, Tetrahydrofuran, Ketone wie Aceton, Butanon, tert.-Butyl-methylketon oder Mischungen solcher Verdünnungsmitteln in Betracht. Durch Zugabe des organischen Verdünnungsmittel zu der Pufferlösung wird eine Anlösung oder Auflösung des racemischen Ausgangsgemisches er­ reicht. Ist das organische Verdünnungsmittel nicht mit Wasser mischbar, verläuft das erfindungsgemäße Verfahren als 2-Pha­ senreaktion, so daß in diesem Fall für eine gute Durchmischung der Phasen gesorgt wird. Für den Fall daß R Wasserstoff bedeutet, wird der racemischen Ausgangsmischung ein Veresterungsmittel zugesetzt. Als Ver­ esterungsmittel können übliche Veresterungsmittel wie Carbonsäureester, etwa Verbindungen der allgemeinen Formel R5COOR6, in der R5 und R6 unabhängig voneinander Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen bedeuten, Carbonsäureester von mehrwertigen Alkoholen, beispielsweise Glycerintriacylate wie Glycerintriacetat, Glycerintributyrat, Carbonsäureanhydride, wie etwa in EP-A-0 269 453 geoffenbart, oder Vinylester, etwa gemäß EP-A-0 321 918 eingesetzt werden. Bevorzugt wird als Veresterungsmittel ein Carbonsäureester der allgemeinen For­ mel R5COOR6, in der R5 und R6 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, oder ein Glycerin­ triacylat, ein Vinylester der allgemeinen Formel CH2=CH-O-CO- R7, in der R7 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 C- Atomen oder eine Phenylgruppe, besonders bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, ein Carbonsäurean­ hydrid der allgemeinen Formel R8-CO-O-CO-R9, in der R8 und R9 gleich oder ungleich, bevorzugt gleich sind und eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, besonders bevorzugt eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, eingesetzt. Ganz beson­ ders bevorzugt werden als Veresterungsmittel Essigsäureanhy­ drid, Propionsäureanhydrid, Vinylacetat, Essigsäure­ äthylester, Glycerintriacetat oder Glycerintributyrat einge­ setzt. Als Verdünnungsmittel kommen in diesem Fall inerte Verdün­ nungsmittel, etwa aliphatische oder aromatische Koh­ lenwasserstoffe wie Hexan, Toluol, Xylole, Äther wie Diäthyl­ äther, Diisopropyläther, tert.-Butyl-methyläther, Ketone wie tert.-Butyl-methylketon, ferner das Veresterungsmittel selbst oder Mischungen von oben angeführten Verdünnungsmitteln in Frage. Pro Äquivalent der racemischen Mischung mit der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, wird zumindest ein halbes Äquivalent, bevorzugt 1 bis 8 Äquivalente Veresterungsmittel eingesetzt. Im allgemeinen werden mit einem Überschuß des Veresterungsmittel bessere Resultate er­ zielt. Besonders bevorzugt wird das Veresterungsmittel gleichzeitig auch als Verdünnungsmittel eingesetzt, wobei das Veresterungsmittel in einem sehr hohen Überschuß eingesetzt wird. Falls als Veresterungsmittel ein Carbonsäureanhydrid einge­ setzt wird, wird der Reaktionsmischung zur Bindung der entstehenden Säure eine Base, etwa Kalium- oder Natriumhydro­ gencarbonat zugesetzt. Die Lösung oder Suspension des racemischen Ausgangsgemisches wird sodann mit einer Hydrolase in Kontakt gebracht. Unter Hydrolasen sind z. B. Lipasen, Esterasen, Proteasen zu verstehen. Bevorzugt werden Lipasen, ganz bevorzugt Lipasen der Mikroorganismen Alcaligenes. Pseudomonas. Candida Mucor eingesetzt. Die Hydrolase kann in Form gereinigter Enzymfrak­ tionen oder in Form einer Mikroorganismussuspension, die die Hydrolase enthält, eingesetzt werden, wird aber bevorzugt in Form gereinigter Enzymfraktionen eingesetzt. Die Hydrolase kann als solche oder immobilisiert, das heißt physikalisch oder chemisch an einen Träger gebunden, eingesetzt werden. Hydrolasen sind käuflich erwerbbar und werden bezüglich der Reaktionsbedingungen vorteilhafterweise entsprechend den Hin­ weisen des Anbieters eingesetzt. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung erleidet die Hydrolase praktisch keinen nennenswerten Aktivitätsverlust und kann da­ her wiederholt eingesetzt werden. Die geeignete Menge der Hydrolase hängt von der chemischen Beschaffenheit der verwendeten Ausgangsverbindung, der verwendeten Hydrolase, des verwendeten Verdünnungsmittels und des gegebenenfalls verwendeten Veresterungsmittel ab und kann leicht durch Vorversuche ermittelt werden. Da die eingesetzte Hydrolase wiederverwendbar ist, kann in Fällen, in denen eine große Hydrolasemenge einen günstigen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit hat, unbedenklich eine große Hydro­ lasemenge eingesetzt werden, ohne dadurch die Verfahrensko­ sten nennenswert zu verteuern. Bevorzugt werden pro Gramm der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I etwa 0,05 bis 2 g Hydrolase eingesetzt.To carry out the process according to the invention, a racemic mixture of a compound of the general formula I is placed in a diluent. In the event that R represents an acyl group, no esterifying agent is added. In this case, the diluent used is water or an aqueous salt or buffer solution, preferably a phosphate buffer, which has a pH value which is optimal for the esterase used. The buffer solution can be used as such or together with organic diluents. Organic diluents include, for example, aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, toluene, xylenes, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, ketones such as acetone, butanone, tert-butyl methyl ketone or mixtures of such diluents into consideration. By adding the organic diluent to the buffer solution, a solution or dissolution of the racemic starting mixture is sufficient. If the organic diluent is not miscible with water, the process according to the invention proceeds as a 2-phase reaction, so that in this case thorough mixing of the phases is ensured. In the event that R is hydrogen, an esterifying agent is added to the racemic starting mixture. As esterification agents, conventional esterification agents such as carboxylic acid esters, for example compounds of the general formula R 5 COOR 6 , in which R 5 and R 6 independently denote alkyl, aryl or aralkyl groups, carboxylic acid esters of polyhydric alcohols, for example glycerol triacylates such as glycerol triacetate, glycerol tributyrate, carboxylic acid anhydrides , such as disclosed in EP-A-0 269 453, or vinyl esters, such as those described in EP-A-0 321 918. Preferred esterifying agents are a carboxylic acid ester of the general formula R 5 COOR 6 , in which R 5 and R 6 independently of one another denote an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a glycerol triacylate, a vinyl ester of the general formula CH 2 = CH- O-CO- R 7 , in which R 7 denotes hydrogen, an alkyl group with 1 to 18 C atoms or a phenyl group, particularly preferably an alkyl group with 1 to 6 C atoms, a carboxylic acid anhydride of the general formula R 8 -CO- O-CO-R 9 , in which R 8 and R 9 are the same or different, preferably the same and are an alkyl, aryl or aralkyl group, particularly preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Very particularly preferred as the esterifying agent are acetic acid anhydride, propionic acid anhydride, vinyl acetate, ethyl acetate, glycerol triacetate or glycerol tributyrate. In this case, inert diluents such as aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, toluene, xylenes, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, ketones such as tert-butyl methyl ketone, and also the esterifying agent itself, come as a diluent in this case or mixtures of the above-mentioned diluents. At least half an equivalent, preferably 1 to 8 equivalents, of esterifying agent is used per equivalent of the racemic mixture having the general formula I in which R is hydrogen. In general, an excess of the esterifying agent will give better results. The esterification agent is particularly preferably also used at the same time as a diluent, the esterification agent being used in a very high excess. If a carboxylic anhydride is used as the esterifying agent, a base, for example potassium or sodium hydrogen carbonate, is added to the reaction mixture to bind the acid formed. The solution or suspension of the racemic starting mixture is then brought into contact with a hydrolase. Among hydrolases are e.g. B. to understand lipases, esterases, proteases. Lipases are preferred, very preferably lipases of the microorganisms Alcaligenes. Pseudomonas. Candida Mucor used. The hydrolase can be used in the form of purified enzyme fractions or in the form of a microorganism suspension which contains the hydrolase, but is preferably used in the form of purified enzyme fractions. The hydrolase can be used as such or immobilized, that is, physically or chemically bound to a carrier. Hydrolases are commercially available and are advantageously used with respect to the reaction conditions according to the instructions of the provider. In the reaction according to the invention, the hydrolase suffers practically no significant loss of activity and can therefore be used repeatedly. The suitable amount of hydrolase depends on the chemical nature of the starting compound used, the hydrolase used, the diluent used and the esterification agent used, if any, and can easily be determined by preliminary experiments. Since the hydrolase used is reusable, a large amount of hydro lasers can be safely used in cases in which a large amount of hydrolase has a favorable influence on the reaction rate, without making the process costs significantly appreciable. About 0.05 to 2 g of hydrolase are preferably used per gram of the starting compound of the general formula I.

Da Hydrolasen sowohl Esterbindungen knüpfen, als auch wieder lösen können, können sie sowohl die selektive Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Acyl­ gruppe, als auch die selektive Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, aus­ führen. Since hydrolases both form ester bonds and again can solve both the selective hydrolysis of Compounds of the general formula I in which R is an acyl group, as well as the selective esterification of compounds of the general formula I in which R is hydrogen to lead.  

Die Hydrolase wird entweder der Reaktionsmischung zugegeben, oder die Reaktionsmischung wird über die Hydrolase gepumpt. Als Reaktionstemperatur wird vorteilhafterweise jene Tempera­ tur gewählt, bei der das Enzym seine höchste Aktivität zeigt. Diese Temperatur ist bei käuflichen Hydrolasen im allgemeinen angegeben und sonst durch einfache Vorversuche leicht zu er­ mitteln. Die Reaktionstemperatur beträgt je nach verwendeter Hydrolase und je nach verwendetem Substrat von -10°C bis zur Desaktivierungstemperatur der eingesetzten Hydrolase. Im all­ gemeinen liegen die Reaktionstemperaturen zwischen Raumtem­ peratur und 60°C.The hydrolase is either added to the reaction mixture, or the reaction mixture is pumped over the hydrolase. That temperature is advantageously used as the reaction temperature tur at which the enzyme shows its highest activity. This temperature is common with commercially available hydrolases specified and otherwise easy to obtain by simple preliminary tests average. The reaction temperature is depending on the used Hydrolase and depending on the substrate used from -10 ° C to Deactivation temperature of the hydrolase used. In all the reaction temperatures are generally between room temperatures temperature and 60 ° C.

Durch das Inkontaktbringen der Hydrolase mit dem racemischen Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls dem Veresterungsmittel, entsteht aus dem race­ mischen Ausgangsgemisch ein Reaktionsgemisch, das ein enantiomerenreines beta-Hydroxy-delta-valerolacton und ein enantiomerenreines beta-Acyloxy-delta-valerolacton enthält. Völlig unerwarteterweise verläuft die Reaktion dabei insbesonders bei der Veresterung mit einem Vinylester in sehr kurzer Zeit und mit praktisch 100%iger Selektivität, da sich gezeigt hat, daß die Reaktion nach Umsetzung des einen Enan­ tiomeren von selbst praktisch völlig zum Stillstand kommt. Die Umsetzung kann daher durch einfache Dünnschicht- oder Gaschromatographie verfolgt werden und es ist nicht nötig, wie bei weniger selektiven Reaktionen, die Reaktion bei einem bestimmten Umsetzungsgrad willkürlich abzubrechen, um ein Überreagieren und eine Verunreinigung des gewünschten Produk­ tes zu verhindern. Da Enzyme nur sehr selten eine derart hohe Selektivität aufweisen und da insbesonders von Lipasen be­ kannt ist, daß sie bei Umsetzungen zwar ein Enantiomer bevor­ zugt, daß sie jedoch im allgemeinen auch das zweite Enantio­ mer umsetzen, sobald das Substrat an bevorzugtem Enantiomer verarmt ist, ist die hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Reaktion in höchstem Maß erstaunlich. By contacting the hydrolase with the racemic Mixture of the compound of general formula I and possibly the esterification agent, arises from the race mix starting mixture a reaction mixture that a enantiomerically pure beta-hydroxy-delta-valerolactone and a contains enantiomerically pure beta-acyloxy-delta-valerolactone. The reaction is completely unexpected especially when esterifying with a vinyl ester in very short time and with practically 100% selectivity, because has shown that the reaction after conversion of one enane tiomers comes to a complete standstill by itself. The implementation can therefore be done by simple thin-film or Gas chromatography can be tracked and it is not necessary like with less selective reactions, the reaction with one arbitrarily cancel certain degree of implementation in order to Overreact and contaminate the desired product to prevent it. Because enzymes very rarely have such a high Have selectivity and be especially from lipases is known that they do indeed enantiomer before reactions inflicts, however, that it generally also the second enantio implement as soon as the substrate of preferred enantiomer is poor, is the high selectivity of the invention The response is extremely amazing.  

Aus dem Reaktionsgemisch wird anschließend das gewünschte En­ antiomer abgetrennt. Da das eine Enantiomer in der Reaktions­ mischung eine Verbindung mit einer freien und das zweite Enantiomer eine Verbindung mit einer acylierten Hydroxygruppe ist, ist die Abtrennung sehr einfach durchzuführen und kann durch bekannte Methoden wie Kristallisation, Extraktion, Destillation, Chromatographie durchgeführt werden. Als besonders überraschend hat sich bei den Verbindungen, in denen R1 eine Hexyl- und R2 eine Undecylgruppe bedeutet, her­ ausgestellt, daß sich das Gemisch der enantiomerenreinen Hy­ droxy- und Acyloxyverbindungen durch Kristallisation auf­ trennen läßt, wobei die Verbindung mit der freien Hydroxy­ gruppe vorwiegend auskristallisiert, während die Verbindung mit der acylierten Hydroxygruppe vorwiegend in Lösung bleibt. Durch das Abfiltrieren des Kristallisates wird die enantiome­ renreine Acetoxyverbindung in der Mutterlauge erhalten. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Acylgruppe bedeutet und in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Ausnahme von (2S, 3S, 5R)-2- Hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl-delta-valerolacton, das in EP-A- 0 443 449 beschrieben ist, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The desired enantiomer is then separated off from the reaction mixture. Since the one enantiomer in the reaction mixture is a compound with a free and the second enantiomer is a compound with an acylated hydroxy group, the separation is very easy to carry out and can be carried out by known methods such as crystallization, extraction, distillation, chromatography. It has been found to be particularly surprising in the case of the compounds in which R 1 is a hexyl and R 2 is an undecyl group that the mixture of the enantiomerically pure hyroxy and acyloxy compounds can be separated by crystallization, the compound having the free hydroxy group predominantly crystallized, while the compound with the acylated hydroxy group remains predominantly in solution. The enantiomerically pure acetoxy compound in the mother liquor is obtained by filtering off the crystals. Enantiomerically pure compounds of the general formula I in which R denotes an acyl group and in which R 1 and R 2 have the meaning given above, with the exception of (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl- delta-valerolactone, which is described in EP-A-0 443 449, are new and also a subject of the invention.

Die aufgetrennten Verbindungen können anschließend gegebenen­ falls durch übliche Methoden, wie Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie noch weiter gereinigt wer­ den.The separated connections can then be given if by conventional methods such as crystallization, Recrystallize, chromatography purified even further the.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 Alkylgruppen mit 4 bis 20 C-Atomen und R eine Acylgruppe bedeuten, in Natriumphosphatpuffer bei pH 7 unter Zugabe eines organischen Verdünnungsmittels suspendiert. Die Reaktionsmischung wird bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 60°C mit einer Lipase in Kontakt gebracht, wobei die Lipase entweder der Reaktionsmischung zugegeben wird, oder die Reaktionsmischung wird kontinuierlich über eine, im Reaktionsgemisch unlösliche, bevorzugt über eine im­ mobilisierte Lipase gepumpt. Der pH-Wert der Reaktionsmi­ schung wird durch Zugabe wäßriger Base in etwa konstant gehalten. Der Reaktionsverlauf wird chromatographisch oder anhand der Menge an verbrauchter Base verfolgt. Das erhaltene Gemisch, das ein praktisch enantiomerenreines beta-Hydroxy­ delta-valerolacton und ein praktisch enantiomerenreines beta- Acyloxy-delta-valerolacton enthält, wird durch einfaches Ab­ kühlen der Reaktionsmischung, wobei die Hydroxyverbindung kristallin ausfällt, während die Acyloxyverbindung in Lösung bleibt, aufgetrennt.In a preferred embodiment of the invention, a racemic mixture of a compound of the general formula I in which R 1 and R 2 are alkyl groups having 4 to 20 carbon atoms and R is an acyl group is suspended in sodium phosphate buffer at pH 7 with the addition of an organic diluent. The reaction mixture is brought into contact with a lipase at temperatures from room temperature to 60 ° C., the lipase either being added to the reaction mixture, or the reaction mixture is pumped continuously via a lipase which is insoluble in the reaction mixture, preferably via a lipase mobilized in the reaction mixture. The pH of the reaction mixture is kept approximately constant by adding aqueous base. The course of the reaction is monitored chromatographically or based on the amount of base used. The resulting mixture, which contains a practically enantiomerically pure beta-hydroxy delta-valerolactone and a practically enantiomerically pure beta-acyloxy-delta-valerolactone, is separated by simply cooling the reaction mixture, the hydroxy compound precipitating out in crystalline form while the acyloxy compound remains in solution.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff und R1 und R2 Alkylgruppen mit 4 bis 20 C-Atomen bedeuten, in einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel R5COOR6, einem Vinylalkanoat der allgemei­ nen Formel CH2=CH-O-COR7 oder einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel R8-CO-O-CO-R9, in der R5, R6, R7 ,R8 und R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, oder in einem Glycerintriacylat, besonders bevorzugt in Glycerintri­ acetat, Glycerintributyrat, Vinylacetat, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Essigsäureethylester, gegebe­ nenfalls unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels, gelöst oder suspendiert. Im Falle der Verwendung eines Carbonsäureanhydrids wird eine Base, etwa Kaliumhy­ drogencarbonat, zugegeben, um den pH-Wert der Reaktion kon­ stant zu halten. Der Verlauf der Umsetzung wird chromatogra­ phisch verfolgt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsmischung abgekühlt, wobei das praktisch enantio­ merenreine beta-Hydroxy-delta-valerolacton kristallin aus der Reaktionsmischung ausfällt oder das Verdünnungsmittel und das Veresterungsmittel werden am Rotavapor abgedampft und aus dem Rückstand das beta-Hydroxy-delta-valerolacton durch Kristallisieren oder Umkristallisieren vom beta-Acyloxy­ delta-valerolacton abgetrennt. In another preferred embodiment of the invention, a racemic mixture of a compound of the general formula I in which R is hydrogen and R 1 and R 2 are alkyl groups having 4 to 20 carbon atoms, in a carboxylic acid ester of the general formula R 5 COOR 6 , one Vinyl alkanoate of the general formula CH 2 = CH-O-COR 7 or a carboxylic anhydride of the general formula R 8 -CO-O-CO-R 9 , in which R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, or in a glycerol triacylate, particularly preferably in glycerol triacetate, glycerol tributyrate, vinyl acetate, acetic anhydride, propionic anhydride or ethyl acetate, where appropriate using an inert diluent, dissolved or suspended. If a carboxylic acid anhydride is used, a base, such as potassium hydrogen carbonate, is added to keep the pH of the reaction constant. The course of the implementation is followed chromatographically. After the reaction has taken place, the reaction mixture is cooled, the practically enantiomerically pure beta-hydroxy-delta-valerolactone precipitating out of the reaction mixture in crystalline form, or the diluent and the esterifying agent are evaporated off on a Rotavapor and the beta-hydroxy-delta-valerolactone is crystallized from the residue or Recrystallization separated from beta-acyloxy delta-valerolactone.

Das Verfahren liefert reine Enantiomere von beta-Hydroxy- und beta-Acyloxy-delta-valerolactonen. Dabei hängt es von der Spezifität der verwendeten Hydrolase ab, ob das (2R, 3R, 5S)- Enantiomer oder das (2S, 3S, 5R)-Enantiomer im racemischen Gemisch umgesetzt wird. In jedem Fall entsteht ein Gemisch, das ein Enantiomer als Hydroxyverbindung und das zweite Enantiomer als Acyloxyverbindung enthält, da von der Hydro­ lase im Fall daß R in der allgemeinen Formel I eine Acyl­ gruppe bedeutet, nur das (2S, 3S, 5R)-Enantiomer oder nur das (2R, 3R, 5S)-Enantiomer hydrolysiert und im Fall, daß R in der allgemeinen Formel I Wasserstoff bedeutet, nur das (2S, 3S, 5R)-Enantiomer oder nur das (2R, 3R, 5S)-Enantiomer acy­ liert wird, während das jeweils andere Enantiomer unreagiert in der Reaktionsmischung verbleibt. Hydroxyverbindungen kön­ nen von Acyloxyverbindungen leicht nach bekannten Methoden abgetrennt werden. Nach der Trennung kann sowohl das rea­ gierte, als auch das unreagierte Enantiomer weiterverwendet werden. Fällt ein gewünschtes Enantiomer als acyliertes Pro­ dukt an, kann es durch Abspaltung der Acylgruppe, beispiels­ weise durch alkalische Hydrolyse, leicht in ein gewünschtes enantiomerenreines beta-Hydroxy-valerolacton umgewandelt wer­ den.The process provides pure enantiomers of beta-hydroxy and beta-acyloxy-delta-valerolactones. It depends on the Specificity of the hydrolase used depends on whether the (2R, 3R, 5S) - Enantiomer or the (2S, 3S, 5R) enantiomer in racemic Mixture is implemented. In any case, a mixture is created one enantiomer as a hydroxy compound and the second Enantiomer as acyloxy compound contains, because of the Hydro in the event that R in general formula I is an acyl group means only the (2S, 3S, 5R) enantiomer or only that (2R, 3R, 5S) -enantiomer hydrolyzed and in the event that R in of the general formula I is hydrogen, only that (2S, 3S, 5R) enantiomer or only the (2R, 3R, 5S) enantiomer acy is liert, while the other enantiomer unreacted remains in the reaction mixture. Hydroxy compounds can NEN of acyloxy compounds easily by known methods be separated. After the separation, both the rea gier, as well as the unreacted enantiomer reused become. If a desired enantiomer falls as an acylated pro dukt, it can by splitting off the acyl group, for example by alkaline hydrolysis, easily into a desired one enantiomerically pure beta-hydroxy valerolactone who converted the.

Ein gemäß der vorliegenden Erfindung aus dem Racemat abge­ trenntes enantiomerenreines (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5- undecyl-valerolacton kann zur Herstellung von N-Formyl-L-Leu­ cin-(S)-1-(((2S, 3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl)-methyl)-do­ decylester, der unter dem Trivialnamen Tetrahydrolipstatin (THL) als Lipasehemmer bekannt ist, verwendet werden. Die Herstellung von THL aus enantiomerenreinem (2S, 3S, 5R)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-valerolacton ist in EP-A-0 443 449 beschrieben. Die Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem Verfahren zur Herstellung von THL ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Abge according to the present invention from the racemate separated enantiomerically pure (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5- undecyl-valerolactone can be used to produce N-formyl-L-Leu cin- (S) -1 - (((2S, 3S) -3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl) methyl) -do decylester, which is marketed under the common name tetrahydrolipstatin (THL) known as lipase inhibitor can be used. The Production of THL from enantiomerically pure (2S, 3S, 5R) -2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-valerolactone is in EP-A-0 443 449 described. The use of the method according to the invention is also in a process for making THL Subject of the invention.  

Die Racemattrennung im erfindungsgemäßen Verfahren zur Her­ stellung von THL erfolgt in einer sehr frühen Stufe der Reak­ tionsfolge, wodurch das unbrauchbare Enantiomer weniger häu­ fig umgesetzt werden muß. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt daher und aufgrund der hohen Reaktionsgeschwindigkeit und der hohen Selektivität eine Bereicherung der Technik dar.The racemate separation in the process according to the invention for THL is provided at a very early stage of the reak sequence, which makes the unusable enantiomer less common fig must be implemented. The method according to the invention therefore and because of the high reaction speed and the high selectivity are an enrichment of the technology.

Beispiel 1example 1

0,1 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta­ valerolacton (0,33 mMol) (IUPAC: rac-(1,u)-3-hexyl-4-hydroxy- 6-undecyl-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-on) wurden in 2 ml Vinylacetat suspendiert und mit 0,1 g Lipase aus Candida cy­ lindracea versetzt. Die Inkubation erfolgte bei Raumtempera­ tur auf einem Schüttler bei 230 UpM. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 2 Stunden war das (2R, 3R, 5S)-Enantiomer vollständig in das entsprechende (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl­ delta-valerolacton umgesetzt und die Reaktion zum Stillstand gekommen. Der optische Drehwert des Acetates, alphaD 20 betrug -65°, der Schmelzpunkt 93°C; das entspricht den theoretischen Werten.0.1 g rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta valerolactone (0.33 mmol) (IUPAC: rac- (1, u) -3-hexyl-4 -hydroxy-6-undecyl-3,4,5,6-tetrahydropyran-2-one) were suspended in 2 ml of vinyl acetate and 0.1 g of lipase from Candida cy lindracea were added. Incubation was carried out at room temperature on a shaker at 230 rpm. The course of the reaction was monitored by thin layer chromatography. After 2 hours the (2R, 3R, 5S) enantiomer was completely converted into the corresponding (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl delta-valerolactone and the reaction came to a standstill. The optical rotation of the acetate, alpha D 20 was -65 °, the melting point 93 ° C; that corresponds to the theoretical values.

Beispiel 2Example 2

wurde wie Beispiel 1 ausgeführt, wobei als Lipase 0,1 g einer Lipase aus Pseudomonas verwendet wurde. Die Ergebnisse ent­ sprachen jenen des Beispiels 1.was carried out as Example 1, with 0.1 g of a lipase Pseudomonas lipase was used. The results ent spoke those of Example 1.

Beispiel 3Example 3

wurde wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von 1 g Racemat, 15 ml Vinylacetat und 1 g Lipase aus Candida cylindracea durchgeführt. Nach 4 Stunden war die Reaktion zum Stillstand gekommen, die Lipase wurde abfiltriert, das Verdünnungsmittel am Rotavapor abdestilliert und der Rückstand chromatogra­ phisch getrennt (Kieselgel 60, Eluationsmittel Diisopropyl­ äther: n-Hexan = 2 : 1). Dabei wurde (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta­ valerolacton mit einem alpha-D 20 von -65,3° und einem Schmelz­ punkt von 93°C und (2S, 35, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl­ delta-valerolacton mit einem alphaD 20 von +49,7° (theoretisch: +48 bis +50°) und einem Schmelzpunkt von 108°C (theoretisch: 106-108°C) erhalten. was carried out as in Example 1, but using 1 g of racemate, 15 ml of vinyl acetate and 1 g of lipase from Candida cylindracea. After 4 hours the reaction had come to a standstill, the lipase was filtered off, the diluent was distilled off on a rotavapor and the residue was separated chromatographically (silica gel 60, eluent diisopropyl ether: n-hexane = 2: 1). Thereby (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta valerolactone with an alpha- D 20 of -65.3 ° and a melting point of 93 ° C and (2S, 35, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl delta-valerolactone with an alpha D 20 of + 49.7 ° (theoretical: +48 to + 50 °) and a melting point of 108 ° C (theoretical: 106- 108 ° C).

Beispiel 4Example 4

wurde wie Beispiel 3 ausgeführt, wobei als Lipase 1 g einer Lipase aus Pseudomonas eingesetzt wurde. Die Ergebnisse entsprachen jenen des Beispiels 3.was carried out as Example 3, with 1 g of a Lipase from Pseudomonas was used. The results corresponded to those of Example 3.

Beispiel 5Example 5

300 ml einer 5 Gew.%igen Lösung von rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactons in Vinylacetat wurde bei einer Temperatur von 40°C durch ein mit 10 g Lipase aus Pseudomonas gefülltes Modul gepumpt. Der Reaktionsverlauf wurde nach Derivatisieren der Proben mit N,O-Bis- (trimethylsilyl)-trifluoracetamid gaschromatographisch ver­ folgt. Nach 4,75 Stunden war das (2R, 3R, 5S)-Enantiomer praktisch vollständig in das 3-Acetoxyderivat übergeführt und die Reak­ tion zum Stillstand gekommen. Die Lipase wurde daraufhin ab­ filtriert und die Reaktionsmischung auf 10°C gekühlt. Dabei fiel das (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl­ delta-valerolacton in einer Ausbeute von 4,5 g, das sind 60% der Theorie, kristallin aus. Die Reinheit betrug mehr als 96%.300 ml of a 5% by weight solution of rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone in vinyl acetate was at a temperature of 40 ° C with a 10 g lipase pumped from Pseudomonas filled module. The course of the reaction after derivatization of the samples with N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide gas chromatographically ver follows. After 4.75 hours, the (2R, 3R, 5S) enantiomer came in handy completely converted into the 3-acetoxy derivative and the reak tion has come to a standstill. The lipase was then removed filtered and the reaction mixture cooled to 10 ° C. The (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl fell delta-valerolactone in a yield of 4.5 g, that is 60% the theory, crystalline. The purity was more than 96%.

Beispiel 6Example 6

wurde wie Beispiel 3, aber unter Verwendung von 50 g Racemat, 1100 ml Vinylacetat und 20 g Lipase aus Pseudomonas durchge­ führt. Nach 5,25 Stunden war ein Umsatz von fast 50% erreicht. Die Ausbeute an kristalliner (2S, 3S, 5R)-Hydroxyverbindung betrug 12,5 g, das sind 50% der Theorie, mit einem alphaD 20 von +49°. was carried out as Example 3, but using 50 g of racemate, 1100 ml of vinyl acetate and 20 g of lipase from Pseudomonas. After 5.25 hours, sales of almost 50% were reached. The yield of crystalline (2S, 3S, 5R) -hydroxy compound was 12.5 g, which is 50% of theory, with an alpha D 20 of + 49 °.

Beispiel 7Example 7

5,0 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta­ valerolacton wurden in 102 ml Vinylacetat bei 40°C gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Lipase aus Alcaligenes unter Rühren inkubiert. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatogra­ phisch verfolgt. Nach 3 Stunden war das (2R, 3R, 5S)-Enantiomer vollständig in das entsprechende (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl­ delta-valerolacton umgesetzt und die Reaktion zum Stillstand gekommen. Nach Filtrieren wurde die Reaktionslösung auf 10°C abgekühlt und der erhaltene Niederschlag aus Vinylacetat um­ kristallisiert. Dabei wurde (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5- undecyl-delta-valerolacton in einer Ausbeute von 60% der Theorie und in 97%iger Reinheit erhalten.5.0 g rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta valerolactone were dissolved in 102 ml of vinyl acetate at 40 ° C and after adding 0.5 g of Alcaligenes lipase with stirring incubated. The course of the reaction became thin layer chromatograph pursued phically. After 3 hours the (2R, 3R, 5S) enantiomer was completely in the corresponding (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl Delta valerolactone implemented and the reaction to a standstill came. After filtering, the reaction solution was brought to 10 ° C cooled and the precipitate obtained from vinyl acetate crystallized. (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5- undecyl-delta-valerolactone in a yield of 60% of Theory and obtained in 97% purity.

Beispiel 8Example 8

wurde wie Beispiel 3, aber unter Verwendung von 300 ml Essig­ säureäthylester anstatt Vinylacetat, unter Zugabe von 2 Äqui­ valenten Vinylacetat bezogen auf das Racemat und unter Verwendung von 5 g Lipase aus Pseudomonas durchgeführt. Nach 30 Stunden war das (2R, 3R, 5S)-Enantiomer praktisch vollständig in das (2R, 3R, 5S)-Acetoxyderivat übergeführt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 10°C fiel das kristalline (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta­ valerolacton in einer Ausbeute von 25% der Theorie mit einem alphaD 20 von +47,1° und einem Schmelzpunkt von 106°C an.was carried out as Example 3, but using 300 ml of ethyl acetate instead of vinyl acetate, with the addition of 2 equivalents of vinyl acetate based on the racemate and using 5 g of lipase from Pseudomonas. After 30 hours, the (2R, 3R, 5S) enantiomer was almost completely converted to the (2R, 3R, 5S) acetoxy derivative. After cooling the reaction mixture to 10 ° C., the crystalline (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta valerolactone fell in a yield of 25% of theory with an alpha D 20 of +47, 1 ° and a melting point of 106 ° C.

Beispiel 9Example 9

300 ml einer 5 Gew.%igen Lösung von rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton in Ethylacetat wurden mit 6 Äquivalenten Vinylacetat bezogen auf das Racemat und 5 g Lipase aus Pseudomonas versetzt und bei 40°C unter Rühren inkubiert. Nach 15 Stunden war das (2R, 3R, 5S)-Enan­ tiomer praktisch vollständig in das (2R, 3R, 5S)-3- Acetoxyderivat übergeführt. Die Lipase wurde abfiltriert und die Reaktionsmischung auf 10°C abgekühlt. Dabei fiel das (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta­ valerolacton in einer Ausbeute von 25% mit einem alphaD 20 von +48,4° und einem Schmelzpunkt von 106°C kristallin an.300 ml of a 5% by weight solution of rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone in ethyl acetate were mixed with 6 equivalents of vinyl acetate based on the racemate and 5 g of lipase added from Pseudomonas and incubated at 40 ° C with stirring. After 15 hours, the (2R, 3R, 5S) enantiomer was almost completely converted into the (2R, 3R, 5S) -3-acetoxy derivative. The lipase was filtered off and the reaction mixture was cooled to 10 ° C. The (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta valerolactone fell crystalline in a yield of 25% with an alpha D 20 of + 48.4 ° and a melting point of 106 ° C at.

Beispiel 10Example 10

wurde wie Beispiel 5 aber unter Verwendung einer Lösung des Racemates in tert.-Butyl-methyläther anstatt in Essigsäure­ äthylester, von 6 Äquivalenten Vinylacetat anstatt 2 Äquiva­ lenten und von 10 g Lipase aus Pseudomonas, anstatt 5 g ausgeführt. Nach 16,75 Stunden war das (2R, 3R, 5S)-Enantiomer praktisch vollständig in das (2R, 3R, 5S)-Acetoxyderivat übergeführt. Die Ausbeute betrug 2,1 g, das sind 28% der Theorie, al­ phaD 20 betrug +48°.was carried out as Example 5 but using a solution of the racemate in tert-butyl methyl ether instead of ethyl acetate, 6 equivalents of vinyl acetate instead of 2 equivalents and 10 g of lipase from Pseudomonas instead of 5 g. After 16.75 hours, the (2R, 3R, 5S) enantiomer was converted almost completely into the (2R, 3R, 5S) acetoxy derivative. The yield was 2.1 g, which is 28% of theory, al pha D 20 was + 48 °.

Beispiel 11Example 11

300 ml einer 5 Gew.%igen Lösung von rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton in Toluol wurden nach Zugabe von je einem Äquivalent Essigsäureanhydrid und getrocknetem, pulverisiertem KHCO3 bei 40°C über ein mit 5 g Lipase aus Pseudomonas gefülltes Modul gepumpt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach erfolgter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mit verdünnter, wäßriger NaHCO3-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und an­ schließend auf 10°C abgekühlt.300 ml of a 5% by weight solution of rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone in toluene were added after adding one equivalent each of acetic anhydride and dried, powdered KHCO 3 pumped at 40 ° C over a module filled with 5 g of lipase from Pseudomonas. The course of the reaction was monitored by thin layer chromatography. After the reaction had taken place, the reaction mixture was filtered and extracted with dilute aqueous NaHCO 3 solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and then cooled to 10 ° C.

Dabei fielen 3,5 g (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl­ delta-valerolacton, das ist eine Ausbeute von 46% der Theo­ rie, mit einer Reinheit von 93% an. 3.5 g (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl fell delta-valerolactone, that is a yield of 46% of the Theo rie, with a purity of 93%.  

Beispiel 12Example 12

400 ml einer 2,5 Gew.%igen Lösung von rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton in Essigsäure­ äthylester wurde bei einer Temperatur von 40°C über ein mit 5 g Lipase aus Pseudomonas gefülltes Modul gepumpt. Das bei der Reaktion entstehende Äthanol wurde kontinuierlich abdestil­ liert. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch ver­ folgt. Nach erfolgter Umsetzung wurde das Verdünnungsmittel abge­ dampft. Der Rückstand wurde aus Vinylacetat umkristallisiert. Dabei wurden 2,5 g (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl­ delta-valerolacton, das sind 50% der Theorie, mit einer Reinheit von 97% erhalten.400 ml of a 2.5% by weight solution of rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone in acetic acid ethyl ester was at a temperature of 40 ° C with a 5 g Pumped lipase from Pseudomonas filled module. That at the The resulting ethanol was continuously distilled off liert. The course of the reaction was verified by thin layer chromatography follows. After the reaction, the diluent was removed steams. The residue was recrystallized from vinyl acetate. 2.5 g of (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl delta-valerolactone, that is 50% of theory, with one Obtained 97% purity.

Beispiel 13Example 13

wurde wie Beispiel 12, aber unter Verwendung von 25 g Race­ mat, 350 ml Essigsäureäthylester und 10 g Lipase aus Pseudo­ monas bei 50°C durchgeführt. Nach erfolgter Umsetzung wurde die Reaktionslösung abgekühlt, wobei 10,4 g einer kristallinen Mischung aus 73% (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton und 27% (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolacton erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Essigsäure­ äthylester wurde die (2S, 3S, 5R)-Hydroxyverbindung mit einer Reinheit von 97% erhalten.was like Example 12 but using 25 g Race mat, 350 ml ethyl acetate and 10 g lipase from pseudo monas carried out at 50 ° C. After the reaction was complete, the reaction solution was cooled, 10.4 g of a crystalline mixture of 73% (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone and 27% (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolactone were obtained. After recrystallization from acetic acid ethyl ester was the (2S, 3S, 5R) -hydroxy compound with a Obtained 97% purity.

Beispiel 14Example 14

1 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta­ valerolacton, erhalten durch Veresterung von rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin in Pyridin, wurde in 60 ml 0,01 molarem Natriumphosphatpuffer, pH=7,0 und 3 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Nach Zugabe von 0,5 g Lipase aus Pseudomonas wurde das Reaktionsgemisch bei 40°C inkubiert, wobei der pH-Wert durch kontinuierliche Zugabe einer wäßrigen, 0,1 m Natriumhydroxidlösung konstant gehalten wurde. Die Reaktion wurde dünn­ schichtchromatographisch und anhand der verbrauchten Natrium­ hydroxidlösung verfolgt. Nach etwa 40 Stunden war ein Umsatz von 50% bezogen auf das racemische Ausgangsprodukt erreicht und die Reaktion zum Stillstand gekommen. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureäthylester ausge­ schüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Vinylace­ tat umkristallisiert. Dabei wurden 0,3 g (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl­ delta-valerolacton, das sind 60% der Theorie, mit einem al­ phaD 20 von -48,2° erhalten. Der optische Drehwert alphaD 20 von (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-acetoxy-delta-valerolacton betrug +65°.1 g of rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta valerolactone, obtained by esterification of rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-hydroxy-5 -undecyl-delta-valerolactone with acetic anhydride in the presence of dimethylaminopyridine in pyridine, was suspended in 60 ml of 0.01 molar sodium phosphate buffer, pH = 7.0 and 3 ml of tetrahydrofuran. After addition of 0.5 g of Pseudomonas lipase, the reaction mixture was incubated at 40 ° C., the pH being kept constant by the continuous addition of an aqueous 0.1 M sodium hydroxide solution. The reaction was monitored by thin layer chromatography and using the used sodium hydroxide solution. After about 40 hours, a conversion of 50% based on the racemic starting product had been reached and the reaction had come to a standstill. The reaction mixture was shaken out with ethyl acetate and the organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from Vinylace tat. 0.3 g (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl delta-valerolactone, ie 60% of theory, were obtained with an al pha D 20 of -48.2 °. The optical rotation value alpha D 20 of (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-acetoxy-delta-valerolactone was + 65 °.

Beispiel 15Example 15

2,0 g (5,65 mMol) rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-un­ decyl-delta-valerolacton wurden in 10 ml Toluol bei 40°C ge­ löst und mit 5 g Propionsäureanhydrid, 1 g Natriumhydrogencarbonat und 0,5 g Lipase aus Pseudomonas versetzt. Die Inkubation erfolgte bei 40°C auf einem Schütt­ ler mit 230 UpM. Nach 3 Stunden war ein Umsatz von nahezu 50% erreicht. Nach Abfiltrieren wurde die Reaktionsmischung auf 10°C abgekühlt, wobei 480 mg, das sind 48% der Theorie, kristallines, reines (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton erhalten wurden. 2.0 g (5.65 mmol) of rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-hydroxy-5-un decyl-delta-valerolactone were dissolved in 10 ml of toluene at 40 ° C dissolves and with 5 g of propionic anhydride, 1 g Sodium bicarbonate and 0.5 g Pseudomonas lipase transferred. Incubation was carried out at 40 ° C on a bed with 230 rpm. After 3 hours, sales of almost 50% were reached. To The reaction mixture was filtered off and cooled to 10 ° C. where 480 mg, that is 48% of theory, crystalline, pure (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone were obtained.  

Beispiel 16Example 16

wurde wie Beispiel 15, aber unter Verwendung von 0,5 g Lipase aus Alcaligenes als Hydrolase durchgeführt. Nach 2 Stunden war ein Umsatz von nahezu 50% erreicht. Nach Abfiltrieren wurde die Reaktionsmischung auf 10°C abgekühlt, wobei 0,5 g, das sind 50% der Theorie kristallines (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton, das mit 1,5% des entsprechenden (2R, 3R, 5S)-Propionates verunrei­ nigt war, erhalten wurde.was like Example 15, but using 0.5 g of lipase from Alcaligenes as hydrolase. After 2 hours, sales of almost 50% were reached. To The reaction mixture was filtered off and cooled to 10 ° C. where 0.5 g, that is 50% of theory crystalline (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone, which with 1.5% of the corresponding (2R, 3R, 5S) propionate is not clear was received.

Beispiel 17Example 17

2,0 g rac-(2RS, 3RS, 5SR)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta­ valerolacton (5,65 mMol) wurden in 10 ml Toluol bei 40°C ge­ löst und mit 5 g Glycerintributyrat und 0,5 g Lipase aus Pseudomonas versetzt. Die Inkubation erfolgte bei 40°C auf einem Schüttler mit 230 UpM. Nach 48 Stunden war ein Umsatz von 50% erreicht. Nach Abfil­ trieren des Enzyms und Verdünnen der Reaktionsmischung mit 10 ml Toluol wurden 750 mg, das sind 75% der Theorie, (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton, verunrei­ nigt mit 5% des (2R, 3R, 5S)-Butyrates durch Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0°C kristallin erhalten.2.0 g rac- (2RS, 3RS, 5SR) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta valerolactone (5.65 mmol) were in 10 ml of toluene at 40 ° C triggers and with 5 g glycerol tributyrate and 0.5 g lipase Pseudomonas spiked. Incubation was at 40 ° C a shaker at 230 rpm. A conversion of 50% was reached after 48 hours. After Abfil trieren of the enzyme and dilute the reaction mixture with 10 ml of toluene became 750 mg, which is 75% of theory, (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone, streaked with 5% of the (2R, 3R, 5S) butyrate by cooling the Reaction mixture obtained at 0 ° C crystalline.

Beispiel 18Example 18

wurde wie Beispiel 17, aber unter Verwendung von 0,5 g Lipase aus Alcaligenes durchgeführt. Nach 48 Stunden war ein Umsatz von 50% erreicht. Das Enzym wurde abfiltriert und die Reaktionsmischung auf 10°C abge­ kühlt, wobei 50% der Theorie kristallines (2S, 3S, 5R)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton, das mit 1,5% des entsprechenden (2R, 3R, 5S)-Butyrates verunreinigt war, erhalten wurden. was as Example 17 but using 0.5 g lipase carried out from Alcaligenes. A conversion of 50% was reached after 48 hours. The enzyme was filtered off and the reaction mixture abge to 10 ° C. cools, with 50% of theory crystalline (2S, 3S, 5R) -2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone, which contains 1.5% of the corresponding (2R, 3R, 5S) butyrate was contaminated, were obtained.  

Beispiel 19Example 19

wurde wie Beispiel 17, aber unter Verwendung von 5 g Glycerintriacetat als Veresterungsmittel durchgeführt. Nach 24 Stunden war ein Umsatz von 50% erreicht. Das Enzym wurde abfiltriert und die Reaktionsmischung auf 10°C abge­ kühlt, wobei 890 mg eines Kristallisates, das 73% enantiome­ renreines (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta­ valerolacton und 27% des entsprechenden (2R, 3R, 5S)-Aceta­ tes enthielt, erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus tert.-Butyl-methyläther wurden 78% der im Kristallisat ent­ haltenen (2S, 3S, 5R)-Hydroxyverbindung mit einem alphaD 20 von +48° erhalten.was carried out as in Example 17, but using 5 g of glycerol triacetate as an esterifying agent. After 24 hours, a conversion of 50% was reached. The enzyme was filtered off and the reaction mixture was cooled to 10 ° C., 890 mg of a crystallizate containing 73% enantiomerically pure (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta valerolactone and 27% of the corresponding (2R, 3R, 5S) acetate was obtained. After recrystallization from tert-butyl methyl ether, 78% of the (2S, 3S, 5R) hydroxy compound contained in the crystals was obtained with an alpha D 20 of + 48 °.

Beispiel 20Example 20

wurde wie Beispiel 19, aber unter Verwendung von 0,5 g Lipase aus Alcaligenes durchgeführt. Nach 24 Stunden war ein Umsatz von 50° erreicht. Das Enzym wurde abfiltriert und die Reaktionsmischung auf 10°C abge­ kühlt, wobei 630 mg, das sind 63% der Theorie, kristallines (25, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton mit einer Reinheit von 93% erhalten wurden.was like Example 19 but using 0.5 g lipase carried out from Alcaligenes. After 24 hours, a conversion of 50 ° was reached. The enzyme was filtered off and the reaction mixture abge to 10 ° C. cools, 630 mg, which is 63% of theory, crystalline (25, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone were obtained with a purity of 93%.

Beispiel 21Example 21

3 g einer kristallinen Mischung von 77% (2S, 3S, 5R)-2- Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton mit 23% von (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolacton wurden aus tert.-Butyl-methyläther umkristallisiert. Dabei wurden 1,8 g (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valero­ lacton, das sind 78 bezogen auf das eingesetzte Enantiomer, mit einem alphaD 20 von +48° erhalten. 3 g of a crystalline mixture of 77% (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone with 23% of (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-acetoxy -5-undecyl-delta-valerolactone were recrystallized from tert-butyl methyl ether. This gave 1.8 g (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valero lactone, which is 78 based on the enantiomer used, with an alpha D 20 of + 48 ° .

Beispiel 22Example 22

15,89 g eines äquimolaren kristallinen Gemisches von (25, 35, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolacton und (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolacton wurden aus 300 ml Toluol umkristallisiert. Dabei wurden 3,5 g, das sind 46% der Theorie, (25, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-hydroxy-5-un­ decyl-delta-valerolacton in 97%iger Reinheit erhalten.15.89 g of an equimolar crystalline mixture of (25, 35, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolactone and (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolactone recrystallized from 300 ml of toluene. 3.5 g, the are 46% of theory, (25, 3S, 5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5-un Obtained decyl delta valerolactone in 97% purity.

Die Dünnschichtchromatographie, die in den Beispielen be­ schrieben ist, wurde in Diisopropyläther : n-Hexan = 2 : 1, Cer­ sulfat-Sprühreagens, ausgeführt. Der optische Drehwert al­ phaD 20 wurde in Chloroformlösung (c=1 g/100 ml) bestimmt. Die Ausbeuten, die in den Beispielen angegeben sind, sind stets auf die eingesetzte Menge des reinen Enantiomers im ra­ cemischen Ausgangsgemisch bezogen. Die Enantiomerenreinheit von (2S, 3S, 5R)- und von (2R, 3R, 5S)-2-Hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolacton wurde mit­ tels 1HNMR unter Verwendung von Tris(3-(2,2,2-trifluoro-1-hy­ droxyethyliden)-d-camphorato)-europium bestimmt. Der optische Drehwert alphaD 20 beträgt für die (2R, 3R, 5S)-Verbindung- 65° und für die (2S, 3S, 5R)-Verbindung +65°. Der Schmelz­ punkt beträgt 93°C.The thin layer chromatography, which is described in the examples, was carried out in diisopropyl ether: n-hexane = 2: 1, cerium sulfate spray reagent. The optical rotation value al pha D 20 was determined in chloroform solution (c = 1 g / 100 ml). The yields that are given in the examples are always based on the amount of pure enantiomer used in the racemic starting mixture. The enantiomeric purity of (2S, 3S, 5R) - and of (2R, 3R, 5S) -2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyl-delta-valerolactone was determined using 1 HNMR using Tris (3- (2nd , 2,2-trifluoro-1-hy droxyethyliden) -d-camphorato) -europium determined. The optical rotation value alpha D 20 is 65 ° for the (2R, 3R, 5S) connection and + 65 ° for the (2S, 3S, 5R) connection. The melting point is 93 ° C.

Claims (10)

1. Verfahren zur Trennung von racemischen Gemischen einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 20 C-Atomen, die in einer anderen als der alpha- oder beta-Stellung durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann oder eine unsubsti­ tuierte oder durch unter der Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituierte Aralkylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß das racemische Ge­ misch einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem Verdünnungsmittel vorgelegt und in Gegenward einer Hydro­ lase und im Fall, daß R Wasserstoff bedeutet, in Gegen­ wart eines Veresterungsmittels reagieren gelassen wird, wobei ein Reaktionsgemisch entsteht, das ein enantiome­ renreines beta-Hydroxy-delta-valerolacton und ein enantiomerenreines beta-Acyloxy-delta-valerolacton ent­ hält, das auf übliche Art und Weise aufgetrennt wird.1. Process for the separation of racemic mixtures of a compound of the general formula in which R is hydrogen or an acyl group and R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 4 to 20 C atoms, which can be interrupted by an oxygen atom in a position other than the alpha or beta position or one aralkyl group which is unsubstituted or substituted by groups which are inert under the reaction conditions, with the proviso that R 1 and R 2 do not simultaneously denote hydrogen, characterized in that the racemic mixture of a compound of the general formula I is introduced into a diluent and in return one Hydro lase and in the event that R is hydrogen, is reacted in the presence of an esterification agent, resulting in a reaction mixture which contains an enantiomerically pure beta-hydroxy-delta-valerolactone and an enantiomerically pure beta-acyloxy-delta-valerolactone, which ent is separated in the usual way. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, in der R1 und R2 unabhängig voneinander eine Alkylkette mit 4 bis 20 C-Atomen bedeu­ ten, eingesetzt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, in which R 1 and R 2 independently of one another an alkyl chain having 4 to 20 carbon atoms, is used. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurchge­ kennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird, in der R Wasserstoff bedeutet. 3. The method according to any one of claims 1 or 2, dadurchge indicates that a compound of formula I is used where R is hydrogen.   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Veresterungsmittel ein Carbonsäu­ reester der allgemeinen Formel R5COOR6, ein Vinylalkanoat der allgemeinen Formel CH2=CH-O-COR7 oder ein Carbonsäu­ reanhydrid der allgemeinen Formel R8-CO-O-CO-R9, in der R5, R6, R7, R8 oder R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C- Atomen bedeuten oder ein Glycerintriacylat eingesetzt wird.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the esterifying agent is a carboxylic acid reester of the general formula R 5 COOR 6 , a vinyl alkanoate of the general formula CH 2 = CH-O-COR 7 or a carboxylic acid anhydride of the general formula R. 8 -CO-O-CO-R 9 , in which R 5 , R 6 , R 7 , R 8 or R 9 represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a glycerol triacylate is used. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt wird, in der R eine Acylgruppe bedeutet.5. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized ge indicates that a compound of the general formula I is used in which R represents an acyl group. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als Hydrolase eine Lipase eingesetzt wird.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized ge indicates that a lipase is used as the hydrolase becomes. 7. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Oxetanone.7. Use of the method according to one of claims 1 to 6 in a process for the production of enantiomerically pure Oxetanone. 8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Herstellung von N-Formyl-L- leucin-(S)-1-(((2S,3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl)methyl) dodecylester.8. Use according to claim 7 for the preparation of N-formyl-L- leucin- (S) -1 - (((2S, 3S) -3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl) methyl) dodecyl ester. 9. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel in der R eine Acylgruppe und R1 und R2 unabhängig vonein­ ander Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 4 bis 20 C-Atomen, die in einer anderen als der alpha- oder beta-Stellung durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann oder eine unsubstituierte oder durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen sub­ stituierte Aralkylgruppe bedeuten, mit Ausnahme von (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl-delta-valerolac­ ton.9. Enantiomerically pure compounds of the general formula in which R is an acyl group and R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 4 to 20 C atoms, which may be interrupted by an oxygen atom in a position other than the alpha or beta position, or one aralkyl group which is unsubstituted or substituted by groups which are inert under the reaction conditions, with the exception of (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl-delta-valerolac clay. 10. (2S, 3S, 5R)-2-Hexyl-3-acyloxy-5-undecyl-delta-valerolac­ ton.10. (2S, 3S, 5R) -2-hexyl-3-acyloxy-5-undecyl-delta-valerolac volume.
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