DE4216003A1 - New 11,19-, phenylene-17-hydroxy-4-androsten-3-one derivs. - are implantation inhibitors which have little or no effect on ovulation - Google Patents

New 11,19-, phenylene-17-hydroxy-4-androsten-3-one derivs. - are implantation inhibitors which have little or no effect on ovulation

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DE4216003A1
DE4216003A1 DE19924216003 DE4216003A DE4216003A1 DE 4216003 A1 DE4216003 A1 DE 4216003A1 DE 19924216003 DE19924216003 DE 19924216003 DE 4216003 A DE4216003 A DE 4216003A DE 4216003 A1 DE4216003 A1 DE 4216003A1
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Abstract

11Beta, 19-(4-(4-cyanophenyl or 3-pyridinyl)-o-phenylene)- 17Beta-hydroxy-17alpha -(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4- androsten-3-one, of formulae (Ia) and (b) are new. Where R = 4-cyanophenyl (in Ia) or 3-pyridyl (in Ib). USE/ADVANTAGE - (I) are competitive progesterone antagonists which have a strong effect on the endometrium but no (or very little) effect on the hypophyseal-ovarial axis. They are esp. useful as implantation inhibitors. At normal dosages they do ot have an effect on ovulation. The cpds. are prepd. by methods described in EP-283428.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die beiden Verbindungen 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy­ prop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on(I) und 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)- o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-andro­ sten-3-on(II).The present invention relates to the two compounds 11β, 19- [4- (4-cyanophenyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy prop-1 (Z) -enyl) -4-androsten-3-one (I) and 11β, 19- [4- (3-pyridinyl) - o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -4-andro sten-3-one (II).

11β,19-o-Phenylen-überbrückte Steroide, die insbesondere stark kompetitive Progesteron-antagonistische Wirksamkeit bei gegen­ über der Vergleichsverbindung 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hy­ droxy-17α-(propin-1-yl)-4,9(10)-estradien-3-on (RU 486; EP-A- 0 057 115) erheblich verminderter antiglucocorticoider Aktivität aufweisen, sind erstmals in der DE-A-37 08 942 (EP-A-0 283 428) beschrieben.11β, 19-o-phenylene-bridged steroids, which are particularly strong competitive progesterone antagonistic activity against over the comparative compound 11β- (4-dimethylaminophenyl) -17β-hy droxy-17α- (propin-1-yl) -4,9 (10) -estradien-3-one (RU 486; EP-A- 0 057 115) significantly reduced antiglucocorticoid activity are for the first time in DE-A-37 08 942 (EP-A-0 283 428) described.

Die Verbindungen I und II sind im Umfang der allgemeinen Formel der EP-A-0 283 428 enthalten, sie finden aber dort namentlich und beispielhaft keine Erwähnung.The compounds I and II are within the scope of the general formula EP-A-0 283 428, but you will find them there by name and exemplary no mention.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die beiden Verbindungen I und II überraschenderweise ausgeprägte peripher selektive Wirksamkeit besitzen; das bedeutet, daß bei Verbindung I und II die Wirkung auf das Endometrium sehr stark ausgeprägt ist, während bei der betreffenden Dosis keine oder nur geringe zentrale Wirkung über die hypophysär-ovarielle Achse beobachtet wird. It has now been found that the two compounds I and II Surprisingly pronounced peripheral selective activity have; this means that with compound I and II the effect is very pronounced on the endometrium, while in the no or little central effect the pituitary-ovarian axis is observed.  

Derartige kompetitive Progesteronantagonisten können auch als dissoziiert bezeichnet werden, da bei einer bestimmten Schwel­ lendosis Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, wäh­ rend die Ovulation (zentrale Wirkung) nicht gehemmt wird. Der Quotient aus ovulationshemmender und abortiver Dosis (Dissoziationsfaktor) kann als ein Maß für die Dissoziation die­ nen. Er variiert je nach Spezies und sollte für einen dissozi­ ierten kompetitiven Progesteronantagonisten (ermittelt an der Ratte nach peroraler Applikation) ungefähr bei 30 oder darüber liegen.Such competitive progesterone antagonists can also be used as can be called dissociated because of a certain smoldering changes in the endometrium are observed ovulation (central effect) is not inhibited. The Quotient of ovulation-inhibiting and abortive dose (Dissociation factor) can be used as a measure of dissociation nen. It varies depending on the species and should be used for a dissociative competitive progesterone antagonists (determined on the Rat after oral application) around 30 or above lie.

Ein Vorteil dissoziierter kompetitiver Progesteronantagonisten liegt darin, daß sie zur Erzielung endometrialer Effekte höher dosiert werden können, ohne daß die Ovulation gehemmt wird; es bleibt dadurch beim normalen Zyklusverlauf.An advantage of dissociated competitive progesterone antagonists is that they are higher to achieve endometrial effects can be dosed without inhibiting ovulation; it remains in the normal course of the cycle.

Sie sind besonders geeignet zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Frau für die Inhibierung der Entwicklung von en­ dometrialen Drüsen, deren Funktion für die Implantation eines befruchteten Eies im Uterus Voraussetzung ist. Derartige Mittel können zur Empfängnisverhütung (Implantationshemmung) für die Frau dienen (gleichzeitig eingereichte deutsche Patentanmeldung P . . . . . .). Die einzelnen Dosierungseinheiten, die vorzugsweise alle 4 bis 10 Tage in regelmäßigen Abständen appliziert werden, enthalten jeweils eine Dosis, die zur Ovulationshemmung sowie Abortauslösung nicht ausreicht.They are particularly suitable for the production of pharmaceuticals Means for women to inhibit the development of en dometrial glands, their function for the implantation of a fertilized egg in the uterus is a requirement. Such means can be used for contraception (implantation inhibition) for the Serve woman (simultaneously filed German patent application P. . . . . .). The individual dosage units, preferably be applied every 4 to 10 days at regular intervals, each contain a dose to prevent ovulation as well Abortion triggering is not sufficient.

Zur Bestimmung der ovulationshemmenden Dosen kompetitiver Proge­ steronantagonisten wird der nachstehend beschriebene Ovula­ tinshemmtest an der Ratte durchgeführt; die jeweiligen abortiv wirksamen Dosen ergeben sich aus dem bekannten (z. B. EP-A-0 283 428) Rattenabortivtest. To determine the ovulation-inhibiting doses of competitive proges The ovula described below becomes the steronantagonist inhibition test carried out on the rat; the respective abortive effective doses result from the known (e.g. EP-A-0 283 428) Rat abortion test.  

Die ermittelten Dissoziationsfaktoren betragen danachThe determined dissociation factors are then

Für die beiden Verbindungen I und II wurde außerdem gefunden, daß sie bei außerordentlich starker abortiver Wirksamkeit (Verbindung I ist bei einer täglichen Dosis von 0,1 mg und Ver­ bindung II bei einer solchen von 0,3 mg an der Ratte noch voll abortiv wirksam) gleichzeitig nicht antiglucocorticoid wirksam sind. Dies ergibt sich aus dem Thymolyse-Test auf antiglucorti­ coide Wirkung (EP-A-0 283 428).It was also found for the two compounds I and II that that they are with extremely strong abortive effectiveness (Compound I is at a daily dose of 0.1 mg and ver Binding II is still full at 0.3 mg in the rat abortive) not antiglucocorticoid at the same time are. This results from the thymolysis test for antiglucorti coidal effect (EP-A-0 283 428).

Die Herstellung der Verbindungen I und II erfolgt gemäß der in der EP-A-0 283 428 beschriebenen Syntheseroute und wie in den nachstehenden Beispielen angegeben ist. The compounds I and II are prepared according to the in of EP-A-0 283 428 and as described in the the following examples are given.  

Ovulationshemmtest bei der RatteOvulation inhibition test in the rat Prinzip der MethodePrinciple of the method

Zum Nachweis ovulationshemmender Substanzen ist die Ratte insofern gut geeignet, als die spontanovuliert und der Zyklus sich anhand von Vaginalabstrichen leicht beobachten läßt. Dies bietet die Möglichkeit auch während der Behandlungsphase den Verlauf des Versuchs zu kontrollieren.The rat is used to detect ovulation-inhibiting substances well suited in that the spontaneously ovulated and the cycle can be easily observed using vaginal smears. This offers the possibility also during the treatment phase Check the course of the experiment.

VersuchsdurchführungTest execution TiermaterialAnimal material

Weibliche Ratten im Gewicht von 190-210 g, pro Dosis 6 Tiere. Die Tiere werden in Makrolonkäfigen in kontrolliert belichteten Räumen (10 Std. Dunkelheit : 14 Std. Helligkeit) gehalten, mit einer Standard-Diät (pelletriertes Rattenfutter) ernährt und mit Leitungswasser ad libitum getränkt.Female rats weighing 190-210 g, 6 animals per dose. The animals are exposed to Makrolon cages in a controlled manner Room (10 hours darkness: 14 hours brightness) kept with a standard diet (pelleted rat food) and fed Tap water soaked ad libitum.

Formulierung und Applikation der TestsubstanzFormulation and application of the test substance

Die Testsubstanzen werden in Benzylbenzoat/Rizinusöl (1+9 v/v) gelöst und die tägliche Dosis in einem Volumen von 0.2 ml s.c. appliziert.The test substances are in benzyl benzoate / castor oil (1 + 9 v / v) dissolved and the daily dose in a volume of 0.2 ml s.c. applied.

Bei oraler Anwendung wird die Testsubstanz in einer Trägerflüssigkeit (85 mg Myrj® in 100 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung) suspendiert und die Tagesdosis in einem Volumen von 0.5 ml verabreicht.When used orally, the test substance is in a Carrier liquid (85 mg Myrj® in 100 ml 0.9% w / v NaCl solution) suspended and the daily dose in a volume of 0.5 ml administered.

VersuchsansatzExperimental approach

Es werden zwei Zyklen anhand von Vaginalabstrichen vor Versuchsbeginn beobachtet. Nur Tiere mit einem regelmäßigen 4-Tage-Zyklus kommen in den Versuch. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen erfolgt randomisiert. Im Metoestrus beginnend, wird die Testsubstanz über 4 Tage (Tag 1-4) appliziert und weiterhin der Zyklus kontrolliert. There are two cycles based on vaginal smears Start of experiment observed. Only animals with a regular 4-day cycle are being tried. The assignment to the Treatment groups are randomized. In Metoestrus beginning, the test substance is used for 4 days (days 1-4) applied and the cycle continues to be controlled.  

An Tag 4 (nach der Applikation) werden Tiere, die beim Vaginalabstrich einen Östrus oder Metoestrus haben, einseitig unter Äthernarkose ovarektomiert. Von den Tuben werden Quetschpräparate angefertigt und mikroskopisch auf das Vorhandensein von Eizellen untersucht. Am Tag 5 werden alle Tiere (intakte und halbseitig ovarektomierte) mit CO2-Gas getötet, die Tuben präpariert und in gleicher Weise untersucht.On day 4 (after application), animals that have an estrus or metoestrus during vaginal smear are unilaterally ovariectomized under ether anesthesia. Squeeze preparations are made from the tubes and examined microscopically for the presence of egg cells. On day 5, all animals (intact and half-ovariectomized) are killed with CO 2 gas, the tubes are prepared and examined in the same way.

Auswertungevaluation

In den einzelnen Dosierungsgruppen wird der Prozentsatz der Tiere ermittelt, bei denen die Ovulation gehemmt war. In the individual dosage groups, the percentage of Animals identified in which ovulation was inhibited.  

Beispiel 1example 1 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on11β, 19- [4- (4-cyanophenyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) - 4-androsten-3-one a) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-an­ drostan-5α,17β-diola) 3,3-Dimethyltrimethylenedioxy-11β, 19- (4-nonafluorobutylsulfonyloxy-o-phenylene) -an drostan-5α, 17β-diol 11

(PCT Anmeldung PCT/DE88/00150; Beispiel 18a).(PCT application PCT / DE88 / 00150; Example 18a).

50 g 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4-hydroxy-o-phenylen)-androstan-5α,17β-di­ ol1 werden unter Schutzgas in 1,75 l Tetrahydrofuran gelöst (leicht trübe Lösung) und bei 0°C mit 71,3 ml n-Butyllithiumlösung (1,6 in in Hexan) versetzt. Nach 30minütigem Rühren werden 22,8 ml 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluor-1-butansulfonylfluorid (∼90%) zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Eisbadkühlung wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und eine Stunde intensiv nach­ gerührt. Anschließend wird nach Zugabe von Ethylacetat die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden 90,9 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. 1,9 g des Nonaflats werden an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chro­ matographiert. Man erhält 1,27 g der reinen Titelverbindung als weißen Schaum.
Fp.: 132-133°C; [α]D 22+15,4° (CHCl3; c=0,525).50 g 3,3-dimethyltrimethylenedioxy-11β, 19- (4-hydroxy-o-phenylene) -androstan-5α, 17β-di ol 1 are dissolved under protective gas in 1.75 l of tetrahydrofuran (slightly cloudy solution) and 71.3 ml of n-butyllithium solution (1.6 in in hexane) are added at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, 22.8 ml of 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-1-butanesulfonyl fluoride (∼90%) are added dropwise. After stirring for one hour while cooling with an ice bath, the reaction mixture is stirred into saturated sodium bicarbonate solution and stirred intensively for one hour. After the addition of ethyl acetate, the aqueous phase is then separated off and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed neutral with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 90.9 g of the title compound are obtained as a crude product. 1.9 g of the nonaflate are chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane. 1.27 g of the pure title compound are obtained as a white foam.
Mp: 132-133 ° C; [α] D 22 + 15.4 ° (CHCl 3 ; c = 0.525).

b) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-5α-hydroxy-11β,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o- phenylen)-androstan-17-onb) 3,3-Dimethyltrimethylenedioxy-5α-hydroxy-11β, 19- (4-nonafluorobutylsulfonyloxy-o- phenylene) -androstan-17-one

Zu einem Gemisch aus 210 ml Pyridin und 600 ml Methylenchlorid werden bei 0°C por­ tionsweise 63 g Chromtrioxid zugegeben. Anschließend werden 89 g des unter a) darge­ stellten Nonallats, gelöst in 250 ml Methylenchlorid, bei der gleichen Temperatur zu­ getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens dekantiert man die überstehende Phase ab und wäscht den Rückstand mehrmals gründlich mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Waschen mit 0,5 m Natriumhydroxidlösung von den restlichen anorganischen Bestandteilen weitgehend befreit, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt (Entfernung des Py­ ridins durch azeotrope Destillation mit Toluol). Durch Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden 61,9 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. Kristallisation aus Ethylacetat führt zu 55,7 g.
Fp.: 176-177°C; [α]D 22+25,3° (CHCl3; c=0,520).63 g of chromium trioxide are added in portions at 0 ° C. to a mixture of 210 ml of pyridine and 600 ml of methylene chloride. 89 g of the nonallate shown in a), dissolved in 250 ml of methylene chloride, are then added dropwise at the same temperature. The reaction mixture is then slowly warmed to room temperature and stirred for 2 hours. After the stirring has ended, the supernatant phase is decanted off and the residue is washed thoroughly several times with methylene chloride. The combined organic phases are largely freed from the remaining inorganic constituents by washing with 0.5 M sodium hydroxide solution, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo (removal of the pyridine by azeotropic distillation with toluene). Chromatography of the residue on aluminum oxide (neutral, stage III) with a mixture of ethyl acetate / hexane gives 61.9 g of the title compound as a yellowish foam. Crystallization from ethyl acetate leads to 55.7 g.
Mp: 176-177 ° C; [α] D 22 + 25.3 ° (CHCl 3 ; c = 0.520).

c) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)- 17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diolc) 3,3-Dimethyltrimethylenedioxy-11β, 19- (4-nonafluorobutylsulfonyloxy-o-phenylene) - 17α- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) prop-1-ynyl] -androstane-5α, 17β-diol

1 l absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Schutzgas mit 73,5 ml 2-(2-Propinyl­ oxy)tetrahydro-2H-pyran versetzt. Anschließend werden zu dieser Lösung 328 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zuge­ tropft. Nach 30minütigem Rühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung von 50 g des unter b) dargestellten Ketons, gelöst in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie 30 Minuten nachrühren. Danach wird das Reak­ tionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid­ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rück­ stand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 50,3 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.1 l of absolute tetrahydrofuran are at 0 ° C under a protective gas with 73.5 ml of 2- (2-propynyl oxy) tetrahydro-2H-pyran added. Then 328 ml of a 1.6 m n-butyllithium solution (hexane) slowly added without a major increase in temperature drips. After stirring for 30 minutes, a solution is slowly added dropwise while cooling with an ice bath 50 g of the ketone shown under b), dissolved in 500 ml of absolute tetrahydrofuran, to this reaction mixture and let it stir for 30 minutes. After that, the reak tion mixture with saturated ammonium chloride solution and the aqueous phase with Extracted ethyl acetate. The combined organic phases are with sodium chloride washed solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The back stand is chromatographed on aluminum oxide (neutral, stage III). There will be 50.3 g of Obtain title compound as a white foam.

d) 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-3,3-dimethyltrimethylendioxy-17α-[3-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diold) 11β, 19- [4- (4-cyanophenyl) -o-phenylene] -3,3-dimethyltrimethylenedioxy-17α- [3- (tetra- hydropyran-2-yloxy) prop-1-ynyl] -androstane-5α, 17β-diol 22nd

S. Takahashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3896 (1989).S. Takahashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3896 (1989).

50 g des unter c) dargestellten Nonaflats werden in einem Gemisch aus 400 ml Toluol und 155 ml Ethanol gelöst und nacheinander unter Schutzgas mit 1,44 g Tetrakis(triphenyl­ phosphin)palladium(0), 5,33 g Lithiumchlorid, 78 ml 2 m Natriumcarbonatlösung und 13,1 g 4-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)benzonitril2 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge­ trocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 38 g der Titelverbindung als gelb­ lichen Schaum.
[α]D 22 = -36,5° (CHCl3, c=0,515).50 g of the nonaflate shown in c) are dissolved in a mixture of 400 ml of toluene and 155 ml of ethanol and successively under protective gas with 1.44 g of tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (0), 5.33 g of lithium chloride, 78 ml of 2 m Sodium carbonate solution and 13.1 g of 4- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzonitrile 2 offset. The reaction mixture is then stirred for 3 hours at an oil bath temperature of 95 ° C., cooled to room temperature and mixed with water and ethyl acetate. The aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane. 38 g of the title compound are obtained as a yellowish foam.
[α] D 22 = -36.5 ° (CHCl 3 , c = 0.515).

e) 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-4- androsten-3-one) 11β, 19- [4- (4-cyanophenyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1-ynyl) -4- androsten-3-one

37 g des unter d) dargestellten Ketals werden in 950 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 95 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (ba­ sischer pH-Wert) und der größte Teil des Acetons abdestilliert. Nach Zugabe von Methy­ lenchlorid wird die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat /Hexan chromatographiert. Man erhält 23,8 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum.37 g of the ketal shown under d) are dissolved in 950 ml of acetone and under protective gas mixed with 95 ml of 4 N aqueous hydrochloric acid. After stirring for two hours at 50 ° C. the reaction mixture is poured onto cold saturated sodium bicarbonate solution (ba sic pH) and most of the acetone distilled off. After adding methy Lenchlorid the aqueous phase is separated and several times with extra methylene chloride here. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and am Vacuum concentrated. The residue is on silica gel with a mixture of ethyl acetate / Hexane chromatographed. 23.8 g of the title compound are obtained as a yellowish foam.

f) 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-onf) 11β, 19- [4- (4-cyanophenyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) - 4-androsten-3-one

23 g des unter e) dargestellten Propargylalkohols werden unter Schutzgas in 825 ml Te­ trahydrofuran gelöst, mit 23 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 2,3 g Palla­ dium (10%ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Auf­ nahme eines Äquivalents Wasserstoff (Zusätzlich DC-Kontrolle !) wird das Reaktions­ gemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Das Pyridin wird durch azeotrope Destillation mit Tolu­ ol entfernt. Der Rückstand wird aus Aceton/Tetrahydrofuran und das so erhaltene Kristallisat nochmals aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Es werden 14,3 g der Titelverbindung als weißes Kristallisat erhalten.
Fp.: 265-266°C (unter Zersetzung); [α]D 22 +117,8° (CHCl3, c=0,500).23 g of the propargyl alcohol shown under e) are dissolved in 825 ml of tetrahydrofuran under protective gas, mixed with 23 ml of pyridine and hydrogenated using 2.3 g of palladium (10%) on barium sulfate as catalyst at atmospheric pressure. After taking up an equivalent of hydrogen (additional TLC control!), The reaction mixture is filtered through Celite, the filter residue is washed with tetrahydrofuran and the filtrate is concentrated in vacuo. The pyridine is removed by azeotropic distillation with toluene. The residue is recrystallized from acetone / tetrahydrofuran and the crystals thus obtained are recrystallized from methylene chloride / methanol. 14.3 g of the title compound are obtained as white crystals.
Mp: 265-266 ° C (with decomposition); [α] D 22 + 117.8 ° (CHCl 3 , c = 0.500).

Beispiel 2Example 2 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on11β, 19- [4- (3-pyridinyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) - 4-androsten-3-one a) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-3,3-dimethyltrimethylendioxy-17α-[3-(tetra­ hydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diola) 11β, 19- [4- (3-Pyridinyl) -o-phenylene] -3,3-dimethyltrimethylenedioxy-17α- [3- (tetra hydropyran-2-yloxy) prop-1-ynyl] -androstane-5α, 17β-diol

13,7 g des unter 1c) dargestellten Nonaflats werden in einem Gemisch aus 140 ml Toluol und 70 ml Ethanol gelöst und nacheinander unter Schutzgas mit 877 mg Tetrakis(triphe­ nylphosphin)palladium(0), 1,29 g Lithiumchlorid, 19 ml 2 m Natriumcarbonatlösung und 2,46 g Diethyl(3-pyridinyl)boran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/ Hexan chromatographiert. Man erhält 8,8 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum.13.7 g of the nonaflate shown in 1c) are in a mixture of 140 ml of toluene and 70 ml ethanol dissolved and successively under protective gas with 877 mg tetrakis (triphe nylphosphine) palladium (0), 1.29 g lithium chloride, 19 ml 2 M sodium carbonate solution and 2.46 g of diethyl (3-pyridinyl) borane were added. The reaction mixture is then at 2 hours an oil bath temperature of 95 ° C, cooled to room temperature and with water and ethyl acetate. The aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetate  here. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and am Vacuum concentrated. The residue is on silica gel with a mixture of ethyl acetate / Chromatographed hexane. 8.8 g of the title compound are obtained as a yellowish foam.

b) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α(3-hydroxyprop-1-inyl)-4- androsten-3-onb) 11β, 19- [4- (3-pyridinyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α (3-hydroxyprop-1-ynyl) -4- androsten-3-one

8,8 g des unter a) dargestellten Ketals werden in 250 ml Aceton gelöst und unter Schutz­ gas mit 5 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (ba­ sischer pH-Wert) und der größte Teil des Acetons abdestilliert. Nach Zugabe von Methy­ lenchlorid wird die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/ Hexan chromatographiert. Man erhält 5,0 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum.
[α]D 22 = +48,6° (CHCl3; C=0,530).8.8 g of the ketal shown in a) are dissolved in 250 ml of acetone and mixed with 5 ml of 4N aqueous hydrochloric acid under protective gas. After stirring for two hours at 50 ° C., the reaction mixture is poured onto cold saturated sodium hydrogen carbonate solution (basic pH value) and most of the acetone is distilled off. After adding methylene chloride, the aqueous phase is separated off and extracted several times with methylene chloride. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane. 5.0 g of the title compound are obtained as a yellowish foam.
[α] D 22 = + 48.6 ° (CHCl 3 ; C = 0.530).

c) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-onc) 11β, 19- [4- (3-pyridinyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) - 4-androsten-3-one

5 g des unter b) dargestellten Propargylalkohols werden unter Schutzgas in 200 ml Tetra­ hydrofuran gelöst, mit 5 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 500 mg Palladium (10%ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme ei­ nes Äquivalents Wasserstoff (zusätzlich DC-Kontrolle !) wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Das Pyridin wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatogra­ phiert. Man erhält 3,4 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum. Kristallisation aus Ethylacetat liefert 3,12 g weiße Kristalle.
Fp.: 219-221°C; [α]D 22 = +72,2° (CHCl3, c=0,505).5 g of the propargyl alcohol shown in b) are dissolved under protective gas in 200 ml of tetrahydrofuran, mixed with 5 ml of pyridine and hydrogenated using 500 mg of palladium (10%) on barium sulfate as a catalyst at atmospheric pressure. After taking up an equivalent of hydrogen (additional TLC control!), The reaction mixture is filtered through Celite, the filter residue is washed with tetrahydrofuran and the filtrate is concentrated in vacuo. The pyridine is removed by azeotropic distillation with toluene. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane. 3.4 g of the title compound are obtained as a yellowish foam. Crystallization from ethyl acetate gives 3.12 g of white crystals.
Mp: 219-221 ° C; [α] D 22 = + 72.2 ° (CHCl 3 , c = 0.505).

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1. 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on.1. 11β, 19- [4- (4-cyanophenyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) - 4-androsten-3-one. 2. 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on.2. 11β, 19- [4- (3-pyridinyl) -o-phenylene] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) - 4-androsten-3-one.
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