DE2318595A1 - 3-HYDROXY-2- (3-HYDROXY-1-OCTINYL) -5OXOCYCLOPENTANHEPTANIC ACID AND DERIVATIVES AND METHODS FOR THE PREPARATION - Google Patents
3-HYDROXY-2- (3-HYDROXY-1-OCTINYL) -5OXOCYCLOPENTANHEPTANIC ACID AND DERIVATIVES AND METHODS FOR THE PREPARATIONInfo
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Description
Dß. JU2. DJs L-CHEM. WALTER BEIL
ALFf:cD WOfcr?SHSS
DH. m U.-U-CÜ-iM. H.-J. WOLFP
DfLJUiL c^-:iSCi-:;i. CcIL Dß. JU2. DJs L-CHEM. WALTER BEIL ALFf: c D WOfcr? SHSS
DH. m U.-U-CÜ-iM. H.-J. WOLFP DfLJUiL c ^ -: iSCi - :; i. CcIL
Unsere Nr. 18 601Our No. 18 601
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-l-octinyl)-5-oxocyclopentan-heptansäure und deren Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung.3-hydroxy-2- (3-hydroxy-1-octynyl) -5-oxocyclopentane-heptanoic acid and their derivatives and processes for their preparation.
Die Erfindung betrifft allgemein Prostaglandin-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von PGE^Derivaten der allgemeinen FormelThe invention relates generally to prostaglandin derivatives and a process for their preparation, in particular to a Process for the preparation of PGE ^ derivatives of the general formula
(CH2)mCOOR(CH 2 ) m COOR
R1 I R 1 I
CSC-C-(CH0VCH 7 -■-*; ηCSC-C- (CH 0 VCH 7 - ■ - *; η
R"R "
(D(D
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_ ρ — "_ ρ - "
in der X eine Methylen-, Hydroxymethylen- oder Tetrahydropyranyloxymethylengruppe, eine Alkoxyalkyloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in den Alkoxy- und Alkylteilen, eine Trialkylsiloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Alkanoyloxymethylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R" eine Hydroxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Alkoxyalkyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlen-' Stoffatomen in den Alkoxy- und Alkylteilen oder eine Trialkylsiloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet; m die ganze Zahl 6 oder 7 darstellt; η eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet; und die Wellenlinien alternativ die α- oder ß-Konfiguration oder die Epimerengemische bedeuten.in which X represents a methylene, hydroxymethylene or tetrahydropyranyloxymethylene group, an alkoxyalkyloxymethylene group having 1 to 7 carbon atoms in the alkoxy and alkyl parts, a trialkylsiloxymethylene group having 1 to 7 carbon atoms in the alkyl part or an alkanoyloxymethylene group having 1 to 7 carbon atoms in the alkanoyl part; R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms; R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R "denotes a hydroxy or tetrahydropyranyloxy group, an alkoxyalkyloxy group with 1 to 7 carbon atoms in the alkoxy and alkyl parts or a trialkylsiloxy group with 1 to 7 carbon atoms in the alkyl part; m is the integer 6 or 7; η is an integer of Denotes 2 to 8; and the wavy lines alternatively denote the α- or ß-configuration or the epimeric mixtures.
Die vorstehend genannten Alkylgruppen können beispielsweise eine Methyl-t, Äthyl-, Propyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppe sowie deren verzweigtkettige Isomere sein. Beispiel für die vorstehenden Alkanoylgruppen sind die Formyl-, Acetyl- und Propionylgruppe. Beispiele für die vorstehenden Alkoxyalkylgruppen sind die Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl- und die Isopropoxymethylgruppe.·The above-mentioned alkyl groups can, for example, be methyl-t, ethyl, propyl, pentyl, hexyl and Be heptyl group and their branched-chain isomers. Examples of the above alkanoyl groups are the formyl, acetyl and propionyl groups. Examples of the The above alkoxyalkyl groups are the methoxymethyl, ethoxyethyl and isopropoxymethyl groups.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird im erfindungs-.· gemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial eine Verbindung der folgenden FormelAccording to a preferred embodiment, in the invention. according to the method, a compound represented by the following formula as a starting material
J—-^-_—(CHJ —- ^ -_— (CH
(J(J
2'2 '
(H)(H)
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verwendet,in der X und m die vorstehende Bedeutung haben, und R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt. Diese Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, die in Tetrahedron Letters, 465 (1966) und in Rec. Trav. Chim., 87, 1421 (1968) beschrieben werden.used, in which X and m have the preceding meaning, and R ^ is a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 7 Represents carbon atoms or a tetrahydropyranyl group. These connections are made according to procedures those in Tetrahedron Letters, 465 (1966) and in Rec. Trav. Chim., 87, 1421 (1968).
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durchgeführt,' indem man die Verbindungen der Formel (II) mit einer geeigneten Alkinylbor-, Alkinylgallium- oder Alkinylaluminium-Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln: BY, oder (Alkyl)p-BY, in der der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoff atome umfaßt, wobei, wenn X ein Hydroxymettiylenrest ist, die Alkinylverbindung auch eine Verbindung der allgemeinen Formel AlY,, GaY3, (Alkyl)2~A1Y oder (Alkyl)2GaY sein kann, wobei Y einen Rest der allgemeinen FormelThe process of the present invention is carried out by 'by reacting the compounds of formula (II) with a suitable alkynyl boron, alkynylgallium or alkynylaluminum compound of the following general formulas: BY, or (alkyl) p-BY, in which the alkyl part 1 comprises up to 6 carbon atoms, where, when X is a hydroxymettiylene radical, the alkynyl compound can also be a compound of the general formula AlY 1, GaY 3 , (alkyl) 2 ~ A1Y or (alkyl) 2 GaY, where Y is a radical of the general formula
•C S C-C-(CH2JnCH3 • CS CC- (CH 2 J n CH 3
bedeutet, in der R1, R" und η die vorgenannte Bedeutung besitzen/1wob%xZggbf., wenn X keinen Methylen- oder Hydroxymethylenrest bedeutet, sich wahlweise eine Hydrolyse anschließen kann.means in which R 1 , R ″ and η have the aforementioned meaning / 1 where% x Z optionally, if X is not a methylene or hydroxymethylene radical, a hydrolysis can optionally follow.
Die Bildung der Trialkenylaluminium und -gallium-Verbindungen kann durch Behandlung des entsprechenden 1-Alkins mit Butyllithium und sodann mit Aluminiumtrichlorid bzw. Galliumtrichlorid herbeigeführt werden. Die Trialkinylbor-Verbindungen werden auf gleiche Weise gebildet, mit der Ausnahme, daß Börtrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid oder Bortrifluoridätherat verwendet wird. In der Regel liegtThe formation of the trialkenyl aluminum and gallium compounds can by treating the corresponding 1-alkyne with butyllithium and then brought about with aluminum trichloride or gallium trichloride. The trialkinyl boron compounds are formed in the same way, except that boron trichloride, boron tribromide, boron trifluoride or boron trifluoride etherate is used. Usually lies
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das 1-Alkin in geringem Überschuß vor, und das molare Verhältnis von Butyllithium zum Bortrihalogenid beträgt 3:1. Bei einer typischen Umsetzung werden 10 Mole des 1-Alkins mit 9 Molen Butyllithium behandelt, und sodann werden 3 Mole Bortrihalogenid zugegeben, wobei die Zugabe der Reaktionsteilnehmer bei -60°C stattfindet. Beispielsweise wird 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octin in Äther gelöst, auf -600C abgekühlt und mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und abermals auf -60°C gekühlt. Dann wird Bortribromid zugegeben. Das erhaltene Tri-(1-octinyl)-boran wird in situ benutzt. Die Umsetzungen werden in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthyl,äther, Tetrahydrofuran oder Toluol durchgeführt.the 1-alkyne is present in a slight excess, and the molar ratio of butyllithium to boron trihalide is 3: 1. In a typical reaction, 10 moles of the 1-alkyne are treated with 9 moles of butyllithium and then 3 moles of boron trihalide are added with the reactants being added at -60 ° C. For example, 3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy-l-octyne in ether is dissolved, cooled to -60 0 C and treated with a solution of butyllithium in hexane. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and cooled again to -60 ° C. Boron tribromide is then added. The tri- (1-octynyl) borane obtained is used in situ. The reactions are usually carried out in a suitable solvent, such as, for example, ethyl, ether, tetrahydrofuran or toluene.
Die Herstellung von Derivaten der 2-(3~Hydroxy-l-alkinyl)-5-oxocyclopentanalkansäuren kann erläutert werden anhand der Behandlung von 3(RS)-{Tetrahydropyranyl)-oxy-l-octin mit Butyllithium, an die sich die Zugabe von Aluminiumtrichlorid zur Herstellung von Tri-(substitv)~octinylaluminium, das in situ verwendet und mit Methyl-3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat umgesetzt wird, wobei nach* Hydrolysierung der Ätherfunktion zum Hydroxylrest Methyl-3-hydroxy-2-[3(RS)-hydroxy-l-octinyl3-5-oxocyclopentanheptanoat-Verbindungen erhalten werden.The preparation of derivatives of 2- (3-hydroxy-1-alkynyl) -5-oxocyclopentane alkanoic acids can be explained using the treatment of 3 (RS) - {tetrahydropyranyl) -oxy-1-octyne with butyllithium, to which the addition of aluminum trichloride for the production of tri- (substitv) ~ octinyl aluminum, that used in situ and with methyl 3-hydroxy-5-oxo-l-cyclopentene-l-heptanoate is implemented, after * hydrolysis of the ether function to the hydroxyl radical methyl 3-hydroxy-2- [3 (RS) -hydroxy-l-octynyl3-5-oxocyclopentane heptanoate compounds can be obtained.
So führt die Behandlung von Methyl-3(RS)-Hydroxy™5-oxo-lcyclopenten-1-heptanoat mit Tri-[3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octinyl3~aluminium und die anschließende Hydrolyse des Ätherrestes mit wässriger Essigsäure in Tetrahydrofuran zum Methyl-3a-hydroxy-2a- [3(R)-hydroxy-l-octiny]i >-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat, Methyl-3a-hydroxy-2a- [3(S)-hydroxyl-octinyi J-5-oxocyclopentan-lß-heptanpat, Methyl-3a~hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-l-octinyl >5-oxocyclopentan-la-heptanoat, Methyl-3a-hydroxy-2a- [3(S)-hydroxy-l-octinyl 3-5-oxocyclopentan-lct-heptanoat und ihren Enantiomeren als racemischeThus, the treatment results of Methyl-3 (RS) -hydroxy ™ 5-oxo-1-lcyclopenten-heptanoate with tri- [3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) oxy-l-octinyl3 ~ al uminium and Subsequent hydrolysis of the ether residue with aqueous acetic acid in tetrahydrofuran to give methyl 3a-hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy-1-octyny] i> -5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate, methyl 3a-hydroxy-2a- [ 3 (S) -hydroxyl-octinyi J-5-oxocyclopentane-1ß-heptanpat, methyl-3a ~ hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy-1-octynyl> 5-oxocyclopentan-la-heptanoate, methyl-3a- hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-l-octynyl 3-5-oxocyclopentane-lct-heptanoate and its enantiomers as racemic
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tr _tr _
Gemische.Mixtures.
Durch Umsetzung von Methyl-3(RS)-hydroxy-5~oxo-l-cyclopenten- -1-heptanoat mit dem Borreagenz anstelle des Aluminiumreagenz werden die gleichen Verbindungen, wie die zuvor beschriebenen, und zusätzlich Methyl-3a-hydroxy-2ß- [3(R)-hydroxy-l-octinylf J-S-oxocyclopentan-lß-heptanoat, Methyl-3a-hydroxy-2ß-t3(S)-hydroxy-l-octinyl }-5-oxocyclopentan-lßheptanoat und ihre Enantiomeren als racemische Gemische erhalten.By converting methyl-3 (RS) -hydroxy-5 ~ oxo-1-cyclopentene- -1-heptanoate with the boron reagent instead of the aluminum reagent will be the same compounds as the one before and additionally methyl-3a-hydroxy-2ß- [3 (R) -hydroxy-1-octynylf J-S-oxocyclopentane-1β-heptanoate, methyl 3a-hydroxy-2β-t3 (S) -hydroxy-1-octynyl } -5-oxocyclopentane-l-heptanoate and its enantiomers as racemic mixtures obtain.
Die 3-Hydroxy-3-alkylierten Acetylenverbindungen gemäß der Erfindung werden unter Verwendung der entsprechend alkylierten Alkiny!borverbindungen, Alkinylgallium- oder Alkinylaluminium-Verbindungen hergestellt. Beispielsweise führt die Behandlung von Methyl^-hydroxy-S-oxo-l-cyclopenten-1-heptanoat mit Tri-[3-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-octinyl J-aluminium, -gallium oder -bor zum epimeren Methyl-3-hydroxy-2- [3-methyl-3-(tetrahydropjiran-2-yl)-oxy-1-octinyl j-S-oxocyclopentan-heptanoat. Typischerweise kann diese Verbindung mit einem Hydrolysierungsmittel wie einer hydrolytischen Säure, z.B. wässriger Essigsäure, hydrolysiert werden, wobei Methyl-3-hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methyll-octinyD-5-oxocyclopentan-heptanoat erhalten wird.The 3-hydroxy-3-alkylated acetylene compounds according to the invention are prepared using the correspondingly alkylated Alkynyl boron compounds, alkynyl gallium or alkynyl aluminum compounds manufactured. For example, the treatment of methyl ^ -hydroxy-S-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoate results with tri- [3-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octynyl J-aluminum, gallium or boron to the epimer Methyl 3-hydroxy-2- [3-methyl-3- (tetrahydropjiran-2-yl) -oxy-1-octynyl j-S-oxocyclopentane heptanoate. Typically can this compound is hydrolyzed with a hydrolyzing agent such as a hydrolytic acid, e.g., aqueous acetic acid methyl 3-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methyll-octinyD-5-oxocyclopentane heptanoate is obtained.
Obwohl die vorhergehende Beschreibung insbesondere die Trialkinylmetallverbindungen betrifft, sind selbstverständlich die Dialkinylmetallverbindungen äquivalent, und sie können in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.Although the foregoing description relates in particular to the trialkinyl metal compounds, they are to be understood the dialkynyl metal compounds are equivalent, and they can in the same manner as described above, can be used to prepare the compounds of formula (I).
Die Dialkylalkinylmetallverbindungen werden gemäß den Verfahren, welche bei der Herstellung der Trialkinylmetall-The dialkylalkynyl metal compounds are prepared according to the procedures used in the preparation of the trialkynyl metal
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verbindungen erläutert sind, hergestellt, mit der Ausnahme, daß äquimolare Mengen von Butyllithium, das entsprechende 1-Alkin- und die dialkylierten Metallhalogenide verwendet werden. Typischerweise werden äquimolare Mengen von Butyllithium, 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-oetin und Dimethylaluminiumchlorid umgesetzt, wobei Dimethyl-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octinyl 3~3-luminium erhalten wird.compounds are explained, produced, with the exception that equimolar amounts of butyllithium, the corresponding 1-alkyne and the dialkylated metal halides are used will. Typically, equimolar amounts of butyllithium, 3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy-1-oetine and dimethyl aluminum chloride are used implemented, whereby dimethyl- [3- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octinyl 3 ~ 3-aluminum is obtained.
Die beim vorliegenden Verfahren benutzten organometallischen Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in situ verwendet .The organometallic reactants used in the present process are preferably used in situ .
Es versteht sich von selbst, daß außer der Tetrahydropyranylgruppe auch andere Schutzgruppen beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können. Beispielsweise können Alkoxyalkylgruppen, wie z.B. Methoxymethyl- und 1,1-Dibutoxyäthylgruppen, sowie Trialkylsilylgruppen, wie z.B. die t-Butyldimethylsilylgruppe anstelle der Tetrahydropyranylgruppe eingesetzt werden. Im allgemeinen ist es erforderlich, daß sich die Schutzgruppe durch Hydrolyse unter solchen Bedingungen entfernen läßt, die den Hydroxylsubstituenten am Cyclopentanring nicht zerstören. Wenn jedoch sowohl die alieyclischen als auch die aliphatischen Hydroxylgruppen mit der selben Schutzgruppe geschützt werden, . so können beide Schutzgruppen unter den gleichen Reaktionsbedingungen entfernt werden, um die freie Hydroxylverbindung zu erhalten. Geeignete Reaktionsmittel zur Entfernung der Schutzgruppen sind wässrige Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure; Oxalsäure in Aceton; oder verdünnte Salzsäure in einem Alkanol.It goes without saying that in addition to the tetrahydropyranyl group other protective groups can also be used in the process according to the invention. For example can alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl and 1,1-dibutoxyethyl groups, and trialkylsilyl groups, such as e.g. the t-butyldimethylsilyl group instead of the tetrahydropyranyl group can be used. In general, it is necessary that the protecting group be hydrolyzed can be removed under conditions that do not destroy the hydroxyl substituent on the cyclopentane ring. if however, both the aliphatic and the aliphatic hydroxyl groups are protected with the same protecting group, . so both protecting groups can be removed under the same reaction conditions to give the free hydroxyl compound to obtain. Suitable reactants for removing the protective groups are aqueous acetic acid, or propionic acid Formic acid; Oxalic acid in acetone; or dilute hydrochloric acid in an alkanol.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa -30 bis +70 C durchgeführt, wobei diese Temperaturen aber nicht unbedingt eingehalten werden müssen. Eine Temperatur von etwa 0 bis 300C wird bevorzugt.The process according to the invention is generally carried out at temperatures from about -30 to +70 ° C., but these temperatures do not necessarily have to be adhered to. A temperature of about 0 to 30 ° C. is preferred.
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Das Verfahren wird im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Ätherj Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.The process is generally carried out in inert solvents such as ether, tetrahydrofuran and the like.
Die Reaktionszeiten für das erfindungsgemäße Verfahren sind zwar nicht kritisch, werden jedoch im allgemeinen bei etwa 2 bis 24 Stunden gehalten. Vorzugsweise wird während des Reaktionsablaufs das Reaktionsgemisch gerührt. Das Rühren ist jedoch keine notwendige Maßnahme des vorliegenden Verfahrens.The reaction times for the process of the invention are while not critical, it is generally held at about 2 to 24 hours. Preferably during the The reaction mixture is stirred during the course of the reaction. The stirring however, is not a necessary measure of the present proceedings.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist brauchbar für die Herstellung von racemischen Verbindungen und von den optisch aktiven Isomeren. So können zuerst die optisch aktiven Isomeren der Reaktionsteilnehmer erhalten und diese dann zur Bildung optisch aktiver Produkte umgesetzt werden. Wahlweise können aber auch die hergestellten Verbindungen als racemische Verbindungen umgesetzt werden, um die stereoisomeren Produkte herzustellen, die dann nach üblichen Methoden aufgelöst werden können, um die optisch aktiven Produkte zu erhalten. Derartige Auflösungsmethoden sind in der Technik bekannt und typische Beispiele dafür sind die EluierungsChromatographie, DünnschichtChromatographie oder übliche chemische Methoden unter Anwendung optisch aktiver Amine und Carbonsäuren.The process of the invention is useful for manufacture of racemic compounds and of the optically active isomers. So the optically active ones can go first Isomers of the reactants obtained and these are then reacted to form optically active products. Optional but the compounds prepared can also be reacted as racemic compounds to give the stereoisomers Manufacture products that can then be resolved by conventional methods to form the optically active products to obtain. Such dissolution methods are known in the art and typical examples are the Elution chromatography, thin layer chromatography or conventional chemical methods using optically active amines and carboxylic acids.
Von der Erfindung sind auch die optischen Isomeren der vorliegenden stereoisomeren Stoffgemische umfaßt.The invention also includes the optical isomers of the present stereoisomeric mixtures of substances.
Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen U asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Diese asymmetrischen Kohlenstoffatome, die sich in 1-, 2- und 3-Stellung des Cyclopentanringes und inIt should be noted that the compounds U prepared according to the invention have asymmetric carbon atoms contain. These asymmetric carbon atoms that are in the 1-, 2- and 3-position of the cyclopentane ring and in
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3-Stellung der Alkinyl-Seitenkette befinden, ergeben l6 mögliche optische Isomere für jedes stereoisomere Gemisch. Diese optischen Isomeren können, wie zuvor dargelegt, nach bekannten Verfahren getrennt werden.3-position of the alkynyl side chain result in l6 possible optical isomers for each stereoisomeric mixture. As stated above, these optical isomers can be separated according to known methods.
Ein Verfahren zur Auflösung der als Ausgangsmaterial verwendeten 3(RS)-Hydroxycyclopentenone kann in Tetrahedron Letters, ^6, 2627 (1972) gefunden werden.A method of dissolving those used as the starting material 3 (RS) -Hydroxycyclopentenone can be found in Tetrahedron Letters, ^ 6, 2627 (1972).
Die 3a» 2ß,· Iß-Verbindungen der Formel (I) können durch Behandlung mit Kaliumacetat bei Raumtemperatur zu den 3a, 2ß, la-Verbindungen isomerisiert werden.The 3a »2ß, · Iß compounds of the formula (I) can by Treatment with potassium acetate at room temperature to give the 3a, 2ß, la compounds are isomerized.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind im Hinblick auf ihre antiulcerogene Wirksamkeit und ihre Wirksam-The new compounds according to the invention are with regard to their antiulcerogenic activity and their effectiveness
/als
keit Anitfruehtbarkeitsmittel wertvolle pharmakologische
Wirkstoffe. Die antiulcerogene Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde durch folgenden
Versuch nachgewiesen. Aus den Ergebnissen eines Standard-Tests bezüglich ihres Vermögens, die Bildung von ülcera
zu hemmen, welcher durch Shay u.a., Gastroenterologie, Bd. 55 S. 43 (1945) beschrieben wurde, und bei dem Ratten,
denen die Nahrung entzogen wurde, eingesetzt werden, und eine Pylorus-Ligatur erfolgt, geht diese Wirksamkeit der Ver-^
In diesem Test werden männliche Charles River-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 500 g, die 72 Stunden vor der
Ligatur nüchtern gehalten worden waren, verwendet. Unverzüglich nach der Ligatur wurde jedem Tier einer Gruppe
von 6 Tieren die vorgeschriebene Dosis der in 1,0 ml Salzsäure eines pH-Werts von 2,0 gelösten oder suspendierten
Verbindung intragastfanal verabreicht. Als Kontrolle diente
eine gleiche Gruppe von Tieren, der in gleicher Weise/as
ability anti-fertility agents are valuable pharmacological agents. The antiulcerogenic activity of the compounds prepared according to the invention was demonstrated by the following experiment. From the results of a standard test of their ability to inhibit the formation of ulcera described by Shay et al., Gastroenterologie, Vol. 5 5 p. 43 (1945) and used in the deprived rats and a pyloric ligature is performed, this effectiveness is reduced. In this test, male Charles River rats weighing 200 to 500 g, which had been fasted for 72 hours prior to the ligature, are used. Immediately after the ligation, each animal of a group of 6 was administered the prescribed dose of the compound intragastfanal dissolved or suspended in 1.0 ml of hydrochloric acid at pH 2.0. The same group of animals served as controls, which were carried out in the same way
+) bindungen klar hervor.+) ties clearly emerge.
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und gleichzeitig die Säure allein verabreicht wurde. Genau 19 Stunden danach wurden die Mägen der überlebenden Tiere entnommen und unter 5-facher Vergrößerung geprüft. Die Anzahl der Ulcera, die in dem nicht-sek^retorischen Teil eines jeden Magens auftraten, wurde in 4 Gruppen nach ihrer Größe gezählt (< 2mm, 2 - 4 mm, 4 - 8 mm und >8 mm)i jede Ratte erhielt eine Bewertung z, welche ein abgewogener Durchschnitt der Logarithmen der Ulcerzahlen in den verschiedenen Größengruppen ist, ermittelt durch eine Formel, die durch Diskriminantenfunktionsanalyse als annähernd optimal gefunden wurde, welcheand the acid alone was being administered at the same time. Exactly 19 hours later, the stomachs of the surviving animals became removed and examined under 5x magnification. The number of ulcers in the non-sec ^ retoric part of each stomach was counted in 4 groups according to their size (< 2mm, 2-4mm, 4-8mm and> 8mm) i each rat received a rating z, which is a weighed Is the average of the logarithms of the ulcer numbers in the various size groups, determined by a formula, which was found to be approximately optimal by discriminant function analysis, which
ζ = 20,00 log (N1+!) + 0,22 log (N2+l) + 46,76 log (Ν,+!) + 6,11 log (N^+1)ζ = 20.00 log (N 1 +!) + 0.22 log (N 2 + l) + 46.76 log (Ν, +!) + 6.11 log (N ^ + 1)
ist, wobei N1 ... N1. die beobachteten Ulcerzahlen der Gruppen mit ansteigender Größe sind. Da Langzeitversuche bei annähernd 400 Tieren zeigten, daß der durchschnittliche z-Wert bei Kontrollen 96,2 beträgt, mit einer Standard-Abweichung pro Gruppe von 6 gleich 18,97» ist ein Abfall in der durchschnittlichen z-Bewertung für eine gegebene Testgruppe, bezüglich gleichzeitiger Kontrollen, von 37>5 oder mehr signifikant (P 5 0,05), und eine Verbindung, die einen derartigen Abfall hervorruft, wird als antiulcerogen angesehen.where N 1 ... N 1 . are the observed ulcer counts of the groups of increasing size. Since long-term trials in approximately 400 animals showed the average z-score in controls to be 96.2, with a standard deviation per group of 6 equal to 18.97 »is a drop in the average z-score for a given test group, relative to simultaneous controls, of 37 > 5 or more significant (P 5 0.05), and a compound which produces such a drop is considered to be antiulcerogenic.
Die Antifruchtbarkextswxrkung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen wird im folgenden Versuch gezeigt:The anti-fertility effect of the compounds prepared by the process of the invention is shown below Trial shown:
Geschlechtsreife, 9 - 10 Wochen alte syrische Goldhamster wurden am Spätnachmittag mit Männchen in ein^Käfig gesperrt. Mit einerPipette wurden täglich zwischen 8.I5 und 10 00 'ν morgens Vaginalabstriche vorgenommen. Die Anwesenheit von Sperma wurde als positives Anzeichen einer Insemination angesehen. Der Tag der Insemination wurdeSexually mature, 9-10 week old Syrian golden hamsters were locked in a cage with males in the late afternoon. Vaginal smears were taken with a pipette daily between 8:15 and 10 00 'ν in the morning. The presence of semen was considered a positive sign of insemination. The day of the insemination came
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2310595 .2310595.
als Tag 1 der Trächtigkeit bezeichnet. Trächtige Weibchen wurden täglich mit der Testverbindung, beginnend am Tag 1 und bis zum Tag 5a injiziert. Der Verabrexchungsweg war entweder subkutan oder intragastrinal. Die tägliche Injektion wurde üblicherweise in einem Volumen von 0,2 ml Maisöl vorgenommen, jedoch kann das Volumen und das Vehikel in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften der jeweils getesteten besonderen Verbindung schwanken. Alle Tiere wurden am Tag 6 morgens mit Trockeneis (CQp) getötet.referred to as day 1 of gestation. Pregnant females were injected daily with the test compound beginning on day 1 and up to day 5 a. The route of administration was either subcutaneous or intragastrinal. The daily injection was typically made in a volume of 0.2 ml of corn oil, but the volume and vehicle may vary depending on the physical properties of the particular compound being tested. All animals were sacrificed with dry ice (CQp) on day 6 in the morning.
Der ganze Gebärmuttertrakt wurde herausgenommen, und der Uterus und die Ovarien wurden von Premdgewebe befreit. Die Gesamtzahl der Implantationstellen wurde ermittelt und aufgezeichnet. Nach Beobachtung wurden die Stellen der Größe des Tages 6 als normal bezeichnet und alle Stellen, die kleiner und/oder blaß oder resorbierend waren, wurden als abnormal bezeichnet. Die Gesamtzahl der Corpora lutea wurde ermittelt und aufgezeichnet. Nach Beobachtung wurden die roten Corpora als normal erachtet, und die blassen, rosa oder weißen zurückgebildeten Corpora wurden als abnormal angesehen.The whole uterine tract was taken out, and that Premd tissue was removed from the uterus and ovaries. The total number of implantation sites was determined and recorded. Upon observation, the day 6 size spots were said to be normal and all Sites that were smaller and / or pale or resorbent were said to be abnormal. The total number of corpora lutea was identified and recorded. After observation the red corpora were considered normal and the pale, pink, or white corpora were regressed considered abnormal.
Eine einzige Dosis einer Verbindung wurde auf Basis der prozentualen Implantation als aktiv oder inaktiv eingestuft, die durch Dividieren der Gesamtzähl der Implantationsstellen durch die Gesamtzahl der Corpora lutea und Multiplizieren mit 100 erhalten wurde.A single dose of a compound was classified as active or inactive based on percent implantation, that by dividing the total number of implantation sites by the total number of corpora lutea and multiplying with 100 was obtained.
Ein Implantationsgrad von 50 % oder weniger wurde als aktiv angesehen, während ein Implantationsgrad von 51 % oder mehr als inaktiv angesehen wurde.A degree of implantation of 50 % or less was considered active, while a degree of implantation of 51 % or more was considered inactive.
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Abnormale Implantationsstellen und Corpora lutea werden auch angegeben, wenn 20 % oder mehr Stellen abnormal sind, oder, falls keine abnormalen Stellen vorhanden sind, wenn lediglich 50 % oder mehr abnormale Corpora lutea vorliegen. Die EDj-Q einer Verbindung wurde durch Untersuchung näherungs· weise ermittelt oder nach dem Verfahren von Bergson [J.Amer. Stat·. Assoc.,Bd. 48 (263), S. 565 (1953) 3 berechnet. Als Bezugssubstanz wurde östron verwendet. Aus dem Verhältnis der ED1-Q von östron zur ED1-Q der Testverbindung wird die relative Wirksamkeit erhalten.Abnormal implantation sites and corpora lutea are also reported when 20 % or more sites are abnormal or, if there are no abnormal sites, only 50 % or more abnormal corpora lutea are present. The EDj-Q of a compound was approximately determined by investigation or according to the method of Bergson [J.Amer. Stat ·. Assoc., Vol. 48 (263), p. 565 (1953) 3. Oestrone was used as the reference substance. The relative effectiveness is obtained from the ratio of the ED 1 -Q of oestrone to the ED 1 -Q of the test compound.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in 0C und die Mengen in Gewichtsteilen, wenn nicht Volumenteile genannt sind, angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie das zwischen Gramm und Milliliter existierende Verhältnis. IR-Maxima werden in cm"" angegeben und wurden in dem angegebenen Lösungsmittel bestimmt. NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines 60 - oder 100-Megahertz-Instrumentes unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer Standard bestimmt und werden in ppm (δ) angegeben. Spezifische Drehungswerte beziehen sich auf die D-Linie des -Natriums, in dem angegebenen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur. Der Ausdruck "racemisch" weist, wenn er in den Beispielen in Verbindung mit dem Namen einer Verbindung, für welche die Stereochemie angegeben ist, auf ein racemisches Gemisch der genannten Verbindung und ihres Enantiomeren hin.The following examples serve to illustrate the present invention. In these examples, the temperatures are given in 0 C and the amounts in parts by weight, unless parts by volume are mentioned. The ratio between parts by weight and parts by volume is the same as the existing ratio between grams and milliliters. IR maxima are indicated in cm "" and were determined in the indicated solvent. NMR spectra were determined using a 60 or 100 megahertz instrument using tetramethylsilane as an internal standard and are reported in ppm (δ). Specific rotation values refer to the D-line of the sodium, in the specified solvent, at room temperature. The term "racemic", when used in the examples in connection with the name of a compound for which the stereochemistry is given, indicates a racemic mixture of said compound and its enantiomer.
1,0 Teile 3(RS)-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptansäure, die in Methanol gelöst war, wurde tropfenweise mit einer1.0 part of 3 (RS) -hydroxy-5-oxo-l-cyclopentene-l-heptanoic acid, dissolved in methanol was added dropwise with a
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5%-igen ätherischen Diazomethan-Lösung versetzt, bis ein leichter Überschuß an Diazomethan vorhanden war. Die Lösung wurde dann unter Stickstoff zur Trockne eingedampft, wobei Methyl-3(RS)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 49-51 0C erhalten wurde. Wurden die 3(RS)-Tetrahydropyran-2-yl-äther der vorstehend erhaltenen Cyclopentenon-Verbindung gewünscht, wurden 0,24 Teile der vorstehenden Methyl-3(RS)-hydroxycyclopentenon-Verbindung in 5 Teilen Äther mit 0,21 Teilen Dihydropyran und 0,02 Teilen p-Toluolsulfonsäure behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch mit)0j20 Teilen Äther verdünnt und mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst und auf 00C abgekühlt. Der Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde filtriert und an der Luft getrocknet, wobei Methyl-3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5~oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 44 - 45°C erhalten wurde.5% ethereal diazomethane solution was added until a slight excess of diazomethane was present. The solution was then evaporated under nitrogen to dryness to give methyl 3 (RS) -hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoate was obtained with a melting point at about 49-51 0 C. If the 3 (RS) -tetrahydropyran-2-yl ethers of the cyclopentenone compound obtained above were desired, 0.24 part of the above methyl-3 (RS) -hydroxycyclopentenone compound in 5 parts of ether with 0.21 part of dihydropyran and Treated 0.02 part of p-toluenesulfonic acid and left to stand at room temperature for 18 hours. The mixture was then diluted with 20 parts of ether and washed with dilute potassium carbonate solution. The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in hexane and cooled to 0 ° C. The precipitate that had formed was filtered and air dried, leaving methyl 3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) oxy-5-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoate with a melting point of about 44-45 ° C was obtained.
Ein Gemisch, bestehend aus' 0,24 Teilen Methyl-3(RS)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat, 0,20 Teilen 2(S)-Aminoxyisocapronsäure und 4 Teilen Methanol wurde mit 0,5 Teilen Pyridin behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 16 .Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in 45 Teile Äthylacetat und 20 Volumenteile 0,5 η Salzsäure gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck A mixture consisting of '0.24 parts of methyl 3 (RS) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoate, 0.20 parts of 2 (S) -aminoxyisocaproic acid and 4 parts of methanol were added with 0.5 parts Treated pyridine. The resulting mixture was allowed to stand for about 16 hours at room temperature and then in 45 parts of ethyl acetate and 20 parts by volume of 0.5 η hydrochloric acid poured. The ethyl acetate layer was separated with Washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent became under reduced pressure
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abgedampft, und der Rückstand wurde an SIlikagel unter Verwendung von 155 Äthylacetat in Chloroform als Elutlonsmittel chromatographiert, wobei aufeinanderfolgend Fraktionen von Methyl-3(R)-hydroxy-5- [(l-carboxyisoamyl)oxyimin0 3-1-cyclapenten-1-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 62 630C und Methyl-3(S)-hydroxy-5-[(l-carboxyisoamyl)oxyimind3-1-cyclopenten-l-heptanoat mit einem Schmelzpunkt bei etwa bis 480C erhalten wurden.evaporated, and the residue was chromatographed on silica gel using 155 ethyl acetate in chloroform as the eluting agent, with successive fractions of methyl 3 (R) -hydroxy-5- [(l-carboxyisoamyl) oxyimin0 3-1-cyclapentene-1-heptanoate with a melting point of about 62 63 0 C and methyl 3 (S) -hydroxy-5 - [(l-carboxyisoamyl) oxyimind3-1-cyclopentene-1-heptanoate with a melting point of about 48 0 C were obtained.
Jedes der vorstehend erhaltenen Oxime wurde mit 1,5 Teilen Ammoniumacetat, einem Teil Essigsäure, 10 Teilen Wasser, 27 Teilen Tetrahydrofuran und 3,0 Volumenteilen einer wässrigen 2035-igen Titantrichlorid-Lösung gemischt und etwa 3 Stunden bei 6O0C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde jedes Gemisch mit Äther verdünnt und mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen 2^-igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei Methyl-3(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat mit einer spezifischen Drehung, in Methanol, von etwa +16,8° bzw. Methyl-3(S)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-lheptanoat mit einer spezifischen Drehung, in Methanol, von etwa -17,2° erhalten wurde.Each of the oxime obtained above was mixed with 1.5 parts of ammonium acetate, a portion of acetic acid, 10 parts of water, 27 parts of tetrahydrofuran and 3.0 parts by volume of an aqueous solution of titanium trichloride 2035 solution was mixed and stirred for about 3 hours at 6O 0 C under nitrogen. Each mixture was then diluted with ether and water was added. The ether layer was separated and washed with an aqueous 2 ^ sodium bicarbonate solution and water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, giving methyl 3 (R) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoate with a specific rotation, in methanol, of about + 16.8 ° or methyl-3 ( S) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopentene-lheptanoate with a specific rotation, in methanol, of about -17.2 °.
Ein Gemisch aus 12,6 Teilen 3(RS)-l-Octin-3-ol, 9,2 Teilen Dihydropyran und 0,10 Teilen p-Toluolsulfonsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde das Gemisch mit Äther verdünnt,und die Ätherschicht wurde von der wässrigen Schicht getrennt. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter NatriumcarbonatlÖsung und Wasser gewaschen undA mixture of 12.6 parts of 3 (RS) -l-octyn-3-ol, 9.2 parts Dihydropyran and 0.10 parts of p-toluenesulfonic acid were 2 Left to stand for hours at room temperature. Thereafter, the mixture was diluted with ether, and the ether layer was of separated from the aqueous layer. The ether extract was washed with dilute sodium carbonate solution and water and
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über wasserfreiem Hatriurnsulfat getrocknet» Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 3(ES)-(Tetrahydropyrane2-yl}-oxy-1-octin erhalten wurde, welches im NMR-Spektrum in Deuteribchlorofarm einen charakterxstisehenPeaic bei ca. δ 2,38 (Doublet) aufwies.dried over anhydrous Hatriurn sulfate »The solvent was removed leaving 3 (ES) - (Tetrahydropyrane2-yl} -oxy-1-octyne was obtained, which in the NMR spectrum in Deuteribchlorofarm has a characteristic peak at approx. δ 2.38 (doublet).
Beim Einsetzen einer äquvalenten Menge yon 3(RS)-l-hexin-3-0I in das Verfahren des Beispiels 3 wurde 3(RS}-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l~hexin erhalten, das im NMR-Spektrum einen charakteristischen Peak, in Deuteriochloroform,. bei etwa δ 2,38 (Doublet): aufwies.Substituting an equivalent amount of 3 (RS) -l-hexyne-3-0I in the procedure of Example 3 gave 3 (RS} - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-l-hexyne, which in the NMR spectrum a characteristic peak, in deuteriochloroform, at about δ 2.38 (doublet):
Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 3(S)-l-octin~ 3-0I in das Verfahren des Beispiels 3 wurde 3(S)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octin erhalten, welches in Äther eine spezifische Drehung von etwa -960 aufwies.Employing an equivalent amount of 3 (S) -l-octyne -3-0I in the procedure of Example 3 gave 3 (S) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octyne, which in ether had a specific Rotation of about -96 0 .
Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 3(RS)-3-Hydroxy-3-methyl-l-octin in das Verfahren des Beispiels 3 wurde 3(RS)-3-(Tetrahydrppyran-2-yl)-oxy-3-methyl-I-octiri mit einem charakteristischen Resonanzpeak im magnetischen Kernspektrum von etwa δ 2,4 (Doublet) in Deuteriochloroform erhalten.When using an equivalent amount of 3 (RS) -3-hydroxy-3-methyl-1-octyne in the procedure of Example 3 was 3 (RS) -3- (tetrahydrppyran-2-yl) -oxy-3-methyl-I-octiri with a characteristic resonance peak in the magnetic core spectrum of about δ 2.4 (doublet) in deuteriochloroform obtain.
Eine Lösung von 1,47 Teilen 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-octin in 7,1 Teilen Äther wurde bei -40°C mit 2,6A solution of 1.47 parts of 3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octyne in 7.1 parts of ether was at -40 ° C with 2.6
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7318.5957318.595
Volumenteilen einer Lösung von 2,3 Mol Butyllithium in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf -40°C gekühlt. Es wurden 0,27 Teile Aluminiumtrichlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch, welches Tri- [3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octinyl3-aluminium enthielt, wurden 0,_2*l Teile in Äther gelöstes 3(RS)-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in ein Gemisch aus 35»5 Teilen Äther und 20 Volumenteilen einer wässrigen 0,5 η Salzsäure gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei eine 20 %-ige Lösung von Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel benutzt wurde und ein stereoisomeres Gemisch von Methyl~3(RS)-Hydroxy-2-t3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octiny]i }-5-oxocyelopentan-heptanoat erhalten wurde.Treated parts by volume of a solution of 2.3 moles of butyllithium in hexane. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cooled to -40 ° C. 0.27 part of aluminum trichloride was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To this mixture, which contained tri- [3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octynyl-3-aluminum, 0.2 * l parts of 3 (RS) -hydroxy-5-oxo dissolved in ether were added -l-cyclopentene-l-heptanoate was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then poured into a mixture of 35 »5 parts of ether and 20 parts by volume of an aqueous 0.5 η hydrochloric acid. The ether layer was separated off, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent. The residue was chromatographed on silica gel using a 20 % solution of ethyl acetate in benzene as the eluent and a stereoisomeric mixture of methyl ~ 3 (RS) -hydroxy-2-t3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-l-octiny] i} -5-oxocyelopentane heptanoate was obtained.
Dieses isomere Produkt wurde bei 60°G während 10 Minuten mit einem Gemisch von Essigsäure, Wasser·und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 19:10:6 behandelt. Es wurde mit Äther/Benzol verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an Silikagel chromatographiert. Die Elution mit 30 £-igem Äthylacetat in Benzol führte nacheinander zu einem Gemisch von racemischem Methyl-3o~hydroxy-2c-[3(R)-hydroxy-l-octinyl ]-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Methyl~3a-hydroxy-2a- l3(S)-hydroxy-l-octiny]i 3" 5-oxocyclopentan-lß-heptanoat als gelbes öl, welches durchThis isomeric product was treated at 60 ° G for 10 minutes with a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran treated in a ratio of 19: 10: 6. It was diluted with ether / benzene and the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and chromatographed on silica gel. the Elution with 30% ethyl acetate in benzene successively led to a mixture of racemic methyl-3o ~ hydroxy-2c- [3 (R) -hydroxy-1-octynyl ] -5-oxocyclopentane-lß-heptanoate and racemic methyl ~ 3a-hydroxy-2a- l3 (S) -hydroxy-l-octiny] i 3 " 5-oxocyclopentane-lß-heptanoate as a yellow oil, which by
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Resonanzpeaks im magnetischen Kernresonanzspektrum bei etwa δ Ί,ΊΟ und δ 3,63 in Deuteriochloroform sowie durch ein Absorptionsmaximum im Infrarotspektrum in ChloroformResonance peaks in the nuclear magnetic resonance spectrum at around δ Ί, ΊΟ and δ 3.63 in deuteriochloroform as well as through an absorption maximum in the infrared spectrum in chloroform
— 1
bei 1748 cm charakterisiert wurde, und zu einem Gemisch
von racemischem Methyl-3<x-hydroxy-2a- [3(R)-hydroxy-1-octiny3f
^S-oxocyclopentan-lo-heptanoat und racemischem
Methyl-^a-hydroxy-acr- [3(S)-hydroxy-l-octiny]| ]-5-oxoeyclopentan-lcrheptanoat,
welches nach Umkristallisieren Äther einen Schmelzpunkt von ca. 84 - 85 C aufwies. Das
letztere Gemisch zeigt auch im NMR-Spektrum Peaks bei etwa δ 4,39 und δ 3,65 in Deuteriochloroform.- 1
was characterized at 1748 cm, and a mixture of racemic methyl-3 <x-hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy-1-octiny3f ^ S-oxocyclopentane-lo-heptanoate and racemic methyl- ^ a-hydroxy- acr- [3 (S) -hydroxy-1-octyny] | ] -5-oxoeyclopentane-lcrheptanoate, which after recrystallization with ether had a melting point of approx. 84-85 ° C. The latter mixture also shows peaks in the NMR spectrum at around δ 4.39 and δ 3.65 in deuteriochloroform.
Bei Einsatz einer äquivalenten Menge von Galliumtrichlorid in das Verfahren des Absatzes 1 des Beispiels 7 wurde Tri- f3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octinyli ]-gallium erhalten, welches sodann in das Verfahren des Beispiels eingesetzt wurde, wobei Produkte erhalten wurden, welche mit denjenigen des Beispiels 7 identisch waren.Using an equivalent amount of gallium trichloride in the procedure of paragraph 1 of Example 7 gave trif3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) oxy-1-octynyl i ] gallium which was then followed in the procedure of the Example was used, products which were identical to those of Example 7 were obtained.
Beim Einsatz von 0,572 Teilen Dimethylaluminiumchlorid in das Verfahren des Absatzes 1 des Beispiels 7 wurde Dimethyl-r3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octinyl> aluminium erhalten, das dann bei Verwendung im Verfahren des Beispiels 7 zu Produkten führte, die mit denjenigen des Beispiels J identisch waren.Using 0.572 parts of dimethylaluminum chloride in the procedure of paragraph 1 of Example 7 gave dimethyl-r3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) oxy-1-octynyl> aluminum which, when used in the procedure of Example 7, was obtained Products identical to those of Example J.
Eine Lösung von 1,47 Teilen 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-octin in 7,1 Teilen Äther wurde bei -5O0C mit 2,6 Volumenteilen einer Lösung von 2,3 Mol But^ylithium inA solution of 1.47 parts of 3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) oxy-1-octyne in 7.1 parts of ether was stirred at -5o 0 C with 2.6 parts by volume of a solution of 2.3 mol But ^ ylithium in
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- ir -- ir -
Hexan behandelt. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -JiO0C abgekühlt. Es wurden 2,47 Volumenteile einer Lösung von 0,8l Mol Bortrichlorid in Toluol zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei -30 bis -200C während 30 Minuten gerührt. Dieses Gemisch enthielt Tri-[3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-octiny]) 3~bor. Danach wurde eine Ätherlösung, welche 0,24 Teile Methyl-3(RS)-hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-lheptanoat enthielt, zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei -200Geine Stunde, bei 00C 2 Stunden und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei nach Chromatographie und Elution mit einer 30 jS-igen Lösung von Äthylacetat in Benzol racemisches Methyl-3crhydroxy-2cr- [3(R)-hydroxy-l-octinyD3-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat, racemisches Methyl-3ß-hydroxy-2a-[3(S)-hydroxy-l-octiny3i]-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat, racemisches Methyl-3a~hydroxy-2ß-[3(R)-hydroxy-l-octinyl J-5-oxocyclopentan-rlß-heptanoat, racemisches Methyl-3o~ hydroxy-2ß-[3(S)-hydroxy-l-octinyl3~5-oxocyclopentan-lßheptanoat, racemisches Methyl-3a~hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-1-octinyl ]~5-oxocyclopentan-la-heptanoat und racemisches Methyl-3ct-hydroxy-2o- [3(S)-hydroxy-l-octinyl3-5-oxocyd.opentan-lct-heptanoat erhalten wurde.Treated hexane. This mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then cooled to 0 C -JiO. There were added 2.47 parts by volume of toluene in a solution of 0.8l mole of boron trichloride, and the resulting solution was stirred at -30 to -20 0 C during 30 minutes. This mixture contained tri- [3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octyny]) 3- boron. Thereafter, an ether solution containing 0.24 parts of methyl-3 (RS) -hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-lheptanoat, was added, and the reaction mixture was stirred at -20 0 Geine hour at 0 0 C for 2 hours and stirred at room temperature for 2 hours. The crude reaction product was treated in the same way as in Example 7, wherein, after chromatography and elution with a 30% solution of ethyl acetate in benzene, racemic methyl-3crhydroxy-2cr- [3 (R) -hydroxy-1-octinyD3-5- oxocyclopentane-lß-heptanoate, racemic methyl-3ß-hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-l-octiny3i] -5-oxocyclopentane-lß-heptanoate, racemic methyl-3a ~ hydroxy-2ß- [3 (R) -hydroxy-l-octynyl J- 5-oxocyclopentane-rlß-heptanoate, racemic methyl-3o ~ hydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-l-octynyl3 ~ 5-oxocyclopentane-lßheptanoate, racemic methyl-3a ~ hydroxy- 2a- [3 (R) -hydroxy-1-octynyl] ~ 5-oxocyclopentan-la-heptanoate and racemic methyl 3ct-hydroxy-2o- [3 (S) -hydroxy-l-octynyl3-5-oxocyd.opentan- lct-heptanoate was obtained.
Die ersten beiden racemischen Verbindungspaare und die letzten beiden racemischen Verbindungspaare waren mit denjenigen, welche in Beispiel 7 beschrieben sind, identisch. Die dritten und vierten Verbindungen wurden als ein Gemisch gewonnen, welches in Deuteriochloroform NMR-Peaks bei etwa δ 4,56 und δ 3,68 zeigten.The first two pairs of racemic compounds and the The last two pairs of racemic compounds were identical to those described in Example 7. The third and fourth compounds were recovered as a mixture which, in deuteriochloroform, peaks in NMR at around δ 4.56 and δ 3.68.
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Eine Lösung von 1,6 Teilen 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-A solution of 1.6 parts of 3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -
vAt hy lather, 'vAt hy lather, '
oxy-1-octin in 7,1 Teilen"-^ -""wurde bex -60uC mit 2,7: Volumenteilen einer Lösung von 2,22 Mol Butyllithium in Hexan behandelt. Man ließ sich diese Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, rührte 30 Minuten lang und kühlte wieder auf -30°C ab. Bei dieser Temperatur wurden 2,2 Volumentedle, einer Lösung von 0,88 Mol Trichlorbor in Toluol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 1 Stunde gerührt, während die Temperatur auf.-30 bis -200C gehalten wurde. Das Gemisch enthielt Tri-[3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-octinyl ]-bor.. oxy-1-octyne in 7.1 parts "- ^ -""was bex -60 C u 2.7: treated volume parts of a solution of 2.22 mole of butyllithium in hexane was allowed to this solution to warm to room temperature, stirred For 30 minutes and cooled again to -30 ° C. At this temperature, 2.2 volumes of noble, a solution of 0.88 mol of trichloroboron in toluene, were added was kept to -20 0 C. The mixture contained tri- [3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) oxy-1-octynyl]. boron.
Zu dieser Lösung wurden 0,24 Teile in Äther gelöstes Methyl-3-hydroxy-5"Oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat zugegeben, und die Lösung wurde bei -30 bis -20°C 1 Stunde lang, und bei O0C eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann zu einem Gemisch von Äthyläther und wässriger 0,5 η Salzsäure zugegeben. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand an Silikagel chromatographiert und mit einer 5 #-igen Lösung von Äthylacetat in Benzol eluiert. Nach Aufspaltung der Ätherbindung mit wässriger Salzsäure in Methanol bei Raumtemperatur während 30 Minuten wurden Produkte erhalten, die mit denjenigen des Beispiels 10 identisch waren.0.24 part of methyl 3-hydroxy-5 "oxo-1-cyclopentene-1-heptanoate dissolved in ether was added to this solution, and the solution was at -30 to -20 ° C. for 1 hour, and at O 0 Stirred for a further hour at C. The reaction mixture was then added to a mixture of ethyl ether and aqueous 0.5 η hydrochloric acid. The ether layer was separated off, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent had been evaporated off under reduced pressure, the residue was deposited on silica gel chromatographed and eluted with a 5 # solution of ethyl acetate in benzene After splitting of the ether bond with aqueous hydrochloric acid in methanol at room temperature for 30 minutes, products which were identical to those of Example 10 were obtained.
Beim Einsetzen äquivalenter Mengen von 3(S)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octin und Methyl-3(R)-hydroxy-5-oxo-l-When using equivalent amounts of 3 (S) - (Tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octyne and methyl-3 (R) -hydroxy-5-oxo-l-
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cyclopenten-1-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 7 wurde Methyl~3a-hydroxy-2o- [3(S)-hydroxy-l-oetinyl 3~5~ oxocyelopentan-lß-heptanoat erhalten, das sich in Deuteriochloroforrn durch NMR-Peaks bei etwa δ 4,39 und δ 3,65 auszeichnet sowie Methyl-3a-hydroxy-2a-[3(S)-hydroxy-loctiny3 3-5-oxocyclope%an-yPheptanoat erhalten, welch1 letzteres sich in Deuteriochloroform durch NMR-Peaks bei etwa ß 4,40 und δ 3,63 auszeichnet.Cyclopentene-1-heptanoate In the procedure of Example 7, methyl -3a-hydroxy-2o- [3 (S) -hydroxy-1-oetynyl 3 -5-oxocyelopentane-1ß-heptanoate was obtained, which is converted into deuteriochloroform by NMR peaks at about δ 4.39 and δ 3.65, and methyl-3a-hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-loctiny3 3-5-oxocyclope% an-y-pheptanoate, which 1 is obtained in deuteriochloroform by NMR- Peaks at around ß 4.40 and δ 3.63.
geändert gemftß Eingabe Beispiel « L J±^IL· changed according to input example «L J ± ^ IL ·
Eine Lösung von 1,6 Teilen 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-octin in 7,1 Teilen Äthyläther wurde bei -40° C mit 2,7 Volumenteilen einer Lösung von 2,22.MoI Butyllithium in Hexan versetzt. Man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte während 30 Minuten. Nach Abkühlen der Lösung auf -30°C wurden 2,2 Volumenteile einer Lösung von 0,88 Mol Trichlorbor in Toluol zugegeben, und die Lösung wurde bei --3O0C 1 Stunde lang gerührt. Es wurden sodann 0,294 Teile Tetrahydropyran^-yl-S-oxo-l-eyclopenten-lheptanoat zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei -30 bis -200C 1 Stunde lang, und bei 00C eine;/weitere Stunde gerührt. Danach wurde das Gemisch in ein Gemisch von Äther und wässriger 0,5 η Salzsäure gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde geschüttelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die basische Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit 0,5 η Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert und mit einer 5#-igen Lösung von Äthylacetat in Benzol eluiert. Die SpaltungA solution of 1.6 parts of 3- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octyne in 7.1 parts of ethyl ether was at -40 ° C with 2.7 parts by volume of a solution of 2.22.MoI butyllithium in hexane offset. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 30 minutes. After cooling the solution to -30 ° C. 2.2 parts by volume of a solution of 0.88 mol Trichlorbor in toluene was added, and the solution was stirred for 1 hour at 0 C --3O. 0.294 parts of tetrahydropyran ^ -yl-S-oxo-1-cyclopentene-lheptanoate were then added. The resulting solution was to -20 0 C for 1 hour at -30, and a at 0 0 C stirred / hour. Thereafter, the mixture was poured into a mixture of ether and aqueous 0.5 η hydrochloric acid, and the resulting mixture was shaken. The ether layer was separated and extracted with dilute potassium carbonate solution. The basic solution was washed with ether, acidified with 0.5 η hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract was dried over anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent. The residue was chromatographed on silica gel and eluted with a 5 # solution of ethyl acetate in benzene. The split
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der Ätherbindung mit wässriger Salzsäure führte zu einem Gemisch der racemischen 2er-[3(R)-Hydroxy-l-octinyl3~5~ oxocyclopentan-lß-heptansäure und der racemischen 2o.-[3(S)-Hydroxy-1-octinyl 3~5"~oxocyclopentan-lß-heptansäure, welche sich durch IR-Absorptionsmaxima in Chloroform bei ca. 1742 und 1718 cm~ auszeichnen.the ether binding with aqueous hydrochloric acid led to a Mixture of the racemic 2er- [3 (R) -hydroxy-1-octynyl3 ~ 5 ~ oxocyclopentane-1β-heptanoic acid and the racemic 2o .- [3 (S) -hydroxy-1-octynyl 3 ~ 5 "~ oxocyclopentane-lβ-heptanoic acid, which due to IR absorption maxima in chloroform at approx. 1742 and 1718 cm ~.
Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 3(RS)-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptansäure in das Verfahren des Beispiels 7 wurde ein Gemisch von racemischer j^ct-Hydroxy-2c-[3(R)-hydroxy-l-octinyl-3""5-oxocyclopentan-lß-heptansäure und racemischer 3cr-Hydroxy-2cr- [3(S)-hydroxy-l-octinyl 3~ S-oxocyclopentan-lß-heptansäure erhalten, welches sich durch NMR-Peaks in Deuteriochloroform bei etwa δ 4,40 und δ Oj93 auszeichnet, sowie ein Gemisch ron racemischer 3a-Hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-l-octinyl3-5-oxocyclopentan-1 α-heptansäure und racemischer 3cr-Hydroxy-2a- [3(S)-hydroxyl-octiny3| 3-5-oxocyclopentan-la-heptansäure, welches sich durch NMR-Peaks in Deuteriochloroform bei etwa δ 4,39 und δ 0,92 auszeichnet.When using an equivalent amount of 3 (RS) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoic acid In the procedure of Example 7, a mixture of racemic j ^ ct -hydroxy-2c- [3 (R) -hydroxy-1-octynyl-3 "" 5-oxocyclopentane-1β-heptanoic acid and racemic 3cr-hydroxy-2cr- [3 (S) -hydroxy-1-octynyl 3 ~ S-oxocyclopentane-lß-heptanoic acid, which is characterized by NMR peaks in deuteriochloroform at about δ 4.40 and δ Oj93, as well as a mixture of racemic 3a-Hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy-1-octynyl3-5-oxocyclopentane-1 α-heptanoic acid and racemic 3cr-hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxyl-octiny3 | 3-5-oxocyclopentan-la-heptanoic acid, which is characterized by NMR peaks in deuteriochloroform at about δ 4.39 and δ 0.92.
Beim Einsatz einer äquivalenten Menge von 3(RS)-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-heptansäure in das Verfahren des Beispiels 10 erhielt man zusätzlich zu den Verbindungen des Beispiels 14 ein Gemisch von racemischer 3cr-Hydroxy-2ß-f3(R)-hydroxy-l-octinyl3-5-oxocyclopentan-lß-heptansäure und racemishher 3a-Hydroxy-2ß-[3(S)-hydroxy-l-octinyl ]-S-oxocyclopentan-lß-heptansäure, welches sich durch NMR-Peaks in Deuteriochloroform bei etwa δ 4,56 und,ö 0,92 auszeichnet.When using an equivalent amount of 3 (RS) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoic acid In the procedure of Example 10, in addition to the compounds of Example 14, a mixture of racemic 3cr-hydroxy-2β-f3 (R) -hydroxy-1-octynyl3-5-oxocyclopentane-1β-heptanoic acid was obtained and racemic 3a-hydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-1-octynyl] -S-oxocyclopentane-1ß-heptanoic acid, which can be identified by NMR peaks in deuteriochloroform at about δ 4.56 and δ 0.92 excels.
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Bei Einsatz von äquivalenten Mengen 3(S)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-octin und 3(R)-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-lheptansäure in das Verfahren des Beispiels 7 wurden 3a-Hydroxy-2at3(S)-hydroxy-l-octiny3i 3""5-oxoeyelopentan-l&- heptansäure, welche in Deuteriochloroform NMR-Peaks bei etwa δ 4,39 und δ 0,92 aufweist, sowie 3a~Hydroxy-2a~ r3(S)-hydroxy-l-octinyl3-5-oxocyclopentan-lß-heptansäure, welche in Deuteriochloroform NMR-Peaks bei etwa δ 4,40 und δ 0,93 aufweist, erhalten.When using equivalent amounts of 3 (S) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-octyne and 3 (R) -hydroxy-5-oxo-1-cyclopentene-lheptanoic acid In the procedure of Example 7, 3a-Hydroxy-2at3 (S) -hydroxy-1-octiny3i 3 "" 5-oxoeyelopentane-l & - heptanoic acid, which in deuteriochloroform NMR peaks at has about δ 4.39 and δ 0.92, as well as 3a ~ hydroxy-2a ~ r3 (S) -hydroxy-l-octinyl3-5-oxocyclopentane-lß-heptanoic acid, which in deuteriochloroform has NMR peaks at about δ 4.40 and δ 0.93.
Beim Einsatz einer äquivalenten Menge von 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-hexin in das Verfahren des Beispiels wurden nacheinander ein Gemisch von racemischem Methyl-3'ό-hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-l-hexinyl 3-5-oxocyclopentan-lßheptanoat und racemischem Methyl-3a-hydroxy-2a-[3(S)-hydroxy-1-hexinyl 3"5~oxocycl°Pentan~:lß~nePtanoat » welches in Deuteriochloroform NMR-Peaks bei etwa δ 4,40 und δ 3,63 aufweist, ein Gemisch von racemischem 3&-Hydroxy-2ß-f3(R)~ hydroxy-1-hexinyl3-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Methyl-3a~hydroxy-2ß-[3(S)-hydroxy-l-hexinyI J-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat, welches in Deuteriochloroform NMR-Peaks bei etwa δ 4,56 und δ 3,68 aufweist, sowie ein Gemisch von racemischem Methyl~3a-hydroxy-2o-f3(R)~ hydroxy-1-hexinyl 3-5~oxocyclopentan-l&-heptanoat und racemischem 3a-Hydroxy-2a-f3(S)-hydroxy-l-hexinyl ]-5-oxocyclopentan-la-heptanoat, welches in Deuteriochloroform NMR-Peaks bei etwa δ 4,39 und δ 3,65 aufwies, erhalten.When using an equivalent amount of 3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-l-hexyne in the procedure of the example, a mixture of racemic methyl-3'ό-hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy-1-hexynyl 3-5-oxocyclopentane-1-heptanoate and racemic methyl 3a-hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-1-hexynyl 3 "5 -oxocy c l ° P entane : lss ~ ne P tanoat "which in deuteriochloroform NMR peaks at about δ 4.40 and δ 3.63 comprising, a mixture of racemic 3-hydroxy-2ß-f3 (R) ~ hydroxy-1-hexinyl3-5-oxocyclopentane-LSS-heptanoate and racemic methyl 3a ~ hydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-1-hexynyl J-5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate, which in deuteriochloroform has NMR peaks at about δ 4.56 and δ 3.68, as well as a mixture of racemic methyl ~ 3a-hydroxy-2o-f3 (R) ~ hydroxy-1-hexynyl 3-5 ~ oxocyclopentane-1 & -heptanoate and racemic 3a-hydroxy-2a-f3 (S) -hydroxy-1-hexynyl ] -5-oxocyclopentane-la-heptanoate, which in deuteriochloroform had NMR peaks at about δ 4.39 and δ 3.65.
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Wenn man in das Verfahren des Beispiels IQ eine äquivalenteIf one goes into the procedure of the example IQ an equivalent
Menge Methyl-S-oxo-l-cyclopenten-l-octanoat einsetzt, erhält man ein Gemisch von racemischem Methyl-2ct- [3(R)-hydroxy-l~octiny]| J-S-oxocyc'lopentan-lß-octanoat und racemischem Methyl-2a-[3(S)-hydroxy-l-octinyl3~5~oxocyclopentan-lß-octanoat, welches sich durch ein IR-Absorptionsmaximum in Chloroform bei ca. 1744 cm auszeichnet.Amount of methyl S-oxo-l-cyclopentene-l-octanoate is used a mixture of racemic methyl-2ct- [3 (R) -hydroxy-l ~ octiny] | J-S-oxocyclopentane-1-octanoate and racemic methyl 2a- [3 (S) -hydroxy-1-octynyl3-5-oxocyclopentane-1ß-octanoate, which is characterized by an IR absorption maximum in chloroform at approx. 1744 cm.
Beim Einsatz einer äquivalenten Menge von 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-undecin in das Verfahren des Beispiels Zy- wurden ein Gemisch von racemischer 3ct-Hydroxy-2or-• f3(R)-hydroxy-l-undeciny3j 3~5-oxocyclopentan-lß-heptansäure und racemischer 3a~Hydroxy-2a-[3(S)-hydroxy-lundecinyül ^"S'oxocyclopentan-lß-heptansäure und ein Gemisch von racemischer 3a-Hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-l-undecinyl J-5-oxocyclopentan-la-heptansäure und racemischer 3c~Hydroxy- 2cl- £3(S)-hydroxy-l-undeciny3i j-S-oxocyclopentan-lo-heptansäure erhalten. Die obigen beiden Gemische zeichnen sich jeweils durch NMR-Peaks in Deuteriochloroform bei etwa δ 4,4 und δ 0,92 aus.When using an equivalent amount of 3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-l-undecyne in the process of Example Zy- were a mixture of racemic 3ct-hydroxy-2or- • f3 (R) -hydroxy- l-undeciny3j 3 ~ 5-oxocyclopentane-lß-heptanoic acid and racemic 3a ~ hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-lundecinyul ^ "S'oxocyclopentane-lß-heptanoic acid and a mixture of racemic 3a-hydroxy-2a- [ 3 (R) -hydroxy-l-undecynyl J- 5-oxocyclopentane-la-heptanoic acid and racemic 3c ~ hydroxy 2Cl- £ 3 (S) -hydroxy-l-undeciny3i jS-oxocyclopentane-lo-heptanoic obtained. The above two Mixtures are each characterized by NMR peaks in deuteriochloroform at around δ 4.4 and δ 0.92.
Beim Einsatz einer äquivalenten Menge von Methy1-3(RS)-Acetoxy-5-oxocyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 10 wurden nacheinander ein Gemisch von racemischem Methyl-3a-acetoxy-2a~ r3(R)-hydroxy-l-octinyl 3~5~ oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Methyl-3aacetoxy-2a~ [3(S)-hydroxy-l-octiny3> ]-5-oxocyclopentan-lß-When using an equivalent amount of methyl 1-3 (RS) -acetoxy-5-oxocyclopentene-1-heptanoate in the procedure of Example 10 were successively a mixture of racemic Methyl-3a-acetoxy-2a ~ r3 (R) -hydroxy-1-octynyl 3 ~ 5 ~ oxocyclopentane-lß-heptanoate and racemic methyl-3aacetoxy-2a ~ [3 (S) -hydroxy-l-octiny3>] -5-oxocyclopentane-lß-
+) in das Verfahren des Beispiels 10+) into the procedure of Example 10
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heptanoat, ein Gemisch von racemischem 3cr~Acetoxy-2ßf3(R)-hydroxy-l-octinyl3~5~oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Methyl-3a~acetoxy-2ß-f3(S)-hydroxy-loctinyl3-5-oxocycbpentan-lß-heptanoat und ein Gemisch von racemischem Methyl-3a-acetoxy-2o,- [3(R)-hydroxy-l-octinyl3~ S-oxocyclopentan-la-heptanoat und racemischem Methyl-3aacetoxy-2c-[3(S)-hydroxy-l-octinyl l-S-oxocyclopentan-lcheptanoat erhalten. Jedes der drei vorgenannten Gemische zeichnet sich in Chloroform durch IR-Absorptionsmaxima bei ca. 1746 und 1249 cm*"1 aus.heptanoate, a mixture of racemic 3cr ~ acetoxy-2ßf3 (R) -hydroxy-1-octynyl3-5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate and racemic methyl-3a-acetoxy-2ß-f3 (S) -hydroxyloctinyl3-5-oxocycbpentane -lß-heptanoate and a mixture of racemic methyl 3a-acetoxy-2o, - [3 (R) -hydroxy-l-octinyl3 ~ S-oxocyclopentan-la-heptanoate and racemic methyl 3aacetoxy-2c- [3 (S)) -hydroxy-1-octynyl IS-oxocyclopentane-cheptanoate. Each of the three aforementioned mixtures is distinguished in chloroform by IR absorption maxima at approx. 1746 and 1249 cm * " 1 .
Beim Einsetzen von äquivalenten Mengen 3(RS)-3-Methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy~l-octin und Äthyl-3(RS)-3-tetrahydropyran-2-yl)-oxy-5-oxo-l~cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 10 wurden nacheinander ein Gemisch von racemischem Äthyl~3o.-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-2cc-[3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy~3-methyl-l-octinyl ]-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemisehem Äthyl-3a-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-20.-[3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3~methyl-l-octiny3; }-5~oxocyclopentan-lß-heptanoat, ein Gemisch von racemischem Äthyl-3a-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-2ß-f3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-methyl-loctinyl3-5~oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Äthyl-3a~(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-2ß-[3(S)-tetrahydropyran-2-yl )-oxy-3-methyl-l-octinyl3~5-oxocyclopentan-lß-heptanoat sowie ein Gemisch von racemischem Äthyl-3c~(tetrahydropyran-2-yl )-oxy-2a-[3(R)-tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-methyl-1-octiny]} ^S-oxocyclopentan-la-heptanoat und racemischem Äthyl-3a-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-2c~r3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-methyl-l-octinyl ]~5-oxocyclopentan-laheptanoat erhalten.When using equivalent amounts of 3 (RS) -3-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy ~ 1-octyne and ethyl 3 (RS) -3-tetrahydropyran-2-yl) -oxy-5-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoate In the procedure of Example 10, a mixture of racemic ethyl-3o .- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-2cc- [3 (R) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-methyl-1 -octinyl ] -5-oxocyclopentane-lβ-heptanoate and racemic ethyl-3a- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-20 .- [3 (S) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-methyl-1-octiny3; } -5 ~ oxocyclopentane-lß-heptanoate, a mixture of racemic ethyl 3a- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-2β-f3 (R) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-methyl-octynyl3-5-oxocyclopentane-1β-heptanoate and racemic ethyl 3a ~ (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-2ß- [3 (S) -tetrahydropyran-2-yl ) Oxy-3-methyl-1-octynyl3-5-oxocyclopentane-1β-heptanoate as well as a mixture of racemic ethyl-3c ~ (tetrahydropyran-2-yl ) -oxy-2a- [3 (R) -tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-methyl-1-octiny]} ^ S-oxocyclopentane-la-heptanoate and racemic Ethyl 3a- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-2c ~ r3 (S) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-methyl-1-octynyl ] ~ 5-oxocyclopentane laheptanoate obtained.
309844/1135309844/1135
- 2H - - 2H -
Jedes dieser Gemische wurde sodann durch wässrige Essigsäure in Tetrahydrofuran hydrolysiert, wobei ein Gemisch von racemischem Äthyl-3a~hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-3-methyl-1-octinyi 3-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Äthyl-3<x-hydroxy-2a- [3(S)-hydroxy-3-methyl-l-octiny3i 3~ 5-oxocyclopentan-lß-heptanoat, ein Gemisch von racemischem Äthyl-3cr-hydroxy-2ß- f3(R)-hydroxy-3-methyl-l-octinyl- > S-oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Äthyl~3a~ hydroxy-2ß- [3(S)-hydroxy-3-methyl-l-octiny3i ]-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat sowie ein Gemisch von racemischem Äthyl-3o-hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-3-methyl-l-octiny3| 3-5-oxocyclopentan-lcr-heptanoat und racemischem Äthyl-3a-hydroxy-2a-[3(S)-hydroxy-3-methyl-l-octinyl 3-5-oxocyclopentan-lcr· heptanoat erhalten wurde. Jedes dieser drei Gemische zeichnet sich in Deuteriochloroform durch NMR-Peaks bei etwa δ 4,4 und δ 3,7 aus.Each of these mixtures was then hydrolyzed by aqueous acetic acid in tetrahydrofuran to give a mixture of racemic ethyl 3a ~ hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy-3-methyl-1-octinyi 3-5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate and racemic ethyl 3 <x-hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-3-methyl-1-octiny3i 3 ~ 5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate, a mixture of racemic ethyl-3cr-hydroxy-2ß-f3 ( R) -hydroxy-3-methyl-1-octynyl-> S-oxocyclopentane-1ß-heptanoate and racemic ethyl ~ 3a ~ hydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-3-methyl-1-octiny3i] -5- oxocyclopentane-lß-heptanoate and a mixture of racemic ethyl 3o-hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy-3-methyl-1-octiny3 | 3-5-oxocyclopentane-lcr-heptanoate and racemic ethyl 3a-hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-3-methyl-l-octynyl 3-5-oxocyclopentane-lcr-heptanoate. Each of these three mixtures is distinguished in deuteriochloroform by NMR peaks at around δ 4.4 and δ 3.7.
Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge von 3(RS)-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-methyl-l-octin in das Verfahren des Absatzes 1 des Beispiels 7 wurde im Reaktionsgemisch Tri- [3(RS)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-methyl-l-octiny31 ]-aluminium erhalten.. Das Octinylaluminium wurde gemäß dem Verfahren des Absatzes 2 des Beispiels 7 weiter umgesetzt9 wobei ein Gemisch von racemischem Methyl-3a~hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy-3-methyl-l-octinyl3-5-oxocyclopentan-lßheptanoat und racemischem Methyl-3a-hydroxy-2a~ [3(S)-hydroxy-3-methyl-l-octinyl 3~5-oxocyclopentan-lß-heptanoat,. welches sich in-Deuteriochloroform durch NMR-Peaks bei etwa δ 11,40 und δ 3,63 auszeichnet, sowie ein Gemisch von racemisehern Methy'l-3a-hydroxy-2c- r3(R)-hydroxy-3-methyl-l-octinyl· > S-oxocyclopentan-la-heptanoat und racemischem Methyl~3ahydroxy-2c~[3(S)-hydroxy-3-methyl-l-octinyl3-5-oxocyclo- When an equivalent amount of 3 (RS) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-methyl-1-octyne was used in the procedure of paragraph 1 of Example 7, tri- [3 (RS) - (tetrahydropyran -2-yl) oxy-3-methyl-l-octiny31] -aluminium obtained .. the Octinylaluminium was prepared according to the procedure in paragraph 2 of example 7 further reacted 9 wherein a mixture of racemic methyl 3 ~ hydroxy-2a- [ 3 (R) -hydroxy-3-methyl-1-octynyl 3-5-oxocyclopentane-1-heptanoate and racemic methyl 3a-hydroxy-2a ~ [3 (S) -hydroxy-3-methyl-1-octynyl 3 ~ 5-oxocyclopentane -lß-heptanoate ,. which is characterized in-deuteriochloroform by NMR peaks at about δ 11.40 and δ 3.63, as well as a mixture of racemic methyl-3a-hydroxy-2c- r3 (R) -hydroxy-3-methyl-l- octinyl> S-oxocyclopentan-la-heptanoate and racemic methyl ~ 3ahydroxy-2c ~ [3 (S) -hydroxy-3-methyl-l-octinyl3-5-oxocyclo-
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pentan-la-heptanoat erhalten wurden, welch1 letzteres sich in Deuteriochloroform durch NMR-Peaks bei etwa δ 4,39 und δ 3j65 auszeichnet.pentane-la-heptanoate was obtained, which one the latter in deuteriochloroform by NMR peaks δ 4.39 and δ 3j65 excels at about.
Beim Einsetzen einer äquivalenten Menge .von 3-(RS)-3" Äthyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-l-hexin und Butyl-3~ (RS)-(methoxymethyl^oxy-S-oxo-l-cyclopenten-l-heptanoat in das Verfahren des Beispiels 10 wurden ein Gemisch von racemischem Butyl-3cr(methoxymethyl)-oxy-2a-[3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-äthyl-l-hexinyl]-5-oxocyclopentanlß-heptanoat und racemischem Butyl-3o-(methoxymethyl)~oxy-2a-[3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-äthyl-l-hexinyl> S-oxocyclopentan-lß-heptanoat, ein Gemisch von racemischem Butyl-3a-(methoxymethyl)-oxy-2ß- [3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-äthyl-l-hexinyl ]-5-oxocyclopentan-.lß-heptanoat und racemischem Butyl-3a-(methoxymethyl)-oxy-2ß-[3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy~3-äthyl-l-hexinyl3-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat sowie ein Gemisch von racemischem Butyl-3α~(methoxymethyl)-oxy-2ß-[3(R)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3~äthyl-l-hexinylr 3-5~oxocyclopentan-lcrheptanoat und racemischem Butyl-3α~(methoxymethyl)-oxy-2a-[3(S)-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-äthyl-l-hexinyl }~5-oxocyclopentan-lct-heptanoat erhalten.When inserting an equivalent amount of 3- (RS) -3 " Ethyl 3- (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-1-hexyne and butyl-3 ~ (RS) - (methoxymethyl ^ oxy-S-oxo-1-cyclopentene-1-heptanoate In the procedure of Example 10, a mixture of racemic butyl-3cr (methoxymethyl) -oxy-2a- [3 (R) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-ethyl-1-hexynyl] -5-oxocyclopentane was added -heptanoate and racemic butyl-3o- (methoxymethyl) -oxy-2a- [3 (S) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-ethyl-1-hexynyl> S-oxocyclopentane-lß-heptanoate, a mixture of racemic Butyl-3a- (methoxymethyl) -oxy-2β- [3 (R) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-ethyl-1-hexynyl ] -5-oxocyclopentane-.lß-heptanoate and racemic butyl-3a- (methoxymethyl) -oxy-2ß- [3 (S) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy ~ 3-ethyl-1-hexynyl3-5- oxocyclopentane-lß-heptanoate and a mixture of racemic butyl-3α ~ (methoxymethyl) -oxy-2β- [3 (R) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3 ~ ethyl-1-hexynylr 3-5 ~ oxocyclopentane oil heptanoate and racemic butyl-3α ~ (methoxymethyl) -oxy-2a- [3 (S) - (tetrahydropyran-2-yl) -oxy-3-ethyl-1-hexynyl } ~ 5-oxocyclopentane-lct-heptanoate obtain.
Nach Hydrolyse vorgenannten Gemisches mit Oxalsäure in Aceton wurden ein Gemisch von racemischem Butyl-3&-hydroxy-2crr3(R)-hydroxy-3-äthyl-l-hexinyl 3-5-oxocyclopentan-lßheptanoat und racemischem Butyl-3a~hydroxy-2a-[3(S)-hydroxy-3-äthyl-l-hexinyl' }~5-oxocyclopentan-lß-heptanoat, ein Gemisch von racemischem Butyl-3o.-hydroxy-2ß- [3(R)-hydroxy-3~äthyl-l-hexinyli 3-5-oxocyclopentan-lß-heptanoatAfter hydrolysis of the aforementioned mixture with oxalic acid in acetone, a mixture of racemic butyl-3 & -hydroxy-2crr3 (R) -hydroxy-3-ethyl-1-hexynyl 3-5-oxocyclopentane-l-heptanoate and racemic butyl-3a ~ hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-3-ethyl-1-hexynyl '} ~ 5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate, a mixture of racemic butyl-3o.-hydroxy-2ß- [3 (R) -hydroxy-3 ~ ethyl -l-hexynyl i 3-5-oxocyclopentane-lβ-heptanoate
30984AM 13530984AM 135
und racemisehern Butyl-3a-hydroxy-2ß- [3(S)-hydroxy-3-äthyl-r 1-hexinyl ]-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat sowie ein Gemisch' von racemischem Butyl-3a~hydroxy-2a-[3(R)-hydroxy~3-äthyl-1-hexinyQi j-S-oxocyclopentan-la-heptanoat und racemischemand racemic butyl-3a-hydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-3-ethyl-r 1-hexynyl] -5-oxocyclopentane-lß-heptanoate and a mixture ' of racemic butyl-3a ~ hydroxy-2a- [3 (R) -hydroxy ~ 3-ethyl-1-hexynyQi j-S-oxocyclopentane-la-heptanoate and racemic
Butyl-3ü.-hydroxy-2a- [3(S)-hydroxy-3-äthyl-l-hexiny]i >5~
oxocyclopentan-la-heptanoat erhalten.Butyl-3ü.-hydroxy-2a- [3 (S) -hydroxy-3-ethyl-1-hexyny] i> 5 ~
obtained oxocyclopentane-la-heptanoate.
3098A4/11353098A4 / 1135
18. Juni 1973June 18, 1973
«Eimern» H (R. 2318595"Buckets" H (R. 2318595
Jedes der drei obengenannten Gemische zeichnete sich durch IR-Absorptionsmaxima in Chloroform bei ca. 17^5 cm" aus.Each of the three above-mentioned mixtures was characterized by IR absorption maxima in chloroform at about 17 ^ 5 cm ".
Eine Lösung von 0,20 Teilen eines Gemisches von racemischem. Methyl-3tt-hydroxy-2ß-/3(R)-hydroxy-l-octinyl_7-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat und racemischem Methyl-3a-hydroxy~2ß- [3(S)-hydroxy-l-octinyl_7-5-oxocyclopentan-lß-heptanoat und 7,9 Teile Äthanol wurde mit 0,30 Teile Kaliumacetat behandelt und bei Raumtemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde sodann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem"Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt anfiel, dessen Chromatographie an Silikagel mit Äthylacetat in Benzol als Elutionsmittel ein Gemisch von racemischem Methyl-3a-hydroxy-2ß-/3(R)-hydroxy-l-octinyl_7-5-oxocyclopentan-lcx-heptanoat und Methyl-3&-hydroxy-2ß-/3(S)-hydroxy-l-octinyl_7-5-oxocyclopentan-l<x-heptanoat ergab, das sich durch IR-Absorptionsmaxima in Chloroform bei ca. 17^3 cm auszeichnete.A solution of 0.20 parts of a mixture of racemic. Methyl 3tt-hydroxy-2ß- / 3 (R) -hydroxy-1-octynyl-7-5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate and racemic methyl 3a-hydroxy-2ß- [3 (S) -hydroxy-1-octynyl-7-5-oxocyclopentane-1ß-heptanoate and 7.9 parts of ethanol was treated with 0.30 part of potassium acetate and allowed to stand at room temperature for 72 hours. The mixture was then diluted with water and extracted with ether. The ether layer was made with water washed, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give a crude product, which was chromatographed on silica gel with ethyl acetate in benzene as the eluent a mixture of racemic methyl 3a-hydroxy-2ß- / 3 (R) -hydroxy-1-octynyl-7-5-oxocyclopentane-lcx-heptanoate and methyl 3 & -hydroxy-2β- / 3 (S) -hydroxy-1-octynyl-7-5-oxocyclopentane-1 <x -heptanoate resulted, which was characterized by IR absorption maxima in chloroform at about 17 ^ 3 cm.
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