DE4140861C2 - Process for the production of quaternary tropic acid alkaloids - Google Patents

Process for the production of quaternary tropic acid alkaloids

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DE4140861C2 DE19914140861 DE4140861A DE4140861C2 DE 4140861 C2 DE4140861 C2 DE 4140861C2 DE 19914140861 DE19914140861 DE 19914140861 DE 4140861 A DE4140861 A DE 4140861A DE 4140861 C2 DE4140861 C2 DE 4140861C2
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    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloid-Enantiomeren.The invention relates to a new process for the production of quaternary tropic acid alkaloid enantiomers.

Aufgrund ihrer anticholinergen Wirkung sind verschiedene quartäre Tropasäurealkaloide als Arzneistoffe im Handel. Von zahlreichen anderen Verbindungen dieser Klasse sind ähnliche Wirkungen bekannt, so daß sie als potentielle Arzneistoffe eingestuft werden können.Because of their anticholinergic effects various quaternary tropic acid alkaloids as Medicinal products on the market. From numerous others Compounds in this class are similar effects known so that it can be used as a potential drug can be classified.

In der Regel handelt es sich um Racemate, bei denen Ester von gleichen Anteilen (+)- und (-)-Tropasäure vorliegen. Das Verfahren läßt sich jedoch genauso auf Gemische von Enantiomeren anwenden, die eine von 1 : 1 abweichende Zusammensetzung haben.As a rule, they are racemates, in which Esters of equal proportions (+) - and (-) - tropic acid available. However, the process can be done in the same way Apply mixtures of enantiomers that are 1: 1 have a different composition.

Bei vielen Arzneistoffen, die Racemate darstellen, hat sich gezeigt, daß die beiden Enantiomeren unterschiedliche Wirkungsprofile aufweisen. Es war daher von Interesse, die enantiomeren quartären Tropasäureester voneinander zu trennen. Geeignete Verfahren dazu sind bisher nicht beschrieben worden.For many drugs that are racemates it was shown that the two enantiomers have different impact profiles. It was therefore of interest, the enantiomeric quaternary Separate tropical acid esters. suitable Methods for this have not yet been described.

Überraschenderweise ist es nun gelungen, mittels eines chromatographischen Verfahrens auf einfache Weise die erwähnten Enantiomerengemische zu spalten.Surprisingly, it has now succeeded in using a chromatographic method in a simple way to split mentioned enantiomer mixtures.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man duch Flüssigchromatographie an chiralen Polysaccharid-Phasen mit rein organischen oder mit wäßrigen Eluenten unter Verwendung anionischer Modifier die Enantiomeren voneinander trennt. Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare stationäre Phasen sind u. a. in den europäischen Patentanmeldungen 121 776, 147 804, 157 364, 157 365, 158 884, 186 133 und 238 044 zu finden.The new process is characterized in that by chiral liquid chromatography Polysaccharide phases with purely organic or with aqueous eluents using anionic modifiers separates the enantiomers from each other. examples for  Stationary phases applicable according to the invention are u. a. in European patent applications 121 776, 147 804, 157 364, 157 365, 158 884, 186 133 and 238 044 Find.

Die wichtigsten erfindunsgemäß trennbaren Enantiomerengemische lassen sich durch die folgende allgemeine Formel wiedergeben:
The most important mixtures of enantiomers that can be separated according to the invention can be represented by the following general formula:

worin
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, R1 und R2 zuammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5)
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten,
T für den (R)-/(S)-Tropasäurerest und
X(-) für ein Äquivalent eines Anions steht.wherein
R 1 is a C 1 -C 10 alkyl radical or -CH 2 -CH 2 F,
R 2 is a C 1 -C 10 alkyl radical, a cycloalkyl-alkyl radical with up to 10 C atoms, R 1 and R 2 together also - (CH 2 ) n - (n = 4 or 5)
R 3 and R 4 are hydrogen, together also denote -O- or a bond,
T for the (R) - / (S) -tropic acid residue and
X (-) stands for one equivalent of an anion.

Als chirale stationäre Phase (CSP) können insbesondere Cellulose- und Amylose-Derivate wie das handelsübliche Cellulose-tris-(3,5-dimethyl-phenyl)-carbamat verwendet werden. Die organischen Eluenten bestehen aus niederen unverzweigten oder verzweigten Alkoholen oder Mischungen davon, ggf. mit einem Zusatz einer unpolaren, flüssigen organischen Verbindung, etwa einem Alkan wie Hexan. Als wäßriger Eluent können Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln benutzt werden. Der Anteil an organischen Lösungsmitteln beträgt vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%, wobei ein pH-Bereich zwischen 1 und 7, vorzugsweise zwischen 2 und 6 angewendet werden. Besonders geeignete organische Lösunsmittel, die in Mischung mit Wasser eingesetzt werden können, sind Acetonitril oder niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol.As a chiral stationary phase (CSP) can in particular Cellulose and amylose derivatives such as the commercially available Cellulose tris (3,5-dimethylphenyl) carbamate used become. The organic eluents consist of lower ones unbranched or branched alcohols or Mixtures thereof, possibly with the addition of a non-polar, liquid organic compound, about one Alkane such as hexane. Mixtures can be used as the aqueous eluent from water and polar organic solvents to be used. The proportion of organic Solvents is preferably 10 to 40% by weight, with a pH range between 1 and 7, preferably between 2 and 6 can be used. Particularly suitable organic solvents mixed with water can be used are acetonitrile or lower Alcohols such as methanol, ethanol.

Als Modifier dienen Anionen, insbesondere Halogenid-Ionen wie F(-), Cl(-), Br(-), I(-), oder ClO4 (-), die in Form von Salzen eingesetzt werden können; der Einfluß der Kationen ist gering. Auch Säuren, insbesondere Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Butansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Camphersulfonsäure, können als Modifier dienen. Die Konzentration des Modifiers wird bei organischen Eluenten zwischen etwa 0,02 und etwa 500 mmol/l gewählt. Bevorzugt ist der Bereich zwischen 0,5 und 20 mmol, insbesondere zwischen 1 und 5 mmol. Bei wäßrigen Eluenten liegt die Konzentration des Modifiers zwischen etwa 1 und 500 mmol/l, vorzugsweise zwischen 1 und 10 mmol/l. Als besonders günstig hat sich eine Konzentration von etwa 3-7 mmol/l erwiesen.Anions, in particular halide ions such as F (-) , Cl (-) , Br (-) , I (-) , or ClO 4 (-) , which can be used in the form of salts, serve as modifiers; the influence of the cations is slight. Acids, in particular sulfonic acids such as methanesulfonic acid, butanesulfonic acid, hexanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, can also serve as modifiers. The concentration of the modifier is chosen between about 0.02 and about 500 mmol / l for organic eluents. The range between 0.5 and 20 mmol, in particular between 1 and 5 mmol, is preferred. In the case of aqueous eluents, the concentration of the modifier is between about 1 and 500 mmol / l, preferably between 1 and 10 mmol / l. A concentration of about 3-7 mmol / l has proven to be particularly favorable.

Die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde an zahlreichen Enantiomerengemischen erprobt.The applicability of the method according to the invention has been tested on numerous mixtures of enantiomers.

In den Tabellen I bis III sind Verbindungen aufgeführt, zu denen unten die Resultate bei der Anwendung des Trennverfahrens auf Racemate zusammengestellt sind. Das jeweilige Anion X(-) zeigt keinen Einfluß auf das Resultat. Verwendet wurden Substanzen, in denen X(-) für Cl(-), Cl(-), Br(-), NO3 (-) oder CH3SO3 (-) stand. Tables I to III list compounds for which the results are summarized below when the separation process is applied to racemates. The respective anion X (-) shows no influence on the result. Substances in which X (-) stood for Cl (-) , Cl (-) , Br (-) , NO 3 (-) or CH 3 SO 3 (-) were used .

Tabelle I Table I

Verbindungen der Formel Compounds of the formula

Tabelle II Table II

Verbindungen der Formel Compounds of the formula

Tabelle III Table III

Verbindungen der Formel Compounds of the formula

Die Trennung der Racemate der Tabellen I bis III wurde in zwei Versuchsserien durchgeführt.The separation of the racemates of Tables I to III was made carried out in two test series.

Der Fluß war jeweils 0,5 ml/min. Die Detektion erfolgte, soweit nichts anderes angegeben ist, bei einer Wellenlänge von 230 nm. Das injizierte Volumen war 10 µl mit einer Konzentration von 1 mg/ml. Die mobilen Phasen wurden durch dreiminütige Ultraschallbehandlung entgast.The flow was 0.5 ml / min each. The detection Unless otherwise stated, was carried out at a wavelength of 230 nm. The volume injected was 10 µl with a concentration of 1 mg / ml. The mobile Phases were through three minute ultrasound degassed.

Versuchsserie 1 (Tabellen Ia-IIIa)Test series 1 (Tables Ia-IIIa)

Stationäre Phase:
Cellulose-tris(3,5-dimethylphenyl)carbamat.
Mobile Phase: 60 Vol.-Teile n-Hexan/15 Vol.-Teile Ethanol/25 Vol.-Teile Methanol plus 2 mmol Tetrapropylammoniumbromid pro Liter. Stationary phase:
Cellulose-tris (3,5-dimethylphenyl) carbamate.
Mobile phase: 60 parts by volume of n-hexane / 15 parts by volume of ethanol / 25 parts by volume of methanol plus 2 mmol of tetrapropylammonium bromide per liter.

Tabelle Ia Table Ia

Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle I Compounds according to the numbering in Table I

Tabelle IIa Table IIa

Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle II Compounds according to the numbering in Table II

Tabelle IIa Table IIa

Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle III Compounds according to the numbering in Table III

Versuchsserie 2 (Tabellen Ib und IIb)Test series 2 (Tables Ib and IIb)

Stationäre Phase
Cellulose-tris(3,5-dimethylphenyl)carbamat.
Mobile Phase: 75 Vol.-Teile 0,05 molare Natriumperchloratlösung mit pH 2/25 Vol.-Teile Acetonitril.Stationary phase
Cellulose-tris (3,5-dimethylphenyl) carbamate.
Mobile phase: 75 parts by volume of 0.05 molar sodium perchlorate solution with pH 2/25 parts by volume of acetonitrile.

Im übrigen wurde wie in der Versuchsserie 1 gearbeitet.Otherwise, the procedure was as in test series 1.

Tabelle Ib Table Ib

Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle I Compounds according to the numbering in Table I

Tabelle IIb Table IIb

Verbindungen entsprechend der Numerierung in Tabelle II Compounds according to the numbering in Table II

Claims (13)

1. Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden der allgemeinen Formel
worin
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5),
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten,
(R)-T' den (R)-Tropasäurerest, (S)-T' den (S)-Tropasäurerest und X- ein Äquvivalent eines Anions bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegendenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.1. Process for the production of quaternary tropic acid alkaloids of the general formula
wherein
R 1 is a C 1 -C 10 alkyl radical or -CH 2 -CH 2 F,
R 2 is a C 1 -C 10 -alkyl radical, a cycloalkyl-alkyl radical with up to 10 C atoms,
R 1 and R 2 together also - (CH 2 ) n - (n = 4 or 5),
R 3 and R 4 are hydrogen, together also denote -O- or a bond,
(R) -T 'den (R) -Tropasäuerest, (S) -T' den (S) -Tropasäuerest and X - means an equivalent of an anion, characterized in that racemates or mixtures of enantiomeric compounds described in the present claim separates a chiral stationary phase based on chemically modified cellulose or amylose with polar organic solvents or solvent mixtures or with mixtures of water and polar organic solvents with the addition of a modifier. 2. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (IIa), in denen R3 und R4 gemeinsam -O- bedeuten und R1 und R2 für gleiche oder verschiedene C1- C4-Alkylreste stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.2. A process for obtaining compounds of the formula (IIa) in which R 3 and R 4 together are -O- and R 1 and R 2 are identical or different C 1 -C 4 -alkyl radicals, characterized in that racemates or mixtures of enantiomeric compounds described in the present claim on a chiral stationary phase based on chemically modified cellulose or amylose with polar organic solvents or solvent mixtures or with mixtures of water and polar organic solvents with the addition of a modifier. 3. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formei (IIa), in denen R1 i-C3H7, R2 CH3, R3 und R4 H bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.3. A process for the production of compounds of formula (IIa) in which R 1 is iC 3 H 7 , R 2 CH 3 , R 3 and R 4 H, characterized in that racemates or mixtures of enantiomeric compounds described in the present claim Chromatographically separates on a chiral stationary phase based on chemically modified cellulose or amylose with polar organic solvents or solvent mixtures or with mixtures of water and polar organic solvents with the addition of a modifier. 4. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (IIa), in denen R1 C2H5, R2 CH3, R3 und R4 gemeinsam -O- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt. 4. A process for the production of compounds of formula (IIa) in which R 1 is C 2 H 5 , R 2 CH 3 , R 3 and R 4 together are -O-, characterized in that racemates or mixtures of in the present claim described enantiomeric compounds on a chiral stationary phase based on chemically modified cellulose or amylose with polar organic solvents or solvent mixtures or with mixtures of water and polar organic solvents with the addition of a modifier. 5. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (IIa), worin R1 CH3, R2 Cyclopropylmethyl, R3 und R4 gemeinsam -O- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder Mischungen von im vorliegenden Anspruch beschriebenen enantiomeren Verbindungen an einer chiralen stationären Phase auf der Basis chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit polaren organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.5. A process for the preparation of compounds of formula (IIa), wherein R 1 CH 3 , R 2 cyclopropylmethyl, R 3 and R 4 together mean -O-, characterized in that racemates or mixtures of enantiomeric compounds described in the present claim separates a chiral stationary phase based on chemically modified cellulose or amylose with polar organic solvents or solvent mixtures or with mixtures of water and polar organic solvents with the addition of a modifier. 6. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als stationäre phase Cellulosetris(3,5-dimethylphenyl)carbamat und als mobile Phase (a) niedere aliphatische Alkohole gegebenenfalls in Mischung und gegebenenfalls unter Zusatz unpolarer flüssiger organischer Verbindungen und (b) Mischungen aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln, insbesondere Acetonitril und/oder niederen aliphatischen Alkoholen verwendet, jeweils unter Zusatz von Modifiern.6. The method according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, characterized in that as stationary phase cellulose tris (3,5-dimethylphenyl) carbamate and as mobile Phase (a) lower aliphatic alcohols optionally in a mixture and optionally with the addition of non-polar liquid organic compounds and (b) mixtures of water and polar organic solvents, used in particular acetonitrile and / or lower aliphatic alcohols, each with the addition of modifiers. 7. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man der mobilen Phase einen Modifier beimischt.7. The method according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6, characterized in that adding a modifier to the mobile phase. 8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Modifier aus Verbindungen ausgewählt ist, die das Anion F-, Cl-, Br-, I- der ClO4 - enthalten, oder eine Sulfonsäure ist.8. The method according to claim 7, wherein the modifier is selected from compounds which contain the anion F - , Cl - , Br - , I - the ClO 4 - , or a sulfonic acid. 9. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der organischen Eluenten 0,02-500 mmol/l und im Fall der wässrigen Eluenten 0,5-500 mmol/l Modifier zugesetzt werden.9. The method according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, characterized in that in the case of organic eluents 0.02-500 mmol / l and in the case of aqueous Eluents 0.5-500 mmol / l modifier are added. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der organischen Eluenten 0,5-20 mmol/l und im Fall der wässrigen Eluenten 1-10 mmol/l Modifier zugesetzt werden. 10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that in In the case of organic eluents 0.5-20 mmol / l and in the case of aqueous ones Eluents 1-10 mmol / l modifier are added.   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der organischen Eluenten 1-5 mmol/l und im Fall der wässrigen Eluenten 3-7 mmol/l Modifier zugesetzt werden.11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that in In the case of organic eluents 1-5 mmol / l and in the case of aqueous eluents 3-7 mmol / l modifier can be added. 12. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet daß im Fall der wässrigen Eluenten ein pH-Wert in dem Bereich zwischen 1 und 7 eingestellt wird.12. The method according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11, thereby characterized in that in the case of aqueous eluents a pH in the range is set between 1 and 7. 13. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß im Fall der wässrigen Eluenten ein pH-Wert in dem Bereich zwischen 2 und 6 eingestellt wird.13. The method according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, thereby characterized in that in the case of aqueous eluents a pH in the range is set between 2 and 6.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE112005000772B4 (en) * 2004-04-07 2017-12-28 Waters Technologies Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware) Liquid chromatography reagent and method for resolving enantiomers

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19528145A1 (en) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg New drugs and their use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2316728C2 (en) * 1972-04-18 1988-09-08 Istituto De Angeli S.P.A., Mailand/Milano, It

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2316728C2 (en) * 1972-04-18 1988-09-08 Istituto De Angeli S.P.A., Mailand/Milano, It

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstr. 62(1981), 30.336 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE112005000772B4 (en) * 2004-04-07 2017-12-28 Waters Technologies Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware) Liquid chromatography reagent and method for resolving enantiomers

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