DE4139733A1 - Use of carbacycline derivs. - for treating atopic disorders, e.g. dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma - Google Patents
Use of carbacycline derivs. - for treating atopic disorders, e.g. dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthmaInfo
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von Krankheitsbildern, die zum Atopie-Kreis gehören.The present invention relates to agents for the treatment of clinical pictures which are used for Belong to atopy circle.
Diese Mittel enthalten Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe. Die Erfin dung betrifft auch die Verwendung dieser Carbacyclinderivate zur Herstellung der genannten Mittel.These agents contain carbacyclin derivatives and customary auxiliaries and carriers. The Erfin tion also relates to the use of these carbacyclin derivatives for the preparation of the abovementioned Medium.
Aus EP 11 591, EP 55 208, EP 99 538, EP 1 19 949 und EP 84 856 sind bereits pharmakologische Wirkungen der Carbacyclinderivate bekannt, die sich hauptsächlich auf die cardiovas kuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung zurückführen lassen.EP 11 591, EP 55 208, EP 99 538, EP 1 19 949 and EP 84 856 are already pharmacological Effects of the carbacyclin derivatives known, which mainly affect the cardiovas reduce the effects of kular and thromboaggregation.
Es wurde nun gefunden, daß Carbacyclinderivate enthaltende Mittel zur Behandlung von atopischer Dermatitis, Rhinitis allergica und Asthma bronchiale geeignet sind. Es können auch die Salze dieser Carbacyclinderivate mit physiologisch verträglichen Basen und deren β- Cyclodextrinclathrate zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.It has now been found that carbacyclin derivative-containing agents for the treatment of Atopic dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma are suitable. It can also the salts of these carbacyclin derivatives with physiologically compatible bases and their β- Cyclodextrin clathrates are used to treat the diseases mentioned.
Die Pathogenese der Atopie ist trotz zahlreicher Hypothesen noch ungeklärt. Inkriminiert werden genetische Prädisposition sowie inadäquate immunologische und nicht immunologi sche Mechanismen, die zur Entwicklung des typischen Krankheitsbildes führen.Despite numerous hypotheses, the pathogenesis of atopy is still unclear. Incriminated become genetic predisposition as well as inadequate immunological and not immunological Mechanisms that lead to the development of the typical clinical picture.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die genannten Carbacyclinderivate die Synthese von TNF auf der Stufe der TNF-messenger-RNA dosisabhängig hemmen. Carbacycline sind als Therapeutika den monoklonalen Antikörpern (gerichtet gegen TNF) vorzuziehen, da sie nicht nur auf bereits sezernierten TNF wirken, sondern auch prophy laktisch eingesetzt werden können und im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern auch nach topischer Applikation wirksam sind. Außerdem müssen die gebildeten TNF-αTNF- Immunkomplexe nicht abgebaut werden. Als besonders geeignete Carbacyclinderivate erweisen sich Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten.It has now surprisingly been found that the carbacyclin derivatives mentioned inhibit the synthesis of TNF at the level of the TNF messenger RNA in a dose-dependent manner. As therapeutic agents, carbacyclins are monoclonal antibodies (directed against TNF) preferable, as they not only affect TNF that has already been secreted, but also prophy can be used lactically and in contrast to monoclonal antibodies are effective after topical application. In addition, the TNF-αTNF- Immune complexes cannot be broken down. Iloprost, cicaprost, eptaloprost, Beraprost and Ciprosten.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem) Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispiels weise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydro xide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Trietha nolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw. Die β- Cyclodextrinclathrat-Bildung erfolgt entsprechend EP 2 59 468.Inorganic and organic bases are suitable for salt formation with the free acids, such as they are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts. Example Wise may be mentioned: alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydro xides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, trietha nolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine etc. The β- Cyclodextrin clathrate formation takes place according to EP 2 59 468.
Die Herstellung der genannten Carbacyclinderivate wird detailliert in EP 11 591, 55 208, 1 19 949, 99 538 und 84 856 beschrieben.The preparation of the carbacyclin derivatives mentioned is described in detail in EP 11 591, 55 208, 1 19 949, 99 538 and 84 856.
In diesen Patentschriften werden für die Carbacyclinderivate folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:In these patents, the following pharmacological are for the carbacyclin derivatives Characteristics described:
Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytopro tektion; Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blut plasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation.Lower peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibition of Platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytopro section; Lowering of systemic blood pressure without simultaneously stroke volume and coronary artery Lower blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and coronary therapy Heart disease, coronary thrombosis, heart attack, peripheral artery disease, Arteriosclerosis and thrombosis, therapy of shock, inhibition of bronchoconstriction, Inhibition of gastric acid secretion and cytoprotection of the gastric and intestinal mucosa; antiallergic properties, reduction of pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, stimulation of kidney blood flow, application instead of Heparin or as an adjuvant in dialysis or hemofiltration, preservation of blood plasma preserves, especially of platelet preserves, inhibition of labor pains, Treatment of pregnancy toxicosis, increased cerebral blood flow and Antiproliferation.
Die für die genannten Carbacyclinderivate neuen pharmakologischen Eigenschaften werden nicht beschrieben und stehen auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in den EP- Patentschriften beschriebenen Wirkungen.The new pharmacological properties for the carbacyclin derivatives mentioned are not described and are not directly related to those in the EP Effects described patents.
Die Dosierung bei der topischen Verabreichung ist 20-40 µg/g/Salbe/100 cm2 befallene Haut; die maximal tolerierte Tagesdosis liegt zwischen 80 und 160 µg.The dosage for topical administration is 20-40 µg / g / ointment / 100 cm 2 affected skin; the maximum tolerated daily dose is between 80 and 160 µg.
Für die Rhinitis allergica eignet sich die Nasenspraydosierung, für Asthma bronchiale die systemische Applikation mit einer Dosierung zwischen 0,1 ng/kg/mn und 1 ng/kg/min.Nasal spray dosage is suitable for rhinitis allergica, and for bronchial asthma systemic application with a dosage between 0.1 ng / kg / min and 1 ng / kg / min.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der genannten Verbindungen und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe. The invention thus also relates to medicaments based on the compounds mentioned and usual auxiliaries and carriers.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von topisch wirkenden Mitteln dienen.The active compounds according to the invention are intended to be used in conjunction with those known in galenics and usual auxiliaries such. B. serve to produce topical agents.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die bei Atopie wirkenden Verbindungen mit den an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen in eine galenische For mulierung bringt. The invention also relates to a process for the preparation of the agents according to the invention, the is characterized in that in a manner known per se, those acting in atopy Compounds with the auxiliaries and carriers known per se in a galenic form mulation brings.
In vitro Versuche zeigen, daß Iloprost die durch 0,1 µg/ml LPS induzierte TNF-Freisetzung der 5×106/ml humanen peripheren mononuklearen Zellen hemmt (Untersuchung mit Enzym immunassay). Die Untersuchung wurde mit Blut von 7 gesunden Probanden durchgeführt. Die Zugabe des Iloprost 15 Minuten nach LPS-Zugabe erbrachte ein ähnliches Ergebnis, wie bei der gleichzeitigen Zugabe.In vitro experiments show that iloprost inhibits the TNF release of the 5 × 10 6 / ml human peripheral mononuclear cells induced by 0.1 μg / ml LPS (examination with enzyme immunassay). The test was carried out with blood from 7 healthy volunteers. The addition of the iloprost 15 minutes after the LPS addition gave a result similar to that of the simultaneous addition.
Untersuchung der Hautmorphologie nach 14 tägiger topischer Iloprostbehandlung zur Erfassung zellulärer Reaktion.Examination of the skin morphology after 14 days of topical iloprost treatment for assessment cellular response.
Der Versuch wird an 3 Probanden durchgeführt. Es werden 50 µg/25 cm2 (2 µg/cm2) einmal täglich 14 Tage lang auf die intakte Haut appliziert. Es handelt sich hierbei um eine sichere Erythemdosis, die bei 2 von 3 Probanden gelegentlich sogar ein sehr starkes Erythem mit Ödem hervorruft. Es werden je 3 Biopsien pro Proband untersucht:The test is carried out on 3 test subjects. 50 µg / 25 cm 2 (2 µg / cm 2 ) are applied once a day to the intact skin for 14 days. It is a safe dose of erythema, which occasionally even causes a very severe erythema with edema in 2 out of 3 subjects. 3 biopsies per subject are examined:
- 1. Areal nach Behandlung mit 0,9% Nacl (Kontrolle).1st area after treatment with 0.9% Nacl (control).
- 2. Areal nach 14tägiger Iloprostbehandlung.2. Area after 14 days of iloprost treatment.
- 3. Areal 1 Woche nach Absetzen der Therapie.3. Area 1 week after stopping therapy.
Histologisch und immunhistologisch kann gezeigt werden, daß Iloprost in der Haut eine geringgradige zelluläre Infiltration vorwiegend aus Makrophagen/CD11c+, CD1+) und T- Helfer-Zellen (CD4+) auch in aktiviertem Zustand CD25+ und MHC II+ hervorruft, die sich während der 7tägigen Behandlungsphase weitestgehend zurückbildet. Mastzellen, Granulo zyten sind nicht vorhanden.Histologically and immunohistologically it can be shown that iloprost in the skin causes a slight cellular infiltration predominantly from macrophages / CD 11c +, CD 1 +) and T-helper cells (CD 4 +) also in the activated state CD 25 + and MHC II + which largely regresses during the 7-day treatment phase. There are no mast cells or granulocytes.
Als Schlußfolgerung ergibt sich, daß Iloprost eine selektive Ansammlung von aktivierten CD4+ T-Zellen und Makrophagen nach der topischen Applikation erzielen kann.The conclusion is that iloprost can achieve a selective accumulation of activated CD 4 + T cells and macrophages after topical application.
Die histologischen Veränderungen in der akuten Phase der Erkrankung bei atopischer Derma titis sind sehr ähnlich mit einer Typ IV Reaktion.The histological changes in the acute phase of the disease in atopic derma titis are very similar to a type IV reaction.
In einer klinischen Studie wird bei gesunden Probanden der Einfluß von 10 µg und 1 µg Iloprost auf die Typ IV Reaktion, mit Hilfe des Multitests-M´rieux, untersucht. Iloprost wird über 14 Tage täglich auf 100 cm2 Haut appliziert. Nach einer 72stündigen Behandlungspause wird der M´rieux Stempel auf diesem Areal appliziert und die Reaktion nach 48 und 72 Stunden gemessen und mit einem Placebo behandelten Areal verglichen. In a clinical study, the influence of 10 µg and 1 µg iloprost on the type IV reaction in healthy volunteers is examined using the Multitests-M'rieux. Iloprost is applied to 100 cm 2 of skin daily for 14 days. After a 72 hour treatment break, the M'rieux stamp is applied to this area and the reaction measured after 48 and 72 hours and compared with a placebo treated area.
Auch bei diesen geringen Konzentrationen (1 und 10 µg) zeigt sich eine 30%ige Erhöhung der Typ IV Reaktion im Vergleich zum Placebo.Even at these low concentrations (1 and 10 µg) there is a 30% increase the type IV reaction compared to the placebo.
Bei einem Patienten mit Asthma bronchiale bewirkt eine 100 µg Iloprost Infusion eine langanhaltende Besserung der Beschwerden.In a patient with bronchial asthma, a 100 µg infusion of iloprost works long-lasting improvement of the symptoms.
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| DE19914139733 DE4139733A1 (en) | 1991-11-28 | 1991-11-28 | Use of carbacycline derivs. - for treating atopic disorders, e.g. dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma |
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| DE19914139733 DE4139733A1 (en) | 1991-11-28 | 1991-11-28 | Use of carbacycline derivs. - for treating atopic disorders, e.g. dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma |
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| DE4139733A1 true DE4139733A1 (en) | 1993-06-03 |
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| DE19914139733 Withdrawn DE4139733A1 (en) | 1991-11-28 | 1991-11-28 | Use of carbacycline derivs. - for treating atopic disorders, e.g. dermatitis, allergic rhinitis and bronchial asthma |
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| DE (1) | DE4139733A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051637A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Centocor, Inc. | ANTI-TNFα ANTIBODIES IN THERAPY OF ASTHMA |
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1991
- 1991-11-28 DE DE19914139733 patent/DE4139733A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051637A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Centocor, Inc. | ANTI-TNFα ANTIBODIES IN THERAPY OF ASTHMA |
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