DE4124693A1

DE4124693A1 - Use of carbocycline derivs. - esp. iloprost, cicaprost, eptaloprost, beraprost or ciprostene, for treatment of vitiligo

Info

Publication number: DE4124693A1
Application number: DE19914124693
Authority: DE
Inventors: Eveline D Blittstein-Willinger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Blitstein-Willinger Eveline Dr 10707 Berlin D
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1991-07-22
Publication date: 1993-01-28

Abstract

The use of carbocycline derivs. (I) and their base salts and cyclodextrin clathrates for the treatment of vitiligo is new. (I) is pref. iloprost, cicaprost, eptaloprost, beraprost or ciprostene. USE/ADVANTAGE - (I) are TNF-synthesis inhibitors and are pref. applied topically in conventional dosage forms contg. 20-40 mcg/g vehicle. Max. tolerated daily dose is 80-160 mcg. (I) are superior to monoclonal antibodies against TNF and have reduced side effects compared with other known treatments such as PUVA therapy. They are vascular protective, produce a long term hyperpigmentation when used topically and are also active when used prophylactically

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von Vitiligo, das als Wirkstoff Carbacyclinderivate enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses Heilmittels.The present invention relates to agents for the treatment of vitiligo, the active ingredient Contains carbacyclin derivatives, and a process for the preparation of this remedy.

Diese Mittel enthalten Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe. Die Erfin dung betrifft auch die Verwendung dieser Carbacyclinderivate zur Herstellung der genannten Mittel.These agents contain carbacyclin derivatives and customary auxiliaries and carriers. The Erfin tion also relates to the use of these carbacyclin derivatives for the preparation of the abovementioned Medium.

Aus EP 11 591, EP 55 208, EP 99 538, EP 1 19 949 und EP 84 856 sind bereits pharmakologi sche Wirkungen der Carbacyclinderivate bekannt, die sich hauptsächlich auf die cardiovas kuläre und thromboaggregationshemmende Wirkung zurückführen lassen.EP 11 591, EP 55 208, EP 99 538, EP 1 19 949 and EP 84 856 are already pharmacological cal effects of the carbacyclin derivatives known, which mainly affect the cardiovas reduce the effects of kular and thromboaggregation.

Es wurde nun gefunden, daß Carbacyclinderivate enthaltende Mittel zur Behandlung von Vitiligo, einem Hautbereich mit weißen, pigmentfreien meist langsam größer werdenden Flecken mit hyperpigmentiertem Rand, geeignet sind. Es können auch die Salze dieser Carbacyclinderivate mit physiologisch verträglichen Basen und deren β-Cyclodextrinclathrate zur Behandlung der genannten Krankheit eingesetzt werden.It has now been found that carbacyclin derivative-containing agents for the treatment of Vitiligo, a skin area with white, pigment-free, mostly slowly growing Spots with a hyperpigmented edge are suitable. It can also use the salts of these Carbacyclin derivatives with physiologically compatible bases and their β-cyclodextrin clathrates used to treat the disease mentioned.

Die Pathogenese des Vitiligo ist noch ungeklärt; mit Sicherheit jedoch multifaktoriell (endokrine, neurogene, immunologische und toxische Faktoren werden beschrieben). Es gibt für Vitiligo keine akzeptierte, erfolgreiche Therapie. Unter anderem wird die sogenannte PUVA-Therapie eingesetzt. Bekannt ist, daß nach UV-Bestrahlungen erhöhte PGD₂- und PGE₂-Werte gefunden werden. Anschließend erfolgt eine Hyperpigmentierung. Nordlund (J. Invest Dermatol 86,4 433-437,1986) hat gezeigt, daß epidermale Zytokine wie TNFα, IL-1 und IL-6 ein negatives feed-back auf die Proliferation und Melanogenese der normalen humanen Melanozyten ausüben. Diese Autoren haben diese Zytokine als Inhibitoren der normalen humanen Melanozyten charakterisiert, d. h. ein erhöhter TNF- Spiegel in diesem System führt zur erhöhten Inhibition bzw. zur Depigmentierung. Durch die Hemmung des Inhibitors kann man eine Erhöhung der Melanogenese erzielen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die genannten Carbacyclinderivate einerseits topisch appliziert eine langanhaltende Hyperpigmentierung hervorrufen und andererseits, daß sie die TNF-Synthese auf mRNA-Ebene hemmen. Carbacyclinderivate sind monoklonalen Antikörpern, die gegen TNF gerichtet sind, vorzu ziehen, da sie nicht nur auf bereits sezernierten TNF wirken, sondern sie können auch prophylaktisch eingesetzt werden und sind im Gegensatz zu den monoklonalen Antikörpern auch nach topischer Applikation wirksam. Außerdem müssen die gebildeten TNF-αTNF- Immunkomplexe nicht abgebaut werden.The pathogenesis of vitiligo is still unclear; but certainly multifactorial (endocrine, neurogenic, immunological and toxic factors are described). There is no accepted, successful therapy for vitiligo. Among other things, the so-called PUVA therapy is used. It is known that increased PGD ₂ and PGE ₂ values are found after UV irradiation. Hyperpigmentation then takes place. Nordlund (J. Invest Dermatol 86.4 433-437, 1986) has shown that epidermal cytokines such as TNFα, IL-1 and IL-6 exert a negative feedback on the proliferation and melanogenesis of normal human melanocytes. These authors have characterized these cytokines as inhibitors of normal human melanocytes, ie an increased TNF level in this system leads to increased inhibition or depigmentation. By inhibiting the inhibitor, an increase in melanogenesis can be achieved. It has now surprisingly been found that the carbacyclin derivatives mentioned, on the one hand, when applied topically, cause long-lasting hyperpigmentation and, on the other hand, that they inhibit TNF synthesis at the mRNA level. Carbacyclin derivatives are preferable to monoclonal antibodies that are directed against TNF, because they not only act on already secreted TNF, but they can also be used prophylactically and, in contrast to the monoclonal antibodies, are also effective after topical application. In addition, the TNF-αTNF immune complexes formed do not have to be broken down.

Gegenüber bisher bekannten Methoden der Heilung liegt der Vorteil der neuen Mittel in der deutlichen Reduktion von Nebenwirkungen. Die neuen Mittel wirken obendrein Gefäß-pro tektiv.Compared to previously known methods of healing, the advantage of the new means lies in the significant reduction of side effects. On top of that, the new agents work Vascular-pro tective.

Als besonders geeignete Carbacyclinderivate erweisen sich Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten.Iloprost, cicaprost, eptaloprost, Beraprost and Ciprosten.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispiels weise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid; Erdalkalihydro xide, wie Calciumhydroxid; Ammoniak; Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Trietha nolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)-methylamin usw. Die ß- Cyclodextrinclathrat-Bildung erfolgt entsprechend EP 2 59 468.Inorganic and organic bases are suitable for salt formation with the free acids, such as they are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts. Example Wise may be mentioned: alkali hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide; Alkaline earth hydro xides such as calcium hydroxide; Ammonia; Amines such as ethanolamine, diethanolamine, trietha nolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine etc. The ß- Cyclodextrin clathrate formation takes place according to EP 2 59 468.

Die Herstellung der genannten Carbacyclinderivate wird detailliert in EP 11 591, 55 208, 1 19 949, 99 538 und 84 856 beschrieben.The preparation of the carbacyclin derivatives mentioned is described in detail in EP 11 591, 55 208, 1 19 949, 99 538 and 84 856.

In diesen Patentschriften werden für die Carbacyclinderivate folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:
Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytopro tektion; Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blut plasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation. The following pharmacological properties are described in these patents for the carbacyclin derivatives:
Reduction of peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytoprotection; Lowering systemic blood pressure without reducing stroke volume and coronary blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and therapy of coronary heart diseases, coronary thrombosis, heart attack, peripheral arterial diseases, arteriosclerosis and thrombosis, therapy of shock, inhibition of bronchoconstriction, inhibition of gastric acid secretion and cytoprotection of the gastric and intestinal mucosa; antiallergic properties, reduction of pulmonary vascular resistance and blood pressure, promotion of renal blood flow, use instead of heparin or as an adjuvant in dialysis or hemofiltration, preservation of blood plasma preserves, especially of platelet preserves, inhibition of labor pains, treatment of pregnancy toxicosis, increase of pregnancy toxicity cerebral blood flow and antiproliferation.

Die für die genannten Carbacyclinderivate neuen pharmakologischen Eigenschaften werden nicht beschrieben und stehen auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in den EP- Patentschriften beschriebenen Wirkungen.The new pharmacological properties for the carbacyclin derivatives mentioned are not described and are not directly related to those in the EP Effects described patents.

Die Dosis der Wirksubstanz bei der topischen Applikation ist 20-40µg/g/Grundlage; die maximal tolerierte Tagesdosis beträgt 80-160 µg.The dose of the active substance in topical application is 20-40µg / g / basis; the maximum tolerated daily dose is 80-160 µg.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der genannten Verbindungen und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.The invention thus also relates to medicaments based on the compounds mentioned and usual auxiliaries and carriers.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von topisch wirkenden Mitteln dienen.The active compounds according to the invention are intended to be used in conjunction with those known in galenics and usual auxiliaries such. B. serve to produce topical agents.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die bei Depigmentierung der Haut wirkenden Verbindungen mit den an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen in eine galenische Formulierung bringt. The invention also relates to a process for the preparation of the agents according to the invention, the is characterized in that the depigmentation of the Skin-acting compounds with the known auxiliaries and carriers in one galenic formulation brings.

example 1

Iloprost induziert nach topischer Applikation auf der Haut gesunder Probanden dosisabhängig ein Erythem. Die Erytheme sind sichtbar während der gesamten Behandlungszeit und einige Tage nach dem Behandlungsende. Danach tritt eine langanhaltende Hyperpigmentierung auf. Histologische Untersuchungen zeigen, daß die Anzahl der Melanozyten nicht verändert ist. Immunhistologisch zeigt sich eine leichte Erhöhung der HmB45 positiven Melanozyten nach 14tägiger Iloprostbehandlung und 7 Tage nach der Behandlungspause. HmB45 ist ein Marker der zur Charakterisierung der Reifestadien der Melanozyten entwickelt wurde. Exprimiert wird er z. B. als Reaktion auf einen aus Endothelzellen stammenden Faktor, bei erhöhter Vaskularisation sowie bei Melanozytenstimulation in der fetalen Haut. Elektronenmikroskopisch läßt sich zeigen, daß die Anzahl der Melanosomen in den Zellen erhöht ist. Eine gesteigerte Fortsatzbildung mit einer größeren Verteilung der Melanosomen wird ebenfalls gefunden. Die Melanosomreifung ist stimuliert und die Anzahl reifer Typ IV Melanosomen ist erhöht.After topical application, iloprost induces dose-dependently on the skin of healthy volunteers an erythema. The erythema is visible throughout the treatment period and some Days after the end of treatment. After that, long-lasting hyperpigmentation occurs. Histological studies show that the number of melanocytes has not changed. A slight increase in HmB45 positive melanocytes is shown by immunohistology Iloprost treatment every 14 days and 7 days after the break from treatment. HmB45 is a marker developed to characterize the maturation stages of melanocytes has been. It is expressed e.g. B. in response to an originating from endothelial cells Factor, with increased vascularization and with melanocyte stimulation in the fetal skin. Electron microscopy shows that the number of melanosomes in the cells is increased. Increased process formation with a larger distribution of the melanosomes is also found. Melanosome maturation is stimulated and the number of mature type IV Melanosomes are elevated.

EXAMPLE 2

Iloprost hemmt die TNF-Synthese der Makrophagen auf mRNA-Ebene. Dieser Effekt ist spe ziesunabhängig (wirkt sowohl auf humane Zellen als auch auf Mäuse-Makrophagen verschie dener Mäusestämme: CBA, NMRI-Mäuse).
Der Effekt ist reproduzierbar bei der Stimulation der Zellen mit Lipopolysacharid, aber auch mit verschiedenen Antigenen, wie Malaria-Ag, Leishmania-Ag. Der Effekt ist also nicht antigenspezifisch und auch nicht beschränkt auf eine bestimmte Zellart.Iloprost inhibits macrophage TNF synthesis at the mRNA level. This effect is independent of the species (affects both human cells and mouse macrophages of different strains of mice: CBA, NMRI mice).
The effect is reproducible when stimulating the cells with lipopolysaccharide, but also with various antigens, such as Malaria-Ag, Leishmania-Ag. The effect is therefore not antigen-specific and is also not restricted to a specific cell type.

EXAMPLE 3

In vitro Versuche ergeben, daß Iloprost keine Aktivierung der DNS-Synthese (3H-Tdr-Ein bau), also keine Proliferation der Melanozyten induziert. (Sicherheitsaspekte des Präparates) Elektronenmikroskopisch läßt sich ebenfalls eine Erhöhung der Melanosomen Typ IV nach weisen (als Zeichen einer verstärkten Differenzierung der pigmentbildenden Zellen).In vitro experiments show that iloprost does not activate DNA synthesis (3H-Tdr-Ein bau), i.e. no proliferation of the melanocytes induced. (Safety aspects of the preparation) An increase in type IV melanosomes can also be observed by electron microscopy indicate (as a sign of increased differentiation of the pigment-forming cells).

Claims

1. Use of carbacyclin derivatives for the preparation of a treatment agent from Vitiligo.

2. Agent for the treatment of vitiligo according to claim 1, containing carbacyclin derivatives and usual auxiliaries and carriers.

3. Use of the carbacyclin derivatives iloprost, cicaprost, eptaloprost, beraprost and Ciprosten for the preparation of an agent according to claim 1.

4. Agent for the treatment of vitiligo according to claim 1, containing iloprost, cicaprost, Eptaloprost, Beraprost or Ciprosten and usual auxiliaries and carriers.