DE4127790A1

DE4127790A1 - New oligopeptide(s) and metal complexes - used in skin-care cosmetics

Info

Publication number: DE4127790A1
Application number: DE19914127790
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: WANK ANNA 1000 BERLIN DE
Current assignee: WANK ANNA 1000 BERLIN DE
Priority date: 1991-08-22
Filing date: 1991-08-22
Publication date: 1993-02-25

Abstract

The Mg, Mn, Zn and Ge complexes of Gly-His-Lys are new. Tetrapeptides of formula A1-A2-A3 (I) and their acid-addn. salts and Mg, Mn, Cu, Zn, Ge, Ni, Fe, Mo and Co complexes are new, where A1 = Gly-His, Hyp-Gly or Arg-Gly (Hyp = hydroxyproline); A2 = Lys, His, Arg or Pro; A3 = Gly or Lys; provided that any two Gly units are sepd. by at least (sic) two non-Gly units. Pentapeptides of formula (IIa)-(IIc) and their acid-addn. salts and Mg, Mn, Cu, Zn, Ge, Ni, Fe, Mo and Co complexes are new: Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (IIa) Hyp-Gly-His-Lys-Gly (IIb) Gly-Pro-Lys-Gly-Pro (IIc). Hexapeptides of formula (IIIa)-(IIIe) and their acid-addn. salts and Mg, Mn, Cu, Zn, Ge, Ni, Fe, Mo and Co complexes are new: Gly-Pro-Arg-Gly-Pro-Hyp (IIIa) Gly-His-Hyp-Gly-Lys-Pro (IIIb) Gly-Lys-Pro-Gly-Arg-Hyp (IIIc) Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Pro (IIId) Gly-His-Arg-Gly-His-Lys (IIIe). Oligopeptides of formula B1-B2-B3 (IVa) and B1-B2-B3-B4 (IVb) are used as additives for skin-care cosmetics, where B1-B3 = Gly, Hyp, Pro, Arg, Lys, Hyl (hydroxylysine) or His; B4 = B1, B2, B3, B1-B2, B2-B3, B1-B3, B2-B1, B3-B2, B3-B1, B1-B2-B3 or B3-B2-B1. ADVANTAGE - (IVa) and (IVb), which occur as sequences in natural collagen, elastin, keratin, fibronectin and/or connective tissue proteins, improve the condition (e.g, smoothness) of the skin

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Oligopeptide, deren Salze, insbesondere deren Halogenide, und deren Metall komplexe für kosmetische Formulierungen, die allgemein der kos metischen Hautbehandlung wie Hautpflege, Hautkonditionierung, zum Beispiel unter Verbesserung des Feuchtigkeitshaltevermögens, und zur sonstigen, vorwiegend nicht-medizinischen Verbesserung des Hautzustandes dienen. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf einige neue Oligopeptid-Metallkomplexe, die bei den vor stehend genannten Anwendungen eine besondere Wirksamkeit entfalten.The invention relates to the use of certain oligopeptides, their salts, in particular their halides, and their metal complex for cosmetic formulations, generally the kos metic skin treatment such as skin care, skin conditioning, for example, by improving the moisture retention capacity, and other, mainly non-medical improvement to serve the skin condition. The invention also relates to some new oligopeptide-metal complexes, which in the before standing mentioned applications develop a particular effectiveness.

Diese Oligopeptid-Aktivatoren sind als Additive in ansonsten bekannten kosmetischen Formulierungen wie Cremes, Salben, Pudern, Gelen, Lotionen, Wässern, Ölen, Sprays und dergleichen, selbst in sehr geringen Mengen, von außerordentlich hoher Wirksamkeit, indem durch ihre Anwesenheit die Wirkung bzw. die Wirkungsrich tung des Kosmetikums merklich verbessert werden kann. Die erfin dungsgemäß verwendeten Oligopeptid-Aktivatoren sind peptidartig in der Natur als Sequenz von Proteinen gebunden, die in den Kolla genen, Bindegeweben, Elastinen, Keratinen, Fibronektinen und in anderen Stützproteinen vorkommen; zum Sequenzaufbau siehe R. Fleischmayer, B.R.Olsen, K. Kühn in Structure, Molecular Biology and Pathology of Collagen, Annals of the New York Academy of Science, Band 580, 1990. These oligopeptide activators are available as additives in otherwise known cosmetic formulations such as creams, ointments, powders, Gels, lotions, waters, oils, sprays and the like, even in very small quantities, of extremely high efficacy, by their presence the effect or the efficacy tion of the cosmetics can be significantly improved. The inventor The oligopeptide activators used according to the invention are peptide-like bound in nature as a sequence of proteins that are in the collagen connective tissues, elastins, keratins, fibronectins and in other support proteins occur; for sequence construction see R. Fleischmayer, B.R. Olsen, K. Kuhn in Structure, Molecular Biology and Pathology of Collages, Annals of the New York Academy of Science, Vol. 580, 1990.

Kollagene sind weitverbreitet auftretende Skleroproteine, die je nach Herkunft einen unterschiedlichen Aufbau zeigen. Bis heute kennt man die Typen I bis XI, wobei als Kollagene der Haut insbesondere die Typen I und III nachgewiesen worden sind. Kollagene sind aufgrund ihrer günstigen Eigenschaften häufig verwendete Bestandteile von Mitteln zur Hautbehandlung. Aufgrund seines hohen Wasserbindungsvermögens beeinflußt das Kollagen die Feuchtigkeitsregulierung der Haut positiv, es führt außerdem zur Glättung der Haut, stimuliert das Fibroblastenwachstum und die Wundheilung. Zahlreiche Kosmetika sind bekannt, die Kolla gen in nativer Form (siehe DE-OS 20 64 604) oder auch in ge zielt abgewandelter Form (siehe DE-OS 39 37 076) enthalten. Der Strukturaufbau des Kollagens ist durch die Aminosäure Gly cin bestimmt, die in der Region der Helices in jeder dritten Position steht und maßgeblich für die spezielle, eng gewundene Kollagenhelix verantwortlich ist. Auch die Aminosäuren Prolin und Hydroxyprolin sind in relativ hohen Anteilen enthalten. Bei der Hydrolyse des Kollagens (enzymatisch oder in Gegenwart von Säuren) entstehen die Kollagen-Abbauprodukte Gelatine und Glutin. Die als Abbauprodukte aufzufassenden Peptide des Kolla gens sind insbesondere bei Verknüpfung nur weniger Aminosäuren (bis zu den Dekapeptiden) ziemlich instabil, so daß es höchst zweifelhaft ist, ob Kollagenhydrolysate überhaupt nachweisbare Mengen an bestimmten Oligopeptiden wie Tri-, Tetra-, Penta- und Hexapeptiden aufweisen.Collagens are widely occurring scleroproteins that depending on the origin show a different structure. To Today one knows the types I to XI, whereby as collagens the In particular, types I and III have been demonstrated. Collagens are common because of their favorable properties used ingredients of skin treatment agents. Because of his high water-binding capacity, the collagen influences the Moisturizing the skin positively, it also leads to smooth the skin, stimulates fibroblast growth and the wound healing. Numerous cosmetics are known, the Kolla in native form (see DE-OS 20 64 604) or in ge aims modified form (see DE-OS 39 37 076) included. The structure of the collagen is represented by the amino acid Gly cin determines that in the region of the helices in every third Position stands and authoritative for the special, closely wound Collagen helix is responsible. Also the amino acids proline and hydroxyproline are contained in relatively high proportions. In the hydrolysis of collagen (enzymatically or in the presence of acids), the collagen degradation products gelatin and Glutin. The peptides of the collagen to be taken as degradation products In particular, when linked, only fewer amino acids are present (up to the decapeptides) quite unstable, so that it is highest It is doubtful whether collagen hydrolysates are even detectable Amounts of certain oligopeptides such as tri-, tetra-, penta- and hexapeptides.

Im Zuge der vorliegenden Erfindung ist jedoch gefunden worden, daß gerade derartige Oligopeptide in kosmetischen Formulie rungen für deren spezifische Eigenschaften verantwortlich sind.In the course of the present invention, however, it has been found that just such oligopeptides in cosmetic Formulie responsible for their specific properties.

Soweit bekannt, hat man bisher noch nicht versucht, das Wirkungs profil und Wirkungsspektrum von kosmetischen Formulierungen da durch zu beeinflussen und zu verbessern, daß bestimmte Nieder peptid-Verbindungen mit Molekulargewichten unter 1000 und vor zugsweise unter 500 als Wirkstoffadditive zur Hautbehandlung, Hautkonditionierung und Hautverbesserung verwendet wurden.As far as known, one has not yet tried the effect profile and spectrum of action of cosmetic formulations there by influencing and improving that particular low peptide compounds with molecular weights below 1000 and above preferably below 500 as active ingredients for skin treatment, Skin conditioning and skin improvement were used.

Es ist bekannt, daß einige Tripeptide in der Neurobiochemie, im Stoffwechsel und als Releasing-Hormone sehr spezifische Wir kungen entfalten. Genannt seien hier Thyroliberin, das sich aus Pyroglutaminsäure, Histidin und Prolinamid zusammensetzt, und Glutathion, γ-L-Glutamyl-Lcystein-glycin. In FEB Letters 238 (1988), S. 343-346, wird berichtet, daß die Kollagensynthese in Fibroblasten-Kulturen durch einen Tripeptid-Kupfer-Komplex des Glycidyl-L-histidyl-L-lysins stimuliert wird und eine physio logische Rolle bei der Wundheilung spielt. Das Tripeptid ist aus Humanplasma isoliert worden. Während das Tripeptid GHK auf medizinischem Sektor für eine Reihe von Anwendungen vorgeschlagen worden ist, war seine Verwendung im kosmetischen Bereich bisher nicht bekannt.It is known that some tripeptides in neurobiochemistry, in the metabolism and as releasing hormones very specific We unfold. Here are called thyroliberin, which is made of Pyroglutamic acid, histidine and prolinamide, and Glutathione, γ-L-glutamyl-lcysteine-glycine. In FEB Letters 238 (1988), pp. 343-346, it is reported that collagen synthesis in fibroblast cultures through a tripeptide-copper complex of glycidyl-L-histidyl-L-lysine is stimulated and a physio logical role in wound healing plays. The tripeptide is isolated from human plasma. While the tripeptide GHK on medical sector for a number of applications has been its use in the cosmetic field so far not known.

Der Sequenzaufbau unterschiedlicher Proteine und insbesondere derjenige von Stützproteinen zeigt trotz mannigfacher Unterschiede einzelne reguläre Eigentümlichkeiten, die uU bedeutsam sein können für den Eigenschaftszuschnitt dieser Proteine. So findet sich die oben erwähnte Tripeptidsequenz GHK nur in insgesamt acht Human proteinen, allerdings von Proteinen mit herausragender Bedeutung, u. a. sind dies die Humankollagen α2(I)-Kette, die Fibrin-α-Kette, der Blutgerinnungsfaktor XI und Interleukin 4 (siehe R. Fleisch mayer, B.R.Olsen, K. Kühn in Structure , Molecular Biology and Patho logy of Collagen, Annals of the New York Academy of Science, Bd. 580 (1990)).The sequence structure of different proteins and in particular that of support proteins shows in spite of manifold differences individual regular peculiarities that may be significant for the property cutting of these proteins. That's how it is the above-mentioned tripeptide sequence GHK only in a total of eight human proteins, but of paramount importance, u. a. these are the human collagen α2 (I) chain, the fibrin α chain, the blood coagulation factor XI and interleukin 4 (see R. Fleisch mayer, B.R. Olsen, K. Kuhn in Structure, Molecular Biology and Patho Logy of Collages, Annals of the New York Academy of Science, Vol. 580 (1990)).

Der vorliegenden Erfindung liegt als Aufgabe zu Grunde, eine ge zielte Wirkungsverbesserung in kosmetischen Formulierungen mit einem an Naturstoffproteinen orientierten niedermolekularen Addi tiv zu erreichen, bei dessen Einsatz auf mannigfache Begleit- und Belastungskomponenten aus dem originären Naturstoff verzichtet werden kann. Dabei wurde der Zugang zu einer Formulierung ange strebt, in der das Wirkstoffadditiv für die Dauer der Aufbewah rung und Anwendung stabil bleibt und nicht durch Abbau der Mole külstruktur in seinem Wirkungsprofil eingeschränkt bzw. ganz in hibiert wird.The present invention is based on the object, a ge aimed to improve the effect in cosmetic formulations a low molecular weight addi based on natural product proteins tively to achieve, in its use on manifold accompanying and Stress components omitted from the original natural substance can be. The access to a formulation was indicated strives in which the drug additive for the duration of the Aufbewah tion and application remains stable and not by breaking down the mole restricted in its effect profile or completely in hibiert.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß bestimmte Oligopeptide der im Anspruch 1 definierten Formeln
A - x - I oder A - x - I - Y
worin A, X, I und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Amino säurebausteinen aus der Gruppe:
Glycin, Hydroxyprolin, Prolin, Arginin, Lysin,
Hydroxylysin und Histidin,
in kosmetischen Formulierungen ausgezeichnete Wirkstoffadditive sind, wenn die Verknüpfung der Aminosäurebausteine dem Triplett- Aufbauprinzip im nativen Kollagen, Elastin, Keratin, Fibronektin bzw. Bindegewebe folgt. Eine besonders günstige Triplett-Struktur aus der definitionsgemäßen Gruppe findet sich nicht nur in den vorgenannten Stützproteinen, sondern auch im Interleukin 4.Surprisingly, it has been found that certain oligopeptides of the formulas defined in claim 1
A - x - I or A - x - I - Y
wherein A, X, I and Y are as defined in claim 1, with amino acid building blocks from the group:
Glycine, hydroxyproline, proline, arginine, lysine,
Hydroxylysine and histidine,
in drug formulations excellent drug additives are when the linkage of the amino acid building blocks following the triplet construction principle in native collagen, elastin, keratin, fibronectin or connective tissue. A particularly favorable triplet structure from the group according to the definition is found not only in the abovementioned support proteins but also in interleukin 4.

Bei den erfindungsgemäßen Tripletten, die insgesamt 3 bis 6 Aminosäure-Bausteine enthalten können, ist eine der Aminosäuren A, X, I bzw. A, X, I, Y das Glycin (G), wobei G mittel- oder endständig verknüpft sein kann. Bevorzugt enthält das verwendete Oligopeptid neben Glycin (G) auch Prolin (P) und/oder Hydroxy prolin. Dabei dürfte den Aminosäuren Pro und Hyp im Oligopeptid- Verbund möglicherweise zusätzlich die spezifische Funktion einer Schleuse oder Penetrationsschiene zukommen, die für die Haut-Tie fenwirkung der erfindungsgemäß zugänglich werdenden Präparate mitverantwortlich ist.In the triplets of the invention, the total of 3 to 6 Amino acid building blocks may contain one of the amino acids A, X, I and A, X, I, Y, the glycine (G), wherein G is medium or can be terminally linked. Preferably, the used contains Oligopeptid besides glycine (G) also proline (P) and / or hydroxy proline. The amino acids Pro and Hyp in the oligopeptide Composite possibly additionally the specific function of a Sluice or penetration rail to be used for the skin tie fenwirkung of inventively become accessible preparations is jointly responsible.

Diese Tiefenwirkung würde auch die vorteilhafte Kombinierbarkeit und Effektivität der bezeichenten Oligopeptide mit lokal, topisch oder subkutan applizierbaren pharmazeutischen Wirksubstanzen (z. B. bekannter Herkunft und Konfektionierung) erklären.This depth effect would also the advantageous combinability and Effectiveness of the Labeled Oligopeptides with Local, Topical or subcutaneously administrable pharmaceutical active substances (eg known origin and confectioning).

In den kosmetischen Formulierungen wird das Oligopeptid im all gemeinen in Mengen von mindestens 0,5·10^-5 ppm verwendet. Mengen bis zu 0,5 bis 0,75 Gramm - hier jeweils bezogen auf 100 g Gewicht der Endformulierung - sind anwendbar. Bevorzugt werden etwa 5 bis 5000 ppm und insbesondere 25 bis 2500 ppm. Zur Metallkomplexbildung befähigte Oligopeptide, beispielsweise solche mit Einheiten des Histidins oder Hydroxyprolins, sind günstig als Metall-Peptid-Komplex einsetzbar. Diese Metallchelat-Verbin dungen sind meistens 2:1-Komplexe, 1:1-Komplexe oder 1:2-Komplexe, bei den höheren Oligopeptiden wie Penta- und Hexapeptiden kann der 2:1-Wert zugunsten des Metallanteils überschritten werden. Das bevorzugte Verhältnis in der Gesamtbilanz aus unterschied lichen Komplexen und freien Oligopeptiden liegt im Bereich von etwa 0,4:1 bis 6:1, ausgedrückt als Peptid-Molekulargewicht/ Metallatomgewicht. Das Mol/Atomgewichtsverhältnis kann größer als 2,0 und kleiner als 0,5 sein; Werte von 2,0 bis 0,5 sind jedoch bevorzugt.In the cosmetic formulations, the oligopeptide is generally used in amounts of at least 0.5 × 10 ^-5 ppm. Quantities up to 0.5 to 0.75 grams - here in each case based on 100 g weight of the final formulation - are applicable. Preference is given to about 5 to 5000 ppm and in particular 25 to 2500 ppm. Oligopeptides capable of metal complex formation, for example those containing units of histidine or hydroxyproline, are favorably usable as a metal-peptide complex. These metal chelate compounds are usually 2: 1 complexes, 1: 1 complexes or 1: 2 complexes, with the higher oligopeptides such as penta and hexapeptides, the 2: 1 value can be exceeded in favor of the metal content. The preferred ratio in the overall balance of different complexes and free oligopeptides is in the range of about 0.4: 1 to 6: 1 in terms of peptide molecular weight / metal atomic weight. The molar / atomic weight ratio may be greater than 2.0 and less than 0.5; Values of 2.0 to 0.5 are preferred.

Es hat sich gezeigt, daß die Metall-Peptid-Komplexe nicht in jedem Fall isoliert werden müssen. Sie können auch in-situ bzw. innerhalb eines allgemeinen Kompoundierungsansatzes vorgegeben werden. So können auch Kombinationen der Oligopeptide mit geeig neten Metallsalzlösungen wie z. B. Manganacetat, Magnesiumorotat, Kupfersuccinat und dergl. in stöchiometrischen oder auch in nicht stöchiometrischen Verhältnissen Verwendung finden.It has been shown that the metal-peptide complexes are not in must be isolated in each case. You can also in-situ or specified within a general compounding approach become. Thus, combinations of the oligopeptides with suitable Neten metal salt solutions such. B. manganese acetate, magnesium orotate, Copper succinate and the like. In stoichiometric or not in Stoichiometric ratios find use.

Als besonders geeignete Metallionen werden bevorzugt: Mangan, Magnesium, Kupfer, Eisen, Nickel, Zink, Germanium, Molybdän und Kobalt. Beispiele für einige spezielle 1:1-Komplexe sind:As particularly suitable metal ions are preferred: manganese, Magnesium, copper, iron, nickel, zinc, germanium, molybdenum and Cobalt. Examples of some specific 1: 1 complexes are:

[Gly-L-arg-L-hyp]Co · x H₂O
[Gly-L-his-L-lys]Mg · x H₂O
[Gly-L-his-L-arg]Cu · x H₂O
[L-Hyl-gly-L-lys]Mn · x H₂O
[Gly-L-his-L-lys]Cu · 6 H₂O
[Gly-L-his-L-lys]Zn · x H₂O
[Gly-L-his-L-arg]Cu · x H₂O
[Gly-L-pro-L-arg-gly-L-pro-L-hyp]MgZn · x H₂O[Gly-L-arg-L-hyp] Co x H₂O
[Gly-L-his-L-lys] Mg x H₂O
[Gly-L-his-L-arg] Cu · x H₂O
[L-Hyl-gly-L-lys] Mn · x H₂O
[Gly-L-his-L-lys] Cu · 6 H₂O
[Gly-L-his-L-lys] Zn x H₂O
[Gly-L-his-L-arg] Cu · x H₂O
[Gly-L-pro-L-arg-gly-L-pro-L-hyp] MgZn · x H₂O

Der Hydratanteil x schwankt meistens zwischen 1 H₂O und 6 H₂O. Die isolierten Metallkomplexsalze sind teilweise gutkristallisierende Verbindungen. Ihre allgemeine Herstellung wird nachfolgend beschrieben.The hydrate x usually varies between 1 H₂O and 6 H₂O. The isolated metal complex salts are partially well crystallizing Links. Their general production will be described below.

Erfindungsgemäß sind die Komplexverbindungen mit Germanium als besonders interessant erkannt worden, z. B.According to the invention, the complex compounds with germanium are particularly been recognized interesting, z. B.

[Gly-L-his-L-lys]Ge · x H₂O und/oder
[Gly-L-pro-L-arg-gly-L-pro-L-hyp]GeZn · x H₂O[Gly-L-his-L-lys] Ge · x H₂O and / or
[Gly-L-pro-L-arg-gly-L-pro-L-hyp] GeZn · x H₂O

In einer besonders geeigneten und deshalb bevorzugten Gruppe von Oligopeptiden sind eine oder mehrere basische Aminosäuren peptidartig verknüpft; diese Oligopeptide können auch als Salze mit anorganischen Säuren wie HCl oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie z. B. Citronensäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, kompoundiert werden, wovon die Succinate, Oro tate, Citrate, Adipate, Phosphate, Gluconate und die Halogenide wie Bromide und Chloride bevorzugt sind. Sowohl vollständige Salzbildung als auch partielle Salzbildung ist möglich. Prolin und Hydroxyprolin sind gleichfalls als salzbildende Aminosäure bestandteile günstig.In a particularly suitable and therefore preferred group of oligopeptides are one or more basic amino acids peptide-like linked; These oligopeptides can also be called Salts with inorganic acids such as HCl or phosphoric acid or with organic acids, such as. Citric acid, ascorbic acid, Succinate, Oro tate, citrates, adipates, phosphates, gluconates and the halides such as bromides and chlorides are preferred. Both complete Salt formation as well as partial salt formation is possible. proline and hydroxyproline are also salt-forming amino acids components are cheap.

Für die Wirkungsaktivität der Oligopeptide in üblichen kosmeti schen Formulierungen könnte eine aus dem medizinischen Sektor bekannte steuernde bzw. aktivierende Funktion maßgeblich sein, ohne daß hier eine Festlegung auf eine bestimmte Theorie beab sichtigt ist.For the activity of the oligopeptides in conventional kosmeti One formulation could be one from the medical sector known controlling or activating function, without being limited to a particular theory is considered.

Überraschenderweise hat auch das Molekulargewicht des Oligopep tids eine erhebliche Bedeutung, was für den hier in Betracht kommenden Anwendungsbereich der Kosmetik wiederum auf einen spezifischen Penetrationszuschnitt schließen läßt. Tripeptid- Sequenzen der allgemeinen Formel des Anspruchs 1 und insbesondere solche mit Molekulargewichten von etwa 350 bis 480 und bevor zugt solche mit einem Molekulargewicht im engeren Bereich von etwa 370 bis 450 sind besonders wirksam. Das Molekulargewicht versteht sich jeweils ohne Metall, aber einschließlich des Anions im Falle einer Salzbildung.Surprisingly, the molecular weight of Oligopep also has tids a significant meaning, which is considered here The coming scope of cosmetics in turn to one specific penetration cut concludes. tripeptide Sequences of the general formula of claim 1 and in particular those with molecular weights of about 350 to 480 and before zugt those with a molecular weight in the narrower range of About 370 to 450 are particularly effective. The molecular weight each without metal, but including the anion in case of salt formation.

Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Tripeptide sind Gly-pro hyp, Gly-arg-hyp, Gly-pro-lys, Gly-his-his, Gly-lys-arg, Gly- pro-arg, Arg-gly-his, Arg-gly-pro, Gly-pro-pro, Gly-gly-lys, Arg-gly-arg, Gly-lys-hyp, Lys-gly-pro, Arg-gly-pro, Gly-his-lys, Gly-his-arg, Gly-arg-hyp, Hyl-gly-lys, Gly-his-arg, Hyp-gly-pro. Examples of suitable tripeptides according to the invention are gly-pro hyp, gly-arg-hyp, gly-pro-lys, gly-his-his, gly-lys-arg, gly pro-arg, Arg-gly-his, Arg-gly-pro, Gly-pro-pro, Gly-gly-lys, Arg-gly-arg, Gly-lys-hyp, Lys-gly-pro, Arg-gly-pro, Gly-his-lys, Gly-his-arg, Gly-arg-hyp, Hyl-gly-lys, Gly-his-arg, Hyp-gly-pro.

Beispiele für Tetrapeptide, Pentapeptide und Hexapeptide werden im folgenden genannt:
Tetrapeptide: Gly-pro-lys-gly, Gly-his-lys-gly, Hyp-gly-his-lys, Gly-his-his-gly, Gly-pro-hyp-gly, Hyl-gly-his-arg, Gly-his-arg -gly, Gly-arg-hyp-gly, Arg-gly-his-lys, Hyl-gly-pro-lys;
Pentapeptide: Hyp-gly-his-lys-gly, Hyp-gly-lys-hyp-gly, Gly-pro -lys-gly-pro;
Hexapeptide: Gly-pro-arg-gly-pro-hyp, Gly-his-hyp-gly-lys-pro, Gly-lys-pro-gly-arg-hyp, Gly-pro-hyp-gly-pro-pro, Gly-his-arg -gly-his-lys.Examples of tetrapeptides, pentapeptides and hexapeptides are mentioned below:
Tetrapeptides: gly-pro-lys-gly, gly-his-lys-gly, hyp-gly-his-lys, gly-his-his-gly, gly-pro-hyp-gly, hyl-gly-his-arg, Gly-his-arg-gly, Gly-arg-hyp-gly, Arg-gly-his-lys, Hyl-gly-pro-lys;
Pentapeptides: hyp-gly-his-lys-gly, hyp-gly-lys-hyp-gly, gly-pro-lys-gly-pro;
Hexapeptides: Gly-pro-arg-gly-pro-hyp, Gly-his-hyp-gly-lys-pro, Gly-lys-pro-gly-arg-hyp, Gly-pro-hyp-gly-pro-pro, Gly-his-arg -gly-his-lys.

Von den vorgenannten Oligopeptiden sind insbesondere die Arg,His und/ oder Lys bzw. Hyl enthaltenden Verbindungen bevorzugt, speziell wenn sie als Metallion-Ligand fungieren.Of the aforementioned oligopeptides, in particular the Arg, His and / or Lys or Hyl containing compounds, especially when acting as a metal ion ligand.

Eine Reihe der Oligopeptide sind im Handel erhältlich. Sie können aber auch durch Methoden der enzymatischen Hydrolyse bzw. Hydro lyse in Gegenwart von H⁺-Ionen erhalten werden. Eine geeignete Methode zur Anreicherung der Oligopeptid-Sequenzen in einem Aus gangsprotein oder Ausgangspeptid besteht in der gentechnisch induzierten Insertion bestimmter Aminosäuren in einem Naturstoff, der dann entsprechend hydrolysiert wird.A number of the oligopeptides are commercially available. You can but also by methods of enzymatic hydrolysis or hydro lysis in the presence of H + ions are obtained. A suitable Method for enrichment of the oligopeptide sequences in an off Gangprotein or starting peptide consists in the genetically engineered induced insertion of certain amino acids in a natural product, which is then hydrolyzed accordingly.

Die kosmetischen Formulierungen der Erfindung werden in an sich bekannter Weise unter Zusatz der Oligopeptide kompoundiert. Be sonders günstige Formulierungen ergeben sich, wenn das Tripeptid zusammen mit freien Aminosäuren und/oder Gelatinepeptonen ver wendet wird.The cosmetic formulations of the invention are in themselves known manner compounded with the addition of oligopeptides. Be especially favorable formulations arise when the tripeptide together with free amino acids and / or gelatin peptones ver is used.

Eine spezielle Anwendbarkeit besteht darin, daß die Oligopeptide zusammen mit einer gärungssteigernde Zellpräparation auf Pflan zenbasis aus partiell dehydratisierten und nicht mehr vermehrungs fähigen Pflanzenzellen kombiniert werden, die den anaeroben Glucose abbau um mindestens 50% steigert und vorzugsweise ein Salz mit einem Kation von einem Ionenradius von höchstens 1,33 A enthält. Der Salzgehalt dieser Zellpräparation beträgt am besten etwa 0,2 bis 4,5 Gew.-%, wobei ein Salzgemisch mit Kationen aus der Gruppe: Na, Mg und Mn und hierbei ein Verhältnis von Mg/Na von etwa 0,05:1 bis 0,2:1 und ein Verhältnis für Mn/Mg von etwa 1:25 bis 1:10 recht günstig ist. A special applicability is that the oligopeptides together with a fermentation-enhancing cell preparation on Pflan zenbasis from partially dehydrated and no longer multiplying capable of combining plant cells with anaerobic glucose reduction by at least 50% and preferably a salt with a cation of an ionic radius of at most 1.33 A. The salinity of this cell preparation is best about 0.2 to 4.5 wt .-%, wherein a salt mixture with cations from the group: Na, Mg and Mn and here a ratio of Mg / Na of about 0.05: 1 to 0.2: 1 and a ratio for Mn / Mg of about 1:25 to 1:10 is quite cheap.

Als weitere Zusätze zu dieser Oligopeptid/Pflanzenzell-Kombi nation kommen Monosaccharide, Disaccharide, mehrwertige Alkohole und deren Oxidationsprodukte (Aldehyde, Säuren) und deren Ge mische in Betracht. Geeignete Pflanzenzellmaterialien sind Samen-, Keim- und Fruchtzellen sowie Zellen von Pilzen und Algen, ins besondere von Saccharomytaceae. Diese Pflanzenzell-Additive für die erfindungsgemäßen Oligopeptide, deren Salze und/oder deren Metallkomplexe werden zweckmäßigerweise so hergestellt, daß die vermehrungsfähigen Ausgangs-Pflanzenzellen mit ihrem vollstän digen intrazellulären Wassergehalt mit mindestens einem Salz aus den vorgenannten Gruppen versetzt, das Gemisch weitgehend homoge nisiert und einer Wärmeeinwirkung unterzogen wird, wodurch Intra zellularwasser aus den Zellen bis zu einem Gehalt von etwa 10 bis 75%, bezogen auf 100% Ausgangswassergehalt, extrahiert wird.As further additions to this oligopeptide / plant cell combo monosaccharides, disaccharides, polyhydric alcohols and their oxidation products (aldehydes, acids) and their Ge mix. Suitable plant cell materials are seed, Germ and fruit cells and cells of fungi and algae, ins particular of Saccharomytaceae. These plant cell additives for the oligopeptides according to the invention, their salts and / or their Metal complexes are conveniently prepared so that the reproducible starting plant cells with their complete digen intracellular water content with at least one salt the above groups added, the mixture is largely homogeneous nized and subjected to a heat, whereby Intra Cellular water from the cells to a level of about 10 to 75%, based on 100% starting water content is extracted.

Wenn die erfindungsgemäß verwendeten Oligopeptide oder Oligo peptidfraktionen aus Naturstoffen wie den erwähnten Stützproteinen hergestellt werden, wird beispielsweise ein Ausgangskollagen (z. B. Kalbshautkollagen, lösliches natives Kollagen, Kollagen Typ I oder III, Atelokollagen, Gelatine, Gelatinepeptone) in ge eigneter Weise in Lösung gebracht, gegebenenfalls derivatisiert durch Behandeln mit einer Chemikalie wie H₂O₂, und dann in 0,1- bis 1%iger wäßriger Phase in Gegenwart von Salzsäure hydrolysiert. Die üblichen Methoden der Dialyse, Aussalzung und präparativen Chromatographie ermöglichen die Isolierung einzelner Oligopeptide oder Oligopeptidgruppen.When the oligopeptides or oligo peptide fractions used according to the invention are prepared from natural substances such as the support proteins mentioned, for example, a starting collagen (eg calf skin collagen, soluble native collagen, collagen type I or III, atelocollagen, gelatin, gelatin peptones) is dissolved in suitable manner optionally derivatized by treatment with a chemical such as H ₂ O ₂ , and then hydrolyzed in 0.1 to 1% aqueous phase in the presence of hydrochloric acid. The usual methods of dialysis, salting out and preparative chromatography allow the isolation of individual oligopeptides or oligopeptide groups.

Die Tri-, Tetra-, Penta- und Hexapeptide können auch nach den üblichen Methoden der Peptidsynthese (z. B. nach Merrifield) her gestellt werden, insbesondere dann, wenn struktureinheitliche Verbindungen und deren Metallkomplexe angestrebt werden.The tri-, tetra-, penta- and hexapeptides can also be used after the conventional methods of peptide synthesis (eg according to Merrifield) especially when structurally uniform Compounds and their metal complexes are sought.

Die Herstellung der Oligopeptid-Metall-Komplexe nutzt die große Affinität von basischen Aminosäuren (wie Histidin, Lysin, aber auch Prolin und Hydroxyprolin) für komplexbildende Metallionen. So wird der Gly-his-lys-Kupfer-Komplex wie bei L. Pickart, St. Lovejoy in "Biological Activity of Human Plasma Copper-Binding Growth Factor Glycyl-L-histidyl-L-lysin", Methods in Enzymology, Bd. 147, S. 314 ff., beschrieben, gewonnen. Allgemein werden auf molarer oder äquivalenter Basis das Oligopeptid und das Metallacetat oder Metallsuccinat zusammengegeben und neutrali siert. Der Metallkomplex wird in wäßriger Lösung säulenchroma tographisch gereinigt und über spektrometrische Verfolgung des Eluats isoliert. Der reine Metallkomplex ist meistens erhält lich in kristalliner Form, wenn das Oligopeptid in der wäßrigen Metallacetatlösung gelöst und dann Ethanol zugesetzt wird, wo nach sich meistens gut kristallisierbare Feststoffe abscheiden.The production of the oligopeptide-metal complexes uses the large one Affinity of basic amino acids (such as histidine, lysine, but also proline and hydroxyproline) for complex-forming metal ions. Thus, the Gly-his-lys-copper complex as in L. Pickart, St. Lovejoy in "Biological Activity of Human Plasma Copper Binding Growth Factor Glycyl-L-histidyl-L-lysine ", Methods in Enzymology, Bd. 147, p. 314 ff., Described. Becoming general on a molar or equivalent basis, the oligopeptide and the Metal acetate or metal succinate combined and neutrali Siert. The metal complex is säulenchroma in aqueous solution tographically cleaned and via spectrometric tracking of the Eluate isolated. The pure metal complex is mostly preserved in crystalline form when the oligopeptide in the aqueous Dissolved metal acetate solution and then ethanol is added where usually deposit well crystallizable solids.

Überraschenderweise sind die hier verwendeten Oligopeptide haut aktive Komponenten für kosmetische Formulierungen, wie die im folgenden beschriebene Bestimmung der Hautrauhigkeit einer Tri peptidhaltigen Formulierung nach der Padberg-Methode zeigt: Eingesetzt wurden Wasser/Öl-Emulsionen, denen (1) das Tripeptid Gly-L-his-L-lys und (2) Gly-L-his-L-lys/Gly-L-lys-L-hyp/Gly-L- his-L-his als Oligopeptid zugesetzt wurde. Zum Vergleich diente ein Plazebo ohne Tripeptid-Zusatz.Surprisingly, the oligopeptides used here are skin active components for cosmetic formulations, such as those in the following described determination of skin roughness of a tri peptide-containing formulation according to the Padberg method shows: Were used water / oil emulsions, which (1) the tripeptide Gly-L-his-L-lys and (2) Gly-L-his-L-lys / Gly-L-lys-L-hyp / Gly-L- his-L-his was added as an oligopeptide. For comparison served a placebo without tripeptide added.

Für den Test wurden 10 Probandinnen im Alter von 40 bis 66 Jahren herangezogen. Die Versuchspersonen stellten sich frei willig für diesen Test zur Verfügung. Sie wurden angewiesen, drei Tage vor Beginn des Tests und während der gesamten Testdauer keine anderen Kosmetika auf den Testarealen (der Unterarme) zu verwenden. Bei jeder Probandin wurden sechs Testfelder auf beiden Unterarm-Innenseiten (also drei je Arm) markiert. Die Areale waren so zugewiesen, daß die Produkte gleich häufig bei den zehn Pro bandinnen auf die sechs Testfelder verteilt waren (gleichförmige Permutation). Neben den fünf Emulsionen wurde ein Leerfeld mit geprüft. Nachdem die Leerwerte aller Areale nach beiden Methoden bestimmt waren, wendeten die Probandinnen die Produkte selbst zu Hause in einem Zeitraum von 14 Tagen morgens und abends an. Danach wurde 4 Stunden nach der letzten Anwendung erneut mit der Bild analyse und nach Padberg geprüft. For the test, 10 subjects aged 40 to 66 Years used. The subjects released themselves Willingly available for this test. They were instructed three days before the start of the test and during the entire test period no other cosmetics on the test areas (forearms) too use. Each subject had six test fields on both Forearm insides (three each arm) marked. The areas were assigned so that the products equally with the ten Pro band inside the six test fields were distributed (uniform Permutation). In addition to the five emulsions was an empty space with checked. After the blanks of all areas according to both methods were determined, the subjects turned the products themselves Home in a period of 14 days morning and evening. After that was 4 hours after the last application again with the picture analysis and tested to Padberg.

Padbergmethode

Im Padberg-Test wird die Rauhigkeit einer Haut anhand derjenigen Menge Methylenblau bewertet, die in Abhängigkeit von den Haut konditionen von der Haut absorbiert wird. Studien mit "subjek tiv rauher Haut" bzw. mit "durch Tenside geschädigter Haut" er gaben, daß die absorbierte Methylenblau-Menge der Hautrauhigkeit proportional ist. Gute Haut bzw. gut gepflegte Haut absorbiert demgegenüber nur eine geringe Menge Methylenblau.In the Padberg test, the roughness of a skin is based on those Quantity of methylene blue, which varies depending on the skin conditions absorbed by the skin. Studies with "subjek tively rough skin "or with" damaged by surfactants skin "he indicated that the absorbed methylene blue amount of skin roughness is proportional. Good skin or well-groomed skin absorbed in contrast, only a small amount of methylene blue.

Zur Durchführung des Padberg-Tests werden folgende Schritte an gewendet:To perform the Padberg test, follow these steps turned:

(1) Markierung der Testfelder
(2) Vorbehandlung der Testfelder mit einer 1%igen Lösung eines nichtionischen Tensids in Wasser
(3) Nachwaschen mit Leitungswasser von 35°C
(4) Abtupfen der Testfelder
(5) Danach 30minütiges Einklimatisieren der Probanden bei 22°C und 60% relativer Luftfeuchte
(6) Auftragen von 20 µl Farblösung (die Farblösung besteht aus 0,5%igem Methylenblau (20%)) und 80% einer 1%igen Lösung eines nichtionischen Tensids.
(7) Antrocknenlassen der Farbe für 30 s.
(8) Entfernen des Farbüberschusses mit 2 ml einer 0,25%igen nichtionischen Tensidlösung
(9) Extraktion mit 2 × 2 ml einer Mischung aus:
     2,0% Natriumlaurylsulfat
    48,0% Wasser
    50,0% Isopropylalkohol
jeweils nach 60 s.
(10) Messen des Eluats im Spektralphotometer bei 660 nm gegen Luft
(11) Ergebnis = Extinktion Haut (Ausgangswert)
(12) Es erfolgte nun die Ausgabe der Produkte mit der Anweisung, diese 14 Tage lang morgens und abends auf den vorgesehenen markierten Stellen aufzutragen. Zuvor wurde sichergestellt, daß 3 Tage vor Beginn der Prüfung und während der gesamten Prüfdauer keine anderen kosmetischen Produkte auf den Testarealen angewendet wurden.
(13) Wiederholung der Schritte (1) bis (9) am 15. Tag. Die letzte Anwendung vor dem Test erfolgte 4 Stunden zuvor.
Ergebnis = Extinktion nach der Anwendung(1) Marking of the test fields
(2) Pretreatment of the test fields with a 1% solution of a nonionic surfactant in water
(3) Rinse with tap water at 35 ° C
(4) Dab the test fields
(5) Then incubate the subjects for 30 minutes at 22 ° C and 60% relative humidity
(6) Apply 20 μl of dye solution (the dye solution consists of 0.5% methylene blue (20%)) and 80% of a 1% solution of a nonionic surfactant.
(7) Allow the paint to dry for 30 s.
(8) Remove the excess color with 2 ml of 0.25% nonionic surfactant solution
(9) Extraction with 2 x 2 ml of a mixture of:
2.0% sodium lauryl sulfate
48.0% water
50.0% isopropyl alcohol
after 60 s.
(10) Measure the eluate in the spectrophotometer at 660 nm against air
(11) result = extinction skin (initial value)
(12) The products were now issued with the instruction to apply them in the morning and in the evening for the specified 14 days. It was previously ensured that no other cosmetic products were applied to the test area 3 days before the start of the test and throughout the test period.
(13) Repeat steps (1) to (9) on the 15th day. The last application before the test was 4 hours before.
Result = absorbance after use

Discussion of the Padberg method

Die Padbergmethode liefert Daten über die Adsorption von Methylen blau auf der Haut. Je nach Hautzustand stehen dem Farbstoff mehr oder weniger Bindungsstellen auf der Haut zur Verfügung. Jahre lange Erfahrungen haben immer wieder bestätigt, daß subjektiv "rauhe" Haut oder beispielsweise durch Detergenzien geschädig te Haut mehr Bindungsstellen für Methylenblau aufweist, und zwar in Abhängigkeit vom Schädigungsgrad. Umgekehrt zeigt eine mit Cremes verbesserte Haut eine Abnahme der Bindungsstellen, und zwar proportional zur Anwendungsdauer. Die Differenzierung bei verschiedenen Produkten ist sehr gut und verläßlich; auch hier wird stets eine Korrelierung mit der subjektiven Begutachtung erzielt. Bezüglich weiterer Einzelheiten siehe Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Bd. 20 (1969), S. 719-728.The Padberg method provides data on the adsorption of methylene blue on the skin. Depending on the skin condition, the dye is more or fewer binding sites on the skin available. years long experiences have repeatedly confirmed that subjective "rough" skin or damaged, for example, by detergents te skin has more binding sites for methylene blue, and indeed depending on the degree of damage. Conversely, a shows with Creams improved skin, a decrease in binding sites, and although proportional to the duration of use. The differentiation in different products is very good and reliable; here too always becomes a correlation with the subjective assessment achieved. For more details, see Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Vol. 20 (1969), pp. 719-728.

Results of the Padberg test

Die Photometer-Werte, ausgedrückt in Prozent des Wertes bei be handelter Haut und bezogen auf den Ausgangszustand, sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. In der Tabelle sind auch die errechneten Mittelwerte angegeben.The photometer values, expressed as a percentage of the value at be the skin and related to the initial state, are in the summarized in Table I below. In the table are too the calculated mean values indicated.

Die Ergebnisse zeigen, daß mit den Testemulsionen eine Glättung der Haut erzielbar ist.The results show that with the test emulsions a smoothing the skin is achievable.

Tabelle I Table I

Rauhigkeitstest nach der Padbergmethode mit Wasser/Öl-Emulsionen, mit und ohne Zusatz von Tripeptiden (Anwendungsdauer 14 Tage) Roughness test according to the Padberg method with water / oil emulsions, with and without the addition of tripeptides (application period 14 days)

Da die erfindungsgemäß verwendeten Oligopeptide nicht allzu beständig sind, erweist es sich als zweckmäßig und vorteilhaft, sie in den kosmetischen Formulierungen in verkapselter Form vor zulegen, so daß sie erst bei Applikation, z. B. durch Einreiben, freigesetzt werden. Das Prinzip der Verkapselung von Komponen ten ist aus der Technik bekannt. Die Kapseln sind meistens Mikro kapseln und innerhalb der Matrix einer kosmetischen Grundlage wie einer Salbengrundlage fein dispergiert. Bei der Mikroverkapselung wird das Oligopeptid, der Oligopeptid-Metallkomplex bzw. das Oligopeptid-Salz durch Umhüllung mit filmbildenden Polymeren um geben, die sich durch Koazervierung oder Grenzflächenpolymerisa tion oder durch einen anderen kapselbildenden Vorgang auf dem ein zuhüllenden Material niederschlagen und eine feste Hülle bilden. Hierdurch wird nicht nur die Stabilität des Oligopeptid-Additivs gewährleistet, sondern auch generell die Kompoundierung bei Her stellung der kosmetischen Formulierung ganz erheblich vereinfacht. Zum Stand der Technik siehe Sliwka, Angew. Chemie 87 (1975), S. 556-567.Since the oligopeptides used in the invention not too stable, it proves to be appropriate and advantageous they are present in encapsulated form in the cosmetic formulations grow so that they only when applied, eg. B. by rubbing, be released. The principle of encapsulation of components th is known in the art. The capsules are mostly micro encapsulate and within the matrix of a cosmetic foundation like an ointment base finely dispersed. In the microencapsulation is the oligopeptide, the oligopeptide metal complex or the Oligopeptide salt by coating with film-forming polymers to caused by coacervation or interfacial polymerisa tion or by another capsule-forming process on the one precipitate and form a solid shell. Not only does this increase the stability of the oligopeptide additive guaranteed, but also in general the compounding of Her considerably simplifies the formulation of the cosmetic formulation. For prior art see Sliwka, Angew. Chemistry 87 (1975), p. 556-567.

Bei der Verkapselung durch Komplexkoazervation nimmt man bevor zugt eine Gelatinelösung, vermischt sie mit einer Gummi-arabicum- Lösung und stellt den pH-Wert der verdünnten Lösung langsam auf etwa 4,5 ein. Gelatine ist ein amphoteres Polymer mit einem iso elektrischen Punkt bei pH 8. Mit dem Ansäuern der Lösung lädt sich das Polymer positiv auf, so daß es zur Wechselwirkung mit dem stets negativ geladenen Gummi-arabicum kommt. Man arbeitet zunächst bei Temperaturen über 38°C, um eine Gelierung der Gelatine zu vermeiden. In der Praxis geht man beim Mikroverkapseln von Oligopeptiden folgendermaßen vor: In einem Rührkessel legt man die auf 45°C erwärmte Lösung des gelierbaren hydrophilen Polymers Gela tine vor, gibt eine ausreichende Menge Ethanol zu und emulgiert dann das Oligopeptid, den Oligopeptid-Metallkomplex bzw. das Oligopeptid-Metallkomplex-Gemisch bis zur gewünschten Teilchengröße (z. B. 37 µm). Anschließend gibt man die Gummi-arabicum-Lösung hin zu. Die Koazervation tritt unter ständigem Rühren ein. Beim Ab kühlen des Ansatzes von 45°C auf 10°C geliert das um die Kernphase abgeschiedene Gelatine/Gummi arabicum-Komplexkoazervat. Man ver setzt mit Glutaraldehyd und härtet durch langsame Zugabe von NaOH, bis der pH-Wert von 8,5 bis 9,0 erreicht ist, durch.In the case of encapsulation by complex coacervation one takes before Add a gelatin solution, mix it with a gum arabic Solution and slowly adjust the pH of the diluted solution about 4.5 a. Gelatin is an amphoteric polymer with an iso electrical point at pH 8. With the acidification of the solution charges The polymer is positive, so that it interacts with the always negatively charged gum arabic comes. One works initially at temperatures above 38 ° C, to gelatinize the gelatin to avoid. In practice, microcapsulation is used Oligopeptides proceed as follows: Place in a stirred tank heated to 45 ° C solution of the gelable hydrophilic polymer Gela Tine before, added to a sufficient amount of ethanol and emulsified then the oligopeptide, the oligopeptide metal complex or the Oligopeptide-metal complex mixture to the desired particle size (eg 37 μm). Then add the gum arabic solution to. Coacervation occurs with constant stirring. At the Ab cooling the batch from 45 ° C to 10 ° C gels around the core phase deposited gelatin / gum arabic complex coacervate. Man ver sets with glutaraldehyde and hardens by slow addition of NaOH, until the pH reaches from 8.5 to 9.0.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von mehreren nichtbeschrän kenden Beispielen erläutert. Die in diesen Beispielen verwendeten Komponenten sind indes besonders bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung.The invention will not be limited by the following description examples. Those used in these examples However, components are particularly preferred embodiments of Invention.

example 1

Nach folgender Vorschrift wurde eine Lanolin enthaltende Handcreme formuliert, in der als Oligopeptid-Aktivstoff das Magnesiumsalz des Gly-L-his-L-lys (1:1-Salzkomplex) inkorporiert wurde. Die End zusammensetzung der Cremeformulierung war folgende:According to the following instructions, a lanolin-containing hand cream in which as the oligopeptide active the magnesium salt Gly-L-his-L-lys (1: 1 salt complex) was incorporated. The end Composition of the cream formulation was as follows:

Lösliches LanolinderivatSoluble lanolin derivative 1,0 Gew.-%1.0% by weight Acetylierte LanolinalkoholeAcetylated lanolin alcohols 5,0 Gew.-%5.0% by weight flüssiger Multisterol-Extraktliquid multisterol extract 5,0 Gew.-%5.0% by weight Vaselinevaseline 5,0 Gew.-%5.0% by weight Polyvinylalkohol-GelPolyvinyl alcohol gel 0,75 Gew.-%0.75% by weight 10%iges NaOH10% NaOH 2,25 Gew.-%2.25% by weight Gly-L-his-L-lys, 1 : 1-MagnesiumkomplexGly-L-his-L-lys, 1: 1 magnesium complex 0,5 Gew.-%0.5% by weight ethoxylierte Fettamineethoxylated fatty amines 3,75 Gew.-%3.75% by weight Parfümölperfume oil 0,3 Gew.-%0.3% by weight Wasser, bidest.Water, redist. ad 100 Gew.-%ad 100% by weight

Zur Herstellung dieser Handcreme wurden die Fettphasen-Bestandteile und Vaseline auf ca. 75°C erwärmt. Gleichzeitig wurde das PVA-Gel in heißem Wasser von ca. 80°C dispergiert und allmählich gelöst. Zur letzteren Dispersion wurde das ethoxylierte Fettamin (mit ca. 25 EO-Einheiten) und ggf. noch ein Emulgator gegeben, wonach die vorher angesetzte erwärmte Fettphase darin emulgiert wurde. Nach 5 Minuten Rühren bei der Mischungstemperatur wurde auf 60°C abge kühlt, dann mit der 10%igen Natronlauge versetzt und weiter bis auf unter 40°C gekühlt. Unter langsamem Rühren wurden dann Gly- L-his-L-lys und Magnesiumgluconatsowie das Parfüm zugesetzt. Der Ansatz wurde gut homogenisiert. Die Handcreme war stabil konfek tioniert und zeigte eine verbesserte Hautkonditionierung, verglichen mit einem Ansatz ohne Oligopeptid-Zusatz. To prepare this hand cream were the fat phase ingredients and petroleum jelly heated to about 75 ° C. At the same time, the PVA gel became dispersed in hot water of about 80 ° C and gradually dissolved. For the latter dispersion, the ethoxylated fatty amine (with approx. 25 EO units) and possibly an emulsifier, after which the previously prepared heated fat phase was emulsified therein. To Stirring at the mixing temperature for 5 minutes was lowered to 60 ° C cooled, then mixed with the 10% sodium hydroxide solution and continue until cooled to below 40 ° C. With slow stirring, gly- L-his-L-lys and magnesium gluconate as well as the perfume added. The Approach was well homogenized. The hand cream was stable konfek tioned and showed improved skin conditioning compared with an approach without oligopeptide addition.

Ähnliche Resultate ergaben sich auch dann, wenn statt des Magnesium gluconat sein Mangansalz (insbesondere Mangansuccinat oder Manganorotat) verwendet wurde.Similar results were obtained even if instead of magnesium gluconate its manganese salt (especially manganese succinate or manganese orotate) was used.

example 2

Aus der folgenden Zusammensetzung wurde ein Baby-Shampoo hergestellt:From the following composition, a baby shampoo was prepared:

Sulfobernsteinsäure-halbester, Natriumsalz, verdünnt (Steinapol SBFA 30 und Steinapol SBZ)|700 gSulphosuccinic acid half ester, sodium salt, diluted (Steinapol SBFA 30 and Steinapol SBZ) | 700 g AlkylethersulfatAlkylethersulfat 10 g10 g Gly-L-his-L-lys (verkapselt mit Gelatine/Gummi arabicum)Gly-L-his-L-lys (encapsulated with gelatin / gum arabic) 5 g5 g Oberflächenfettsurface fat 10 g10 g Wasserwater 275 g275 g Parfümölperfume oil 1,5 g1.5 g Manganorotatmanganese orotate 1,0 g.1.0 g.

Der pH-Wert der Mischung wurde auf einen Endwert von 6,5 eingestellt.The pH of the mixture was adjusted to a final value of 6.5.

example 3

Eine Creme-Grundlage wurde wie folgt kompoundiert:A cream foundation was compounded as follows:

Vaselinevaseline 40 Gew.-%40% by weight Cetanolcetanol 18 Gew.-%18% by weight Sorbitansesquioleatsorbitan 5 Gew.-%5% by weight Polyoxyethylenlauryletherpolyoxyethylene 0,5 Gew.-%0.5% by weight p-Hydroxyalkylbenzoatp-Hydroxyalkylbenzoat 0,2 Gew.-%0.2% by weight Gemisch aus Gly-L-his-L-lys und Gly-L-his-L-arg und Gly-L-his-L-arg-gly-L-his-L-lys (Molverhältnis 1 : 2 : 1)Mixture of Gly-L-his-L-lys and Gly-L-his-L-arg and Gly-L-his-L-arg-gly-L-his-L-lys (molar ratio 1: 2: 1) 0,4 Gew.-%0.4% by weight Wasserwater ad 100,00 Gew.-%ad 100.00% by weight

example 4

Um die Wirkung des folgenden Oligopeptid-Gemisches zu prüfen, wurde eine Öl-Wasser-Emulsion hergestellt ausTo test the effect of the following oligopeptide mixture, An oil-water emulsion was made from

Glycerinmonostearat|130 gGlycerol monostearate | 130 g Cetiol (ungesättigte Fettsäureester aus Walrat)Cetiol (unsaturated fatty acid esters from spermaceti) 110 g110 g Mandelölalmond oil 90 g90 g Glyceringlycerin 50 g50 g Wasserwater 500 g500 g Testlösungtest solution 100 g100 g

Die Testlösung enthielt ca. 5 g eines Oligopeptid-Gemisches, bestehend aus Gly-L-his-L-lys, Gly-L-his-L-lys-gly und Gly- L-pro-L-pro (auf Molbasis 10 : 1 : 10) in Wasser.The test solution contained about 5 g of an oligopeptide mixture, consisting of Gly-L-his-L-lys, Gly-L-his-L-lys-gly and Gly- L-pro-L-pro (10: 1: 10 on a mole basis) in water.

Der Einfluß der Emulsion auf die Hauttemperatur wurde an 30 Probantinnen im Alter von 40 bis 60 Jahren mit trockener Haut getestet. Die Ergebnisse sind nachfolgend tabelliert.The influence of the emulsion on the skin temperature was at 30 Probates aged 40 to 60 years with dry skin tested. The results are tabulated below.

Tabelle II Table II

Ohne Oligopeptid-Zusatz konnte keine merkliche Stabilisierung der Hauttemperatur festgestellt werden.Without oligopeptide addition, no appreciable stabilization the skin temperature are detected.

example 5

Aus folgender Zusammensetzung wurde eine wirksam pflegende Hautlotion hergestellt.The following composition became an effective nourishing skin lotion manufactured.

Tripeptid (L-Lys-gly-L-pro)|0,5 gTripeptide (L-Lys-gly-L-pro) | 0.5 g p-Hydroxybenzoesäurealkylesterp-hydroxybenzoic acid 0,15 g0.15 g Ethanolethanol 20 g20 g Wasserwater ad 100 gad 100 g

Diese Hautlotion enthielt keinerlei Penetrationsmittel, da die Penetrationsförderung bereits durch das Oligopeptid bewirkt wurde. This skin lotion contained no penetrants, as the Penetration promotion was already effected by the oligopeptide.

Example 6

Claims

1. Use of an oligopeptide having 2 to 5 amino acid linkages of the general formulas
AXI and AXIY
wherein A, X and 1 are the same or different amino acid radicals of the group defined below and Y is the meaning of A, X, I; of AX, XI, AI, XA, IX, IA or of AXI or IXA,
as an additive for the preparation of cosmetic formulations for skin care, skin conditioning and skin condition improvement,
where A, X and 1 are amino acid residues of the group:
Glycine (Gly), Hydroxyproline (Hyp), Proline (Pro), Arginine (Arg), Lysine (Lys), Hydroxylysine (Hyl) and Histidine (His)
which are present in high molecular weight protein bound form as a sequence in natural collagen, elastin, keratin, fibronectin and / or connective tissue proteins.

2. Use according to claim 1, wherein at least two sub different oligopeptides of the above formulas kom are pounded.

3. Use according to claim 1 or 2, wherein the tripeptide Sequence A-X-I has an average molecular weight in the range from about 350 to 480.

4. Use according to one of claims 1 to 3, wherein the Tripeptide sequence has an average molecular weight in the range from about 370 to 450.

5. Use according to any one of claims 1 to 4, wherein the basic proportion of the amino acids is present as the HCl salt.

6. Use according to any one of claims 1 to 5, wherein the Oligopeptide at least partially ge in metal complexes are bound.

7. Use according to claim 6, wherein the metal complex as metal (ion) is a metal from the group:
Mn, Mg, Cu, Fe, Ni, Zn, Ge, Mo and Co
having.

8. Use according to claim 6 or 7, wherein the metal-amino acid (AS) ratio by a relation in the range of from about 0.4: 1 to 1.6: 1, and preferably from about 0.8: 1 to 1.2: 1, expressed as atomic or molar ratio of metal (ion) / Tripeptide sequence, is set.

9. Use according to any one of claims 1 to 8, wherein the oligo peptide is encapsulated in encapsulated form.

10. Use according to any one of claims 1 to 9, wherein the oligo peptide in a concentration of at least 10 ppm angewen it becomes.

Use according to any one of claims 1 to 10, wherein the concentration of the oligopeptide is adjusted within a range of about 20 ppm to 7.5 x 10 ⁴ ppm, and more preferably from 25 ppm to 2.5 x 10 ⁴ ppm of the final cosmetic formulation.

12. Use according to any one of claims 1 to 11, wherein the Oligopeptide together with monomeric amino acids kompoun is diert.

13. Use according to any one of claims 1 to 12, wherein the Oligopeptide together with gelatin peptones or with others Peptones or mixtures thereof is compounded.

14. Use according to any one of claims 1 to 13, wherein the Oligopeptide at least partially of glycyl-L-histidyl L-lysine, a metal complex thereof and / or a Salt of the same is made.

15. Glycyl-L-histidyl-L-lysine-magnesium complex.

16. Glycyl-L-histidyl-L-lysine-manganese complex.

17. Glycyl-L-histidyl-L-lysine-zinc complex.

18. Glycyl-L-histidyl-L-lysine germanium complex.

19. A complex compound according to any one of claims 15 to 18, with a tripeptide metal ratio of about 0.4: 1 to 61: 1 and preferably from about 0.8: 1 to 1.2: 1.

20. Tetrapeptide of the general formula
MOS
or a salt thereof with a non-toxic acid wherein M is the dipeptide sequence Gly-L-his, L-Hyp-gly or L-Arg-gly, O is one of the amino acid building blocks: L-Lys, L-His, L-Arg, L -Pro and S is one of the amino acid residues Gly or L-Lys, provided that between two residues Gly at least two non-Gly residues are attached.

21. A tetrapeptide according to claim 20 in the form of a metal complex with Mg, Mn, Cu, Zn, Ge, Ni, Fe, Mo or Co in a Ver ratio of about 0.4: 1 to 6: 1 and preferably about 0.8: 1 to 1.2: 1 expressed as tripeptide sequence metal Molar ratio.

22. Pentapeptide of formulas
L-Hyp-Gly-L-lys-L-Hyp-Gly
L-Hyp-Gly-L-his-L-lys-gly
Gly-L-pro-L-lys-gly-L-pro
Salts thereof with a non-toxic acid and metal complex thereof with metals from the group: Mg, Mn, Cu, Zn, Ge, Ni, Fe, Mo and Co, corresponding to a tripeptide sequence metal molar ratio of about 0.8: 1 to 1.2: 1.

23. Hexapeptide of formulas
Gly-L-pro-L-arg-gly-L-pro-L-Hyp
Gly-L-his-L-Hyp-Gly-L-lys-L-pro
Gly-L-Lys-L-progly-L-Arg-L-Hyp
Gly-L-pro-L-hypgly-L-pro-L-prof
Gly-L-His-L-Arg-Gly-L-His-L-lys
Salts thereof with a non-toxic acid and metal complexes thereof with metals from the group: Mg, Mn, Cu, Zn, Ge, Ni, Fe, Mo and Co, corresponding to a tripeptide sequence / metal molar ratio of about 0.8: 1 to 1.2: 1.

24. oligopeptide of claims 21 to 23, wherein the anion salts from the group: succinic acid, adipic acid, Orotic acid, citric acid, gluconic acid and phosphoric acid, is selected.