DE4122661C2

DE4122661C2 - Pharmaceutical product for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia

Info

Publication number: DE4122661C2
Application number: DE4122661A
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Wingen; Joerg Hager; Bettina Braegas; Hanns Martin Prof Dr Seits; Monika Sahm
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1991-07-09
Publication date: 1996-07-11
Anticipated expiration: 2011-07-10
Also published as: DE4122661A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 und seine Verwendung.The present invention relates to a pharmaceutical Product with the features of the preamble of claim 1 and its use.

Pharmazeutische Produkte, die als Wirkstoff Pentamidin, dessen Derivate und/oder dessen Salze, insbesondere das Pentamidin-Isethionat, aufweisen, haben sich seit geraumer Zeit zur Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten bewährt. Hierbei werden derartige pharmazeutische Produkte beispielsweise zur Behandlung der durch Trypanosomen ver ursachten afrikanischen Schlafkrankheit oder von Kala-Azar, die durch Leishmaniasen verursacht wird, eingesetzt. Eine neue Anwendung dieser pharmazeutischen Produkte besteht in der Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PcP). Hierbei stellt die Pneumocystis-carinii-Pneumonie eine all gemein auftretende Infektion des immunabwehrgeschwächten Körpers dar, die besonders häufig bei AIDS-Patienten fest stellbar ist. Mehr als 80% der AIDS-Patienten erkranken an Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PcP), die unbehandelt meist tödlich verläuft.Pharmaceutical products, the active ingredient pentamidine, its derivatives and / or its salts, especially that Pentamidine isethionate, have been around for quite some time Time to treat various infectious diseases proven. Here, such pharmaceutical products for example for the treatment of ver by trypanosomes cause African sleeping sickness or from Kala Azar, caused by Leishmaniases. A new application of these pharmaceutical products is in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia (PcP). Pneumocystis carinii pneumonia represents an all Common infection of the weakened immune system Body, which is particularly common in AIDS patients is adjustable. More than 80% of AIDS patients fall ill Pneumocystis carinii pneumonia (PcP), which is mostly untreated fatal.

Bisher wurden zur Behandlung der eingangs aufgeführten Er krankungen die hierfür eingesetzten bekannten pharmazeu tischen Produkte, die als Wirkstoff Pentamidin, dessen Salze und/oder deren Derivate aufweisen, intravenös, intramuskulär oder als Infusionen gegeben. Auch wurde bereits versucht, diese bekannten Produkte oral anzuwenden, wobei jedoch die orale An wendung nicht die gewünschten Effekte ergeben.So far, have been used to treat the Er diseases known pharmazeu used for this tables products that act as active ingredient pentamidine, its salts and / or their derivatives, intravenously, intramuscularly or given as infusions. Also has been tried use these known products orally, but the oral An not produce the desired effects.

Problematisch bei den zuvor genannten Darreichungsformen ist jedoch, daß hierbei sehr leicht eine Reihe von teilweise sehr schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, u. a an der Niere, der Leber und der Pankreas. So treten bei 23% aller behandelten Patienten Nephrotoxizität und bei 50% aller Patienten Hypoglykämie auf (K.L. Goar, Drugs 1987 (33), S. 252 ff.).Is problematic with the dosage forms mentioned above however, this very easily a number of partial very serious side effects occur, u. a at the Kidney, liver and pancreas. So occur in 23% of all treated patients with nephrotoxicity and in 50% of all Patients hypoglycemia (K.L. Goar, Drugs 1987 (33), P. 252 ff.).

Um die zuvor beschriebenen unerwünschten Nebenwirkungen auszuschließen, wurde bereits versucht, Pentamidin-Aerosole zu verabreichen. Hierdurch konnte festgestellt werden, daß die bisher bekannten, schwerwiegenden Nebenwirkungen weit gehend vermieden werden. Jedoch traten bei einer derartigen Anwendung bei 90% der Patienten andere unangenehme Neben wirkungen in der Lunge auf, die sich in entsprechenden Hustenreizen und Hustenanfällen äußerten (A.B. Montgomery et al, The Lancet, August 1987, S. 480 ff).To the undesirable side effects described above attempts have been made to exclude pentamidine aerosols to administer. This made it possible to determine that the serious side effects known so far be avoided. However, such occurred Use in 90% of patients with other unpleasant side effects effects in the lungs, which are reflected in corresponding Coughing and coughing fits expressed (A.B. Montgomery et al, The Lancet, August 1987, pp. 480 ff).

So beschreibt beispielsweise die EP A 03 09 519 eine ent sprechende Aerosol-Zusammensetzung zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie, die ausschließlich aus Pentamidinpulver und einem Treib mittel besteht.For example, EP A 03 09 519 describes an ent speaking aerosol composition for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia, which consist exclusively of pentamidine powder and a blowing agent medium exists.

Zur Vermeidung der vorstehend aufgeführten Nebenwirkungen ist es weiterhin bekannt, entsprechende pharmazeutische Produkte einzusetzen, bei denen der Wirkstoff in einem Liposomen system eingekapselt ist. So beschreibt beispielsweise die EP A 02 80 503 allgemein ein Herstellungsverfahren für Liposome, in die eine Reihe von Wirkstoffen, u.a. auch Pentamidin, eingekapselt werden kann.To avoid the side effects listed above it also known corresponding pharmaceutical products use where the active ingredient in a liposome system is encapsulated. For example, the EP A 02 80 503 generally a manufacturing process for Liposomes into which a number of active substances, e.g. also Pentamidine, can be encapsulated.

Ferner ist aus der Veröffentlichung von R. J. Debs et al in Am. Rev. Respir. Dis. 1987 (135), S. 731 ff. ein liposomal eingekapseltes Pentamidin-Isethionat zu entnehmen. Hierbei wird zur Vermeidung der vor stehend aufgeführten unerwünschten Nebenwirkungen bei der pulmonalen Anwendung ein Pentamidin-Isethionat in wäßriger Lösung auf übliche Weise in Liposomen eingekapselt. Diese pharmazeutische Zubereitung weist jedoch den Nachteil auf, daß sie sofort nach der Herstellung angewendet werden muß, da die Liposomenlösung nicht stabil ist. Further is from the publication by R. J. Debs et al in Am. Rev. Respir. Dis. 1987 (135), p. 731 ff. A liposomally encapsulated pentamidine isethionate. This is to avoid the front undesirable side effects listed at pulmonary application of a pentamidine isethionate in aqueous Solution encapsulated in liposomes in the usual way. These pharmaceutical preparation, however, has the disadvantage that it must be used immediately after manufacture, because the liposome solution is not stable.

Die DE 27 30 570 C beschreibt allgemein eine Injektionslösung, die neben einem wasserunlöslichen oder einem in Wasser schwer löslichen Wirkstoff einen Lipoidbestandteil sowie einen Mizellbildner aufweist. Hierbei beinhaltet die bekannte Injektionslösung als Mizellbildner Gallensäure bzw. ein Gallensäurederivat, wobei das Massenverhältnis von Lipoidbestandteile zu Gallensäure zwischen 0,1 : 1 bis 2 : 1 variiert. Als bevorzugten und in Wasser schlecht löslichen Wirkstoff nennt die DE-PS 27 30 570 Benzodiazepin, insbesondere Diazepam.DE 27 30 570 C generally describes a solution for injection, the next to a water-insoluble or one in water poorly soluble active ingredient a lipoid component as well has a micelle. The well-known includes Solution for injection as a micelle builder or a bile acid derivative, where the mass ratio of lipoid components for bile acid varies between 0.1: 1 to 2: 1. As preferred and poorly water-soluble active ingredient DE-PS 27 30 570 benzodiazepine, especially diazepam.

Ein pharmazeutisches Produkt mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 ist aus der EP 0 315 467 A zu entnehmen. Hierbei weist dieses bekannte und zur Behandlung oder Prophylaxe von Pneumocystis-carinii-Pneumonie eingesetzte Produkt als Wirkstoff Pentamidin-Derivate auf, wobei dieser Wirkstoff in einem entsprechenden Liposomensystem, das jedoch in der EP 0 315 467 A nur sehr allgemein beschrieben ist, eingekapselt ist.A pharmaceutical product with the characteristics of the generic term of claim 1 is from EP 0 315 467 A remove. This has known and treatment or prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia Product as an active ingredient pentamidine derivatives, where this active ingredient in a corresponding liposome system that however, only very generally described in EP 0 315 467 A is encapsulated.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein pharmazeutisches Produkt der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen, das eine besonders lange Haltbarkeit besitzt und keine Trübungen oder Wandablagerungen ausbildet.The present invention is based on the object pharmaceutical product of the specified type available places that have a particularly long shelf life and no cloudiness or wall deposits.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein pharmazeutisches Produkt mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. This object is achieved by a pharmaceutical Product with the characterizing features of the patent claim 1 solved.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt, das parenteral oder pulmonal anwendbar ist, weist mindestens ein Liposomensystem und mindestens einen Wirkstoff auf der Basis von Pentamidin, seinen Derivaten und/oder Salzen auf. Hierbei umfaßt das in dem erfindungsgemäßen Produkt vorgesehene Liposomensystem eine Kombination von mindestens einem Phospholipid mit mindestens einem phospholipidischen Ladungsträger, wobei als phospholipidischer Ladungsträger mindestens ein Salz, insbesondere ein Natrium- und/oder ein Ammoniumsalz, von Phosphatidylglycerol und/oder dessen Derivaten in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkt enthalten ist. Das Massenverhältnis des mindestens einen Phospholipids zu dem mindestens einen phospholipidischen Ladungsträger variiert in dem erfindungsgemäßen Produkt zwischen 50 : 1 und 400 : 1, insbesondere zwischen 100 : 1 und 200 : 1.The pharmaceutical product according to the invention, the parenteral or pulmonally applicable, has at least one liposome system and at least one active ingredient based on pentamidine, its derivatives and / or salts. This includes the liposome system provided in the product according to the invention a combination of at least one phospholipid with at least one phospholipidic charge carrier, wherein as phospholipidic charge carrier at least one salt, in particular a sodium and / or an ammonium salt, of phosphatidylglycerol and / or its derivatives in the invention pharmaceutical product is included. The mass ratio of the at least one phospholipid to the at least one a phospholipidic charge carrier varies in that Product according to the invention between 50: 1 and 400: 1, in particular between 100: 1 and 200: 1.

Überraschend konnte festgestellt werden, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt selbst nach einer langen Lagerzeit von mehreren Monaten bis zu drei Jahren seine pharmazeutische Wirksamkeit im vollen Umfang beibehält. Auch läßt sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ohne Ausbildung von Trübungen, Wandablagerungen oder eines Bodensatzes handhaben, insbesondere auch steril filtrieren. Diese positiven Eigenschaften werden darauf zurückgeführt, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt im Gegen satz zu den vorstehend aufgeführten bekannten pharmazeu tischen Produkten ein Liposomensystem aufweist, das neben dem mindestens einen Phospholipid den mindestens einen phospholipidischen Ladungsträger der vorstehend genannten Art in dem zuvor aufgeführten Massenverhältnis enthält.It was surprisingly found that the invention pharmaceutical product even after a long Storage period from several months to three years Maintains pharmaceutical effectiveness in full. Also the pharmaceutical preparation according to the invention without the formation of cloudiness, wall deposits or one Handle sediment, especially filter sterile. These positive properties are attributed to that the pharmaceutical product according to the invention in counter sentence to the known pharmazeu listed above tical products has a liposome system that in addition to at least one phospholipid or at least one phospholipid Load carriers of the type mentioned above in the previously listed Contains mass ratio.

Besonders gute Eigenschaften bezüglich der pharmazeutischen Wirksamkeit und Haltbarkkeit weist eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes auf, bei dem die Phospholipide Phosphatidylcholin umfassen und insbesondere aus hochreinem Phosphatidylcholin bestehen. Hierbei ist im Rahmen der vor liegenden Beschreibung unter hochreines Phosphatidylcholin eine solche Zusammensetzung zu verstehen, die weniger als etwa 10 Gew.% Verunreinigungen enthält.Particularly good pharmaceutical properties Efficacy and durability have an embodiment of the product according to the invention, in which the phospholipids Phosphatidylcholine include and especially from high purity Phosphatidylcholine exist. Here is part of the description under high purity phosphatidylcholine to understand such composition that less than about Contains 10% by weight of impurities.

Vorzugsweise weist das erfindungsgemäße Produkt als phospho lipidischen Ladungsträger das zuvor genannte Salz, insbesondere das Natrium- und/oder Ammoniumsalz, von Phosphatidylglycerol und/oder dessen Derivaten auf. Insbesondere werden als Ladungsträger Alkalisalze oder Ammoniumsalze von Dimyristoylphosphatidylglycerol und/oder von Dipalmitoyl phosphatidylglycerol als negative phospholipidische Ladungs träger in dem erfindungsgemäßen Produkt eingesetzt.The product according to the invention preferably exhibits as phospho lipidic charge carriers, the aforementioned salt, especially that Sodium and / or ammonium salt, of phosphatidylglycerol and / or its derivatives. In particular, be as charge carriers alkali salts or ammonium salts of Dimyristoylphosphatidylglycerol and / or dipalmitoyl phosphatidylglycerol as a negative phospholipidic charge carrier used in the product according to the invention.

Grundsätzlich kann bei dem erfindungsgemäßen pharmazeu tischen Produkt das Phosphatidylglycerol, das in Form des entsprechenden Salzes vorliegt, aus jeder natürlichen Substanz nach den an sich bekannten Verfahren isoliert werden. Besonders geeignet ist es jedoch, wenn das Phosphatidylglycerol bzw. die zuvor genannten Derivate davon aus Soja-Bohnen isoliert wird, da das entsprechende Salz, insbesondere das Natrium salz, des Soja-Phosphatidylglycerols dem Liposomensystem und damit auch dem erfindungsgemäßen Produkt eine besonders lange Haltbarkeit verleiht.Basically, in the pharmazeu according to the invention The product is the phosphatidylglycerol in the form of the corresponding Salt is present, from every natural substance the methods known per se are isolated. Especially However, it is suitable if the phosphatidylglycerol or the aforementioned derivatives thereof isolated from soybeans because the corresponding salt, especially the sodium salt, soy phosphatidylglycerol, the liposome system and thus the product according to the invention is also a special one gives long durability.

Als Wirkstoff weist das erfindungsgemäße Produkt, wie bereits vorstehend dargelegt, mindestens einen Wirkstoff auf der Basis von Pentamidin, seinen Derivaten und/oder Salzen auf. Hierbei stellt Pentamidin chemisch das 4,4′-(Pentamethylen dioxy)-dibenzamidin dar, wobei zu den Derivaten ent sprechende Verbindungen zählen, die an einem oder beiden aromatischen Systemen des Pentamidins substituiert sind. Als Pentamidin-Salz ist insbesondere das Pentamidin-Ise thionat zu nennen, das chemisch als 4,4′-(Pentamethylen dioxy)-dibenzamidin-bis(2-hydroxyethansulfonat) anzu sprechen ist.As an active ingredient, the product according to the invention shows how already stated above, at least one active ingredient on the Based on pentamidine, its derivatives and / or salts. Here, pentamidine chemically represents 4,4 '- (pentamethylene dioxy) -dibenzamidin represents, ent to the derivatives speaking connections count on one or both aromatic systems of pentamidine are substituted. Pentamidine is especially the pentamidine salt To call thionate, the chemical as 4,4 ′ - (pentamethylene dioxy) -dibenzamidine-bis (2-hydroxyethanesulfonate) speak is.

Die Konzentration der zuvor genannten Wirkstoffe variieren bei dem erfindungsgemäßen Produkt abhängig von seiner je weiligen Applikationsform und der Häufigkeit seiner Anwen dung. Insbesondere liegt die Wirkstoffkonzentration zwischen 0,01 Gew.% und 10 Gew.%.The concentration of the aforementioned active ingredients vary in the product according to the invention depending on its application form and the frequency of its use dung. In particular, the drug concentration is between 0.01% by weight and 10% by weight.

Wird beispielsweise das erfindungsgemäße Produkt für die pulmonale Anwendung als Aerosol vorgesehen, was sich als be sonders vorteilhaft erwiesen hat, da hier eine bessere Ver teilung der Wirkstoffe in der Lunge und eine verbesserte Penetration in die Erreger sowie eine geringe Nebenwirkung festgestellt werden konnte, so empfiehlt es sich, für die Prophylaxe 20 bis 300 mg Pentamidin, dessen Salze oder des sen Derivate alle vier Wochen zu inhalieren oder 14-täglich 10 mg bis 200 mg Pentamidin, dessen Derivate oder Salze zu geben.For example, the product of the invention pulmonary use as an aerosol is provided, which is known as has proven to be particularly advantageous, since a better ver division of the active substances in the lungs and an improved Penetration in the pathogen and a minor side effect could be determined, it is recommended for the Prophylaxis 20 to 300 mg pentamidine, its salts or the Sen derivatives to be inhaled every four weeks or fortnightly 10 mg to 200 mg of pentamidine, its derivatives or salts give.

Soll hingegen das erfindungsgemäße Produkt zur Behandlung bereits aufgetretener Pneumocystis-carinii-Pneumonie-Infek tionen eingesetzt werden, so werden täglich bis zu 600 mg Pentamidin, Pentamidinderivate bzw. Pentamidinsalze über einen Zeitraum zwischen etwa 10 Tagen und etwa 30 Tagen, vorzugsweise von etwa 21 Tagen, inhaliert. Um hierbei die möglicherweise patientenspezifisch auftretenden Nebenwir kungen auf ein Mindestmaß weiter zu reduzieren, ist es stets erforderlich, diese zuvor angegebenen Mengen patientenindi viduell abzustimmen und während der Gabe eine strenge ärzt liche Kontrolle durchzuführen.On the other hand, the product according to the invention is intended for treatment Pneumocystis carinii pneumonia infection that has already occurred ions are used, so up to 600 mg daily Pentamidine, pentamidine derivatives or pentamidine salts via a period between about 10 days and about 30 days, preferably inhaled for about 21 days. To do this possibly secondary patient It is always to reduce further to a minimum required, these previously specified amounts patient-indi to vote vidually and during the administration a strict doctor check.

Die zuvor beschriebenen besonders vorteilhaften Wirkungen des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produktes bei der pulmonalen Anwendung eines entsprechenden Aerosols werden darauf zurückgeführt, daß offensichtlich ein synergistischer Effekt des Wirkstoffes in der Kombination mit den Phospholi piden und dem speziellen Ladungsträger begründet ist, was dazu führt, daß die entsprechenden Erreger in sehr kurzer Zeit mit einem hohen Wirkungsgrad eliminiert werden.The particularly advantageous effects described above of the pharmaceutical product of the invention pulmonary application of an appropriate aerosol attributed to being obviously a synergistic Effect of the active ingredient in combination with the phospholi piden and the special charge carrier is justified, which leads to that the relevant pathogens with a high efficiency can be eliminated.

Um das erfindungsgemäße Produkt herzustellen, bestehen grundsätzlich zwei Möglichkeiten.To manufacture the product according to the invention, exist basically two options.

So sieht die erste Möglichkeit vor, daß zunächst das Phospholipid zusammen mit dem speziellen phospholipidischen Ladungs träger in einem geeigneten, nicht wäßrigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, gelöst wird. Anschließend wird die so hergestellte Lösung unter Vakuum bis zur Trockenheit schonend eingeengt. Das so erhaltene Phospholipidgemisch wird dann unter Ausbildung der entsprechenden Liposomendis persion mit Wasser vermischt und ggf. einer Hochdruckspalt homogenisation bei mehreren Umläufen unterworfen, um so auf einen gewünschten mittleren Partikeldurchmesser, der zwischen etwa 50 nm und etwa 180 nm, vorzugsweise zwischen etwa 70 nm und etwa 130 nm, liegt, zu kommen. Bei der Her stellung der Liposomendispersion wird dann zusammen mit dem Wasser der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffdispersion zugegeben, so daß der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in die ent sprechenden sich hierbei bildenden Liposomen eingekapselt wird bzw. werden. Hiernach erfolgt unter sterilen Bedin gungen eine Filtration über ein entsprechend kleinporiges Filter, beispielsweise ein 0,2 µm Filter.So the first possibility provides that first Phospholipid together with the special phospholipid charge carrier in a suitable, non-aqueous solvent, such as ethanol. Then will the solution thus prepared under vacuum to dryness gently restricted. The phospholipid mixture thus obtained will then form the appropriate liposome disis persion mixed with water and possibly a high pressure gap subjected to homogenization in several rounds, so on a desired average particle diameter, the between about 50 nm and about 180 nm, preferably between about 70 nm and about 130 nm. At the Her position of the liposome dispersion is then together with the Water the active ingredient or the active ingredient dispersion added, so that the active ingredient or ingredients in the ent encapsulating liposomes that form will or will. This is done under sterile conditions filtration through a correspondingly small pore Filters, for example a 0.2 µm filter.

Die zweite Möglichkeit zur Herstellung unterscheidet sich von dem ersten Herstellungsverfahren dahingehend, daß die Wirkstoffe bzw. der Wirkstoff zu einem späteren Zeitpunkt erst zugegeben werden bzw. wird. Hierbei wird, wie vor stehend beschrieben, die Liposomendispersion zunächst ohne Wirkstoff hergestellt, und die so erstellte Liposomendis persion unter aseptischen Bedingungen abgefüllt und ggf. ge friergetrocknet.The second way of manufacturing differs from the first manufacturing process in that the Active substances or the active substance at a later date are or will be added. Here, as before described standing, the liposome dispersion initially without Active ingredient produced, and the Liposomendis thus created Persion filled under aseptic conditions and if necessary ge freeze-dried.

Anschließend erfolgt unmittelbar vor der Verwendung die Redispergierung des gefriergetrockneten Liposomensystems durch Zugabe von einer geeigneten Menge Wasser, wobei in dieser Stufe dann erst der Wirkstoff zugegeben wird, so daß unmittelbar vor der Anwendung des pharmazeutischen Produktes erst der Zusatz des Wirkstoffes erfolgt.This is followed immediately before use Redispersion of the freeze-dried liposome system by adding an appropriate amount of water, wherein in the active ingredient is then added to this stage, so that immediately before using the pharmaceutical product only the active ingredient is added.

Bei nicht gefriergetrockneten Liposomensystemen erfolgt die direkte Ver mischung mit dem Wirkstoff bzw. den Wirkstoffen.In the case of non-freeze-dried liposome systems, the direct ver mixture with the active ingredient or ingredients.

Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen pharma zeutischen Produktes sind in den Unteransprüchen angegeben.Advantageous further developments of the pharma according to the invention ceutical product are specified in the subclaims.

Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Pro duktes wird nachfolgend anhand von Beispielen belegt.The effectiveness of the pharmaceutical pro according to the invention Products are demonstrated below using examples.

Zum Nachweis der Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produk tes wurde an mit Immundefekten prädisponierten Ratten nach Tötung die Lunge entnommen und präpariert. Auf entsprechende Kulturplatten wurden Pneumocystis-cariini-Pneumonie-Erreger als Suspension aufgebracht. Die Pneumocystis-cariini- Pneumonie-Erreger wurden mit den nachfolgend wiedergegebenen drei Formulierungen 1 bis 3 behandelt.To demonstrate the effectiveness of the product according to the invention This was observed in rats predisposed to immunodeficiency Killed the lungs and prepared them. On appropriate Culture plates became Pneumocystis cariini pneumonia pathogens applied as a suspension. The Pneumocystis cariini Pneumonia pathogens were reproduced with the following treated three formulations 1 to 3.

Die Wirksamkeit der Formulierungen 1 bis 3 wurde dabei über die Zahl der nach der Anwendung vorhandenen Trophozoiten und die Zahl der Zysten bestimmt.The effectiveness of formulations 1 to 3 was over the number of trophozoites present after use and determines the number of cysts.

Formulierung 1
Pentamidin-Isethionat in Wasser, 100 mg Wirkstoff pro 100 ml Formulierung 1;Formulation 1
Pentamidine isethionate in water, 100 mg active ingredient per 100 ml formulation 1;

Formulierung 2
Liposomensystem der folgenden Zusammen setzung:
10,92% (M/V) Phospholipide, bestehend aus 91,54 Gew.-% Phosphatidylcholin, 0,46 Gew.-% Soja- Phosphatidylglycerol-Natriumsalz, 6 Gew.-% Ethanol, 2 Gew.-% Wasser
89,08% (M/V) Alkohol-Wassergemisch mit einem Ethanolgehalt von 2 Gew.-%;Formulation 2
Liposome system of the following composition:
10.92% (w / v) phospholipids, consisting of 91.54% by weight phosphatidylcholine, 0.46% by weight soy phosphatidylglycerol sodium salt, 6% by weight ethanol, 2% by weight water
89.08% (w / v) alcohol-water mixture with an ethanol content of 2% by weight;

Formulierung 3
wie Formulierung 2, jedoch unter Zusatz von 100 mg Pentamidin-Isethionat pro 1000 ml Formulierung 2.Formulation 3
as formulation 2, but with the addition of 100 mg pentamidine isethionate per 1000 ml formulation 2.

Ergänzend hierzu wurde ein Blindversuch durchgeführt, bei dem die Pneumocysten nicht behandelt wurden. Hierbei konnte festgestellt werden, daß diese Kontrollgruppe, wie erwartet, gleichbleibend die höchste Trophozoitenzahl besaß.In addition, a blind test was carried out at where the pneumocysts have not been treated. Here could it was found that, as expected, this control group consistently had the highest number of trophozoites.

Die entsprechende Trophozoitenzahl bei einer Behandlung mit der Formulierung 1 erfuhr einen deutlichen Rückgang. Über raschend konnte des weiteren festgestellt werden, daß die Formulierung 2, die lediglich aus dem Phospholipidgemisch besteht, ebenfalls die Trophozoitenzahl reduzierte. Die beste Wirkung in bezug auf die Reduzierung der Tropho zoitenzahl ergab die Formulierung 3, die eine drastische Reduzierung der Trophozoitenzahl bewirkte. Hierbei ging die entsprechende Trophozoitenzahl innerhalb von 2 1/2 Tagen auf 0 zurück.The corresponding trophozoite number for treatment with formulation 1 experienced a significant decrease. About It was also surprisingly found that the Formulation 2, which consists only of the phospholipid mixture exists, also reduced the trophozoite number. The best effect in terms of reducing the trophy zoitenzahl gave formulation 3, which is a drastic Reduction of the trophozoite number caused. Here went the corresponding trophozoite number within 2 1/2 days 0 back.

Des weiteren wurde ein Vergleichsversuch durchgeführt, bei dem die Formulierung 3 nach jeweils einer Standzeit von 2 Monaten, 4 Monaten und 16 Monaten erneut angewendet wurde. Hier konnte in der Kinetik der Trophozoitenzahlreduzierung keine Abweichung festgestellt werden, d. h. auch bei diesen gealterten Formulierungen ging die Trophozoitenzahl inner halb von 2 1/2 Tagen auf 0 zurück.A comparison test was also carried out at which the formulation 3 after a service life of 2 months, 4 months and 16 months was reapplied. Here in the kinetics of trophozoite number reduction no deviation is found, d. H. even with these the number of trophozoites intruded into aged formulations half from 2 1/2 days back to 0.

Claims

1. Pharmaceutical product for parenteral or pulmonary use, which has at least one liposome system and at least one active ingredient based on pentamidine, its derivatives and / or salts, characterized in that the liposome system is a combination of at least one phospholipid with at least one phospholipidic charge carrier comprises and that the product as a phospholipidic charge carrier has at least one salt, in particular a sodium and / or an ammonium salt, of phosphatidylglycerol and / or its derivatives, the at least one phospholipid to the at least one phospholipidic charge carrier in a mass ratio of 50: 1 to 400: 1, in particular from 100: 1 to 200: 1, is present.

2. Product according to claim 1, characterized in that the Phospholipids include phosphatidylcholine, especially from high-purity phosphatidylcholine.

3. Product according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is the phospholipidic charge carrier, the salt of Phosphatidylglycerol, especially of dimyristoylphosphatidylglycerol and / or dipalmitoylphosphatidylglycerol.

4. Product according to claim 3, characterized in that the phospholipidic charge carrier is isolated from soybeans.

5. Product according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that it contains the active ingredient in a concentration contains between 0.001% and 10% by weight.

6. Use of the product according to one of the preceding claims in the form of an aerosol for the prophylaxis and / or treatment of Pneumocystis carinii- Pneumonia.