DE4120109A1 - 3-ARYL OR 3-HETARYL (BETA) CARBOLINES, THEIR PRODUCTION AND USE IN MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
3-ARYL OR 3-HETARYL (BETA) CARBOLINES, THEIR PRODUCTION AND USE IN MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue 3-Hetaryl- und 3-Aryl-β-carboline, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to new 3-hetaryl and 3-aryl-β-carbolines, the Manufacture and use in medicines.
Aus zahlreichen Publikationen wie beispielsweise EP-A-1 10 814 ist bekannt, daß β-Carboline das Zentralnervensystem beeinflussen und sich als Psycho pharmaka eignen. Überraschenderweise zeigte es sich, daß die in 3-Stellung erfindungsgemäß substituierten β-Carboline über einen längeren Zeitraum hinweg bioverfügbar sind und gleichzeitig eine gute Affinität zu den Benzodiozepin-Rezeptoren aufweisen.From numerous publications such as EP-A-1 10 814 it is known that β-carbolines influence the central nervous system and act as a psycho pharmaceuticals are suitable. Surprisingly, it turned out that the in 3-position substituted β-carbolines according to the invention over a longer period Are bioavailable for a period and at the same time have a good affinity for have the benzodiozepine receptors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel IThe compounds according to the invention have the formula I.
worin
RA Halogen, -CHR¹-R², gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Amino
substituiertes Phenyl, Hetaryl oder OR⁵ bedeutet und ein- bis zweifach
stehen kann und
R¹ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R² Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl oder einen gegebenenfalls
substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und
R⁵ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls
substituierten Phenyl-, Benzol-, Hetaryl- oder benzokondensierten Hetarylrest
darstellt,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R³ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl,
Halogen, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder Amino substituierter
C6-12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt, sowie deren Isomeren und Säure
additionssalze.wherein
R A is halogen, -CHR¹-R², optionally substituted with halogen, C 1-4 alkoxy or amino-substituted phenyl, hetaryl or OR⁵ and can be one to two times and
R¹ is hydrogen or C 1-4 alkyl,
R² is hydrogen, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl or an optionally substituted phenyl, benzyl or phenoxy radical and
R⁵ represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or an optionally substituted phenyl, benzene, hetaryl or benzo-fused hetaryl radical,
R⁴ is hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-C 1-2 alkyl and
R³ is a C 6-12 aryl or optionally substituted one or more times with C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, halogen, C 1-4 alkoxy-C 1-2 alkyl, phenyl or amino Hetarylrest represents, as well as their isomers and acid addition salts.
Der Substituent RA kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5-, 6- oder 7-Stellung stehen.The substituent R A can be in the A-ring in position 5-8, preferably in the 5-, 6- or 7-position.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.Alkyl contains both straight and branched chain residues such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl and hexyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl, Cycloheptyl, und 2-Methyl-cyclopropyl stehen, wobei 3-5 Kohlen stoffatome bevorzugt sind.Cycloalkyl can be used for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo hexyl, cycloheptyl, and 2-methyl-cyclopropyl, with 3-5 carbons atoms are preferred.
Bedeutet R⁵ oder RA einen Hetarylrest, so ist dieser 5- oder 6gliedrig und enthält 1-3 Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ring-Heteroaromaten genannt: Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Imidazol, Triazin.If R⁵ or R A is a hetaryl radical, this is 5- or 6-membered and contains 1-3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and / or sulfur. For example, the following 5- and 6-ring heteroaromatics may be mentioned: pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, pyrrole, thiazole, imidazole, triazine.
Als bevorzugter Hetarylrest RA ist Pyridin, Thiophen und Furan zu betrachten.Pyridine, thiophene and furan are to be considered as preferred hetaryl radical R A.
Bedeutet R⁵ einen benzokondensierten Hetarylrest, so enthält dieser vor zugsweise 1-2 Stickstoffatome wie Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin oder Benzimidazol.If R⁵ is a benzo-condensed hetaryl radical, it contains preferably 1-2 nitrogen atoms such as quinoline, isoquinoline, quinoxaline or Benzimidazole.
Der Substituent des Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- und benzokondensierten Hetarylrestes R⁵ kann ein- bis dreifach in jeder beliebigen Position stehen. Geeignete Substituenten sind Halogene, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylthio und Trifluor methyl, wobei für den Phenyl- und Benzylrest die ein- bis zweifache Substitution mit Halogenen bevorzugt ist. The substituent of the phenyl, benzyl, hetaryl and benzo-fused hetaryl radical R⁵ can be one to three times in any position. Suitable substituents are halogens, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylthio and trifluoromethyl, the phenyl and benzyl radical being the one to two times substitution with halogens is preferred.
Als bevorzugte Hetarylreste und benzokondensierte Hetarylreste R⁵ sind stickstoffhaltige Heterocyclen zu betrachten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, insbesondere mit Halogen.Preferred hetaryl radicals and benzo-fused hetaryl radicals R⁵ are nitrogen-containing heterocycles which are optionally mono- to disubstituted by halogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or trifluoromethyl, in particular by halogen.
Als Substituenten des Phenyl-, Benzyl- und Phenoxy-Restes R² sind die für R⁵ genannten Substituenten der Aromaten geeignet, insbesondere Halogen wie Chlor und Brom.As substituents of the phenyl, benzyl and phenoxy radical R² are those for R⁵ mentioned substituents of aromatics suitable, especially halogen like chlorine and bromine.
Der Aryl- und Hetarylrest R³ kann als Mono- oder Bicyclus vorliegen und 5-12 Ringatome, vorzugsweise 5-9 Ringatome, enthalten wie beispielsweise Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Indenyl als Arylrest und Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Iso-oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzo[1]thi-enyl, Benzofuryl als Hetarylrest mit 1-3 Heteroatomen wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff.The aryl and hetaryl radical R³ can be present as a mono- or bicyclic and 5-12 ring atoms, preferably 5-9 ring atoms, contain such as Phenyl, biphenylyl, naphthyl, indenyl as aryl radical and thienyl, furyl, Pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, Iso-oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, quinolyl, Isoquinolyl, benzo [1] thi-enyl, benzofuryl as hetaryl radical with 1-3 Heteroatoms such as sulfur, oxygen and / or nitrogen.
Der Substituent des Aryl- und Hetarylrestes R³ kann ein- bis dreifach, insbesondere einfach stehen.The substituent of the aryl and hetaryl radical R³ can be one to three times, especially just stand.
Als bevorzugte Ausführungsformen seien genannt: RA in der Bedeutung von OR⁵, wobei R⁵ C1-6-Alkyl oder einen gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen substituierten Phenyl- oder Benzyl-Rest oder einen fünf- oder sechsgliedrigen gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit 1-3 Stickstoffatomen, der gegebenenfals ein- bis zweifach substituiert ist, bedeutet, und R⁴ in der Bedeutung von C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und R³ in der Bedeutung von gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4-Alkoxy substituierten Phenyl oder von einem gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Heteroatomen wie 1,3,4- Oxadiazol-2-yl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder einem benzokondensierten Heterocyclus wie Benzothienyl. Als Substituenten des Thiazolyl-Restes ist C1-4-Alkyl und Phenyl als bevorzugt zu betrachten und als Substituent des 1,3,4-Oxadiazolyl-Restes ist C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C3-7-Cyclopropyl und Amino bevorzugt.Preferred embodiments are: R A in the meaning of OR⁵, where R⁵ is C 1-6 alkyl or a phenyl or benzyl radical which is optionally mono- or disubstituted by halogen or a five- or six-membered optionally benzo-fused heterocycle with 1- 3 nitrogen atoms, which is optionally monosubstituted or disubstituted, means and R von in the meaning of C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-C 1-2 alkyl and R³ in the meaning of optionally with halogen or C 1-4 alkoxy substituted phenyl or an optionally substituted five- or six-membered heterocycle with 1-3 heteroatoms such as 1,3,4-oxadiazol-2-yl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl or a benzo-fused heterocycle such as Benzothienyl. As a substituent of the thiazolyl radical, C 1-4 alkyl and phenyl are to be regarded as preferred and as a substituent of the 1,3,4-oxadiazolyl radical is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1- 2- alkyl, C 3-7 cyclopropyl and amino preferred.
Falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, können die Verbindungen der Formel I in Form der Stereoisomeren und deren Gemischen vorliegen. If there is a chiral center, the connections of the Formula I are in the form of the stereoisomers and mixtures thereof.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen säure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfon säuren und Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansul fonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a.The physiologically acceptable acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids such as Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, ants acid, acetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, Tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid and alkanesulfone acids and arylsulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesul fonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung aus. Gleichzeitig zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verlängerte Wirkdauer.The compounds of formula I and their acid addition salts are on Because of its affinity for benzodiazepine receptors, it can be used as a drug and practice the properties known from benzodiazepines antagonistic, inverse agonistic and agonistic effects. At the same time, the compounds according to the invention show an elongated one Duration of action.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharamzeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Poloyalkylenglykole usw. ent hält.The use of the compounds according to the invention as pharmaceuticals these are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient is suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. ent holds.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as Tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form for Example as solutions, suspensions or emulsions. Possibly they also contain auxiliary substances such as preservatives, Stabilizing, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. In particular, injection solutions or are for parenteral use Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surface-active auxiliaries such as salts can also be used as carrier systems of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof as well as liposomes or their components are used.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.Tablets, coated tablets or capsules are particularly suitable for oral use with talc and / or hydrocarbon carrier or binder, such as Example lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also be in liquid form, such as juice, the optionally a sweetener is added.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise gelangt man zu den Verbindungen der Formel I dadurch, daß manThe compounds according to the invention are prepared per se known methods. For example, the connections of Formula I in that
-
a) eine Verbindung der Formel II
worin
RA und R⁴ die obige Bedeutung haben und Hal Halogen ist, in Gegenwart
eines Nickel- oder Palladiumkatalysators mit einer metallorganischen
Verbindung der Formel IIIR³-Me-Xn (III)worin
R³ die obige Bedeutung hat,
Me ein Metallatom,
X Halogen, Hydroxy oder C1-4-Alkyl und
n 1 bis 3 bedeutet, aryliert oder a) a compound of formula II wherein R A and R⁴ have the above meaning and Hal is halogen, in the presence of a nickel or palladium catalyst with an organometallic compound of the formula IIIR³-Me-X n (III) in which
R³ has the above meaning,
Me a metal atom,
X is halogen, hydroxy or C 1-4 alkyl and
n is 1 to 3, arylated or - b) eine Verbindung der Formel IV worin RA und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit Orthocarbonsäureestern cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-Restes, der gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl substituiert ist oder mit Bromcyan cyclisiert zu einer Verbindung der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines 5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl-Restes oderb) a compound of formula IV wherein R A and R⁴ have the above meaning, cyclized with orthocarboxylic acid esters to give compounds of the formula I with R³ in the meaning of a 1,3,4-oxadiazol-2-yl radical, optionally with C 1-4 alkyl, C 1 -4 -alkoxy-C 1-2 -alkyl, phenyl or C 3-7 -cycloalkyl is substituted or cyclized with cyanogen bromide to a compound of formula I with R³ in the meaning of a 5-amino-1,3,4-oxadiazole- 2-yl residue or
- c) eine Verbindung der Formel V worin RA und R⁴ die obige Bedeutung haben, Z Halogen ist und R⁹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, mit Thiocarbonsäureamiden cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines gegebenenfalls in 2-Stellung substituierten Thiazol-4-yl-Restes und anschließend gegebenen falls die Schutzgruppe abspaltet oder c) a compound of formula V in which R A and R⁴ have the above meaning, Z is halogen and R⁹ represents hydrogen or a protective group, cyclized with thiocarboxamides to give compounds of the formula I with R³ in the meaning of an optionally substituted in the 2-position thiazol-4-yl radical and then if necessary, the protective group splits off or
- d) eine Verbindung der Formel VI worin RA und R⁴ die obige Bedeutung haben mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart von Basen cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines Oxazol-5-yl-Restes und gewünschtenfalls anschließend die Benzylgruppe R⁵ abspaltet oder RA in der Bedeutung von Hydroxy verethert oder die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bildet.d) a compound of formula VI wherein R A and R⁴ have the above meaning with tosylmethyl isocyanide in the presence of bases cyclized to compounds of formula I with R³ in the meaning of an oxazol-5-yl radical and, if desired, subsequently splitting off the benzyl group R⁵ or etherifying R A in the meaning of hydroxy or separates the isomers or forms the acid addition salts.
Die Arylierung nach der Verfahrensvariante a) erfolgt in Lösung oder in Suspension in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.The arylation according to process variant a) takes place in solution or in Suspension in inert solvents at temperatures from 0 ° C to Boiling temperature of the reaction mixture.
Als Lösungsmittel geeignet sind beispielsweise cyclische und acyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Benzol sowie aprotische, polare Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, u. a. Im Fall des Bors schadet ein Zusatz von protischen Lösungsmitteln wie z. B. Alkohol nichts.Suitable solvents are, for example, cyclic and acyclic Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as toluene and benzene, and aprotic, polar solvents such as dimethyl formamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, u. a. In the case of Bors harms the addition of protic solvents such as. B. alcohol Nothing.
Als Halogen Hal kommt insbesondere Brom und Jod in Betracht.In particular, bromine and iodine come into consideration as halogen hal.
Die metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel III als Metallatom Lithium, Magnesium, Zink, Zinn oder Bor enthalten, wobei der Substituent X jeweils nach der Wertigkeit des Metallatoms ein- bis dreifach stehen kann und X als Halogen insbesondere Chlor oder Brom ist. The organometallic compound of the general formula III as a metal atom Contain lithium, magnesium, zinc, tin or boron, the substituent X stand one to three times depending on the value of the metal atom can and X as halogen in particular chlorine or bromine.
Geeignete Nickel- und Palladiumkatalysatoren sind beispielsweise 1,3-Di phenylphosphinopropan-Nickel-II-chlorid, Bis-tri-o-tolylphosphin-palladium- II-chlorid, Bis-triphenylphosphin-palladium-II-chlorid, Tetrakis-tri phenylphosphin-palladium-(0) und 1,1′-Bis-diphenylphosphinoferrocenpal ladium-II-chlorid.Suitable nickel and palladium catalysts are, for example, 1,3-di phenylphosphinopropane-nickel-II-chloride, bis-tri-o-tolylphosphine-palladium- II-chloride, bis-triphenylphosphine-palladium-II-chloride, Tetrakis-tri phenylphosphine-palladium- (0) and 1,1′-bis-diphenylphosphinoferrocenepal ladium II chloride.
Die Darstellung von 1,3,4-Oxadiazolen nach der Verfahrensvariante b) erfolgt durch Erhitzen von β-Carbolin-3-carbonsäurehydraziden mit Ortho carbonsäureestern in Lösung oder in Suspension und anschließender Cyclisierung in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Alkalialkoholaten wie Natrium- oder Kaliumethylat, -tert. butylat-The representation of 1,3,4-oxadiazoles according to process variant b) is done by heating β-carboline-3-carboxylic acid hydrazides with Ortho carboxylic acid esters in solution or in suspension and subsequent cyclization in the presence of a base such as alkali alcoholates such as Sodium or potassium ethylate, tert. butylate
Als Lösungsmittel sind die entsprechenden Alkohole geeignet.The corresponding alcohols are suitable as solvents.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und ist nach ca. 2-10 Stunden beendet.The reaction takes place at temperatures up to the boiling point of Reaction mixture and is complete after about 2-10 hours.
5-Amino-1,3,4-oxadiazole werden nach der Verfahrensvariante b) hergestellt durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV mit Bromcyan in protischen Lösungsmittel wie beispielsweise Alkoholen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 20-50°C, und anschließender Behandlung mit Basen wie zum Beispiel Ammoniak.5-Amino-1,3,4-oxadiazoles are processed according to process variant b) prepared by cyclization of the compounds of formula IV with cyanogen bromide in protic solvents such as alcohols at elevated Temperature, preferably 20-50 ° C, and subsequent treatment with Bases such as ammonia.
Zur Einführung der Thiazol-Gruppe nach Verfahrensvariante c) werden Ver bindungen der Formel V, insbesondere 3-Bromacetyl- oder 3-Chloracetyl- β-Carboline mit Thiocarbonsäureamiden wie Thioformamid, C1-4-Alkyl-CSNH₂, Thiobenzoesäureamid in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholaten unter Rückfluß erhitzt.To introduce the thiazole group according to process variant c), compounds of the formula V, in particular 3-bromoacetyl- or 3-chloroacetyl-β-carbolines, with thiocarboxamides such as thioformamide, C 1-4 -alkyl-CSNH₂, thiobenzoic acid amide in protic solvents such as alcoholates heated under reflux.
Eventuell vorhandene Schutzgruppen in 9-Stellung des β-Carbolins wie beispielsweise Alkanoyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder Trialkylsilyl- Schutzgruppen können mit den üblichen Methoden wie Behandeln mit Basen beispielsweise Alkalialkoholat oder -hydroxid oder Säuren wie verd. Mineralsäure oder mit Fluoriden wie Cäsiumfluorid bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur abgespalten werden. Any protective groups in the 9-position of the β-carboline such as for example alkanoyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl or trialkylsilyl Protecting groups can be treated with the usual methods such as Bases for example alkali alcoholate or hydroxide or acids such as dil. Mineral acid or with fluorides such as cesium fluoride at room temperature or at an elevated temperature.
Zur Herstellung von Oxazolen nach der Verfahrensvariante d) werden 3-Carbaldehyd-β-carboline der Formel VI mit Tosylmethylisocyanid in Suspension oder in Lösung umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Basen wie Alkalicarbonaten oder Alkalialkoholaten in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und ist nach ca. 1-3 Stunden beendet.For the production of oxazoles according to process variant d) 3-carbaldehyde-β-carbolines of the formula VI with tosyl methyl isocyanide in Suspension or implemented in solution. The implementation takes place in the presence of bases such as alkali carbonates or alkali alcoholates in protic Solvents such as alcohols at temperatures up to the boiling point of Reaction mixture and is complete after about 1-3 hours.
Wird die Abspaltung des Restes R⁵ gewünscht, so erfolgt diese nach den in EP-A-1 30 140 beschriebenen Verfahren oder durch hydrogenolytische Spaltung.If the removal of the rest R⁵ is desired, this is done according to the in EP-A-1 30 140 described methods or by hydrogenolytic Cleavage.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veretherung der freien Hydroy-Gruppe erfolgt nach dem in EP-A-2 37 467 beschriebenen Verfahren, indem die reaktionsfähige Verbindung RA-Y, worin Y beispielsweise Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, in Gegenwart einer Base wie Alkali-alkoholat oder -hydroxid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt wird, gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren.The subsequent subsequent etherification of the free hydroy group is carried out according to the process described in EP-A-2 37 467, in which the reactive compound R A -Y, in which Y is halogen, tosylate, mesylate or triflate, in the presence of a base such as Alkali alcoholate or hydroxide in polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile or alcohols is reacted at room temperature or elevated temperature, optionally in the presence of phase transfer catalysts.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.The isomer mixtures can be carried out using the customary methods, for example Crystallization, chromatography or salt formation in the diastereomers or enantiomers are separated.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.To form the physiologically acceptable acid addition salts, a Compound of formula I, for example, dissolved in a little alcohol and with a concentrated solution of the desired acid.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. If the preparation of the starting compounds is not described, are these known or analogous to known compounds or described here Process can be produced.
3-Halogen-β-carbolinderivaten der Formel II erhält man nach den in EP-A-1 10 814 beschriebenen Methoden oder nach einer Sandmeyer-Variante in Bromoform als Lösungsmittel mit Isoamylnitrit in Gegenwart von Polyethyl englykol.3-Halogen-β-carboline derivatives of the formula II are obtained according to the in Methods described in EP-A-1 10 814 or according to a Sandmeyer variant in Bromoform as a solvent with isoamyl nitrite in the presence of polyethylene englycol.
Die Darstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt durch Erwärmen des β-Carbolin-3-carbonsäurealkylesters mit Hydrazinhydrat.The compounds of the formula IV are prepared by heating the β-carboline-3-carboxylic acid alkyl ester with hydrazine hydrate.
Durch Oxidation von 3-Hydroxymethyl-β-carbolinen nach den in EP-A-54 507 beschriebenen Verfahren erhält man die 3-Carbaldehyd-β-carboline der Formel VI oder nach den in EP-A-3 05 322 beschriebenen Synthesen.By oxidation of 3-hydroxymethyl-β-carbolines according to those in EP-A-54 507 described method, the 3-carbaldehyde-β-carbolines are obtained Formula VI or according to the syntheses described in EP-A-3 05 322.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:The following examples are intended to illustrate the process according to the invention explain:
Wird nach dem in EP-A-1 61 574 gegebenem Verfahren aus 6-Benzyloxy-4-
methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester hergestellt.
Schmelzpunkt 243°C.Is prepared according to the process given in EP-A-1 61 574 from 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid isopropyl ester.
Melting point 243 ° C.
3,62 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure werden in 50 ml Dimethylformamid klar gelöst, mit 4,3 g Phosphorsäurediphenylesterazid und 1,4 ml Triethylamin versetzt und 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur unter Argon gerührt. Nach Abkühlen wird mit 2,9 ml 2-Trimethylsilylethanol versetzt und 4 Stunden auf 80°C Badtemperatur erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.3.62 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid are in 50 ml of dimethylformamide clearly dissolved, with 4.3 g of phosphoric acid diphenyl ester azide and 1.4 ml of triethylamine and added for 2 hours at 80 ° C bath temperature stirred under argon. After cooling with 2.9 ml of 2-trimethylsilylethanol added and heated to 80 ° C bath temperature for 4 hours. To Standing overnight is evaporated in vacuo. The backlog is in Ethyl acetate and once each with saturated sodium bicarbonate and washed with saline. The organic phase is dried filtered and concentrated. The residue is left without further purification used in the next stage.
5 g 3-Trimethylsilylethoxycarbonylamino-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β- carbolin werden in 40 ml Tetrahydrofuran mit 22 ml Tetrabutylammoniumfluorid 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Essigester aufgenommen und je einmal mit einer jeweils gesättigten Natriumcarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol=10 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Ausrühren mit Cyclohexan/Essigester erhält man 1,32 g an 3-Amino-6-Benzyl oxy-4-methoxymethyl-β-carbolin. 5 g of 3-trimethylsilylethoxycarbonylamino-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β- carboline are in 40 ml of tetrahydrofuran with 22 ml of tetrabutylammonium fluoride Heated to 50 ° C for 3 hours. After distilling off the solvent is taken up in ethyl acetate and once with each saturated sodium carbonate and saline. The organic Phase is dried, filtered and concentrated. The backlog is over Silica gel with methylene chloride: ethanol = 10: 2 as eluent chromatographed. After evaporating the appropriate fractions and stirring with cyclohexane / ethyl acetate, 1.32 g of 3-amino-6-benzyl is obtained oxy-4-methoxymethyl-β-carboline.
1 g 3-Amino-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin werden in 32 ml Bromoform mit 0,6 ml HBr/Eisessig (33%ig) und 5 g PGE²⁰⁰ versetzt. Bei 9°C werden 0,46 ml Isoamlynitrit zugefügt und es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend werden zu dem Ansatz 0,56 g Kupfer(I)bromid gegeben. Nach Erwärmen des Ansatzes auf Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde wird Methylenchlorid verdünnt und je einmal mit verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol=15 : 1 chromatographiert. Die entsprechend zusammengefaßten Fraktionen werden eingeengt und mit Essig ester/Hexan ausgerührt. Man erhält 0,54 g 3-Brom-6-benzyloxy-4-methoxy methyl-β-carbolin.1 g of 3-amino-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline in 32 ml of bromoform with 0.6 ml HBr / glacial acetic acid (33%) and 5 g PGE²⁰⁰. At 9 ° C 0.46 ml of isoamlynitrite are added and it is 30 minutes with this Temperature maintained. Then 0.56 g Given copper (I) bromide. After warming the batch to room temperature within one hour, methylene chloride is diluted and once extracted with dilute ammonia solution and with water. The organic Phase is dried, filtered and concentrated. The backlog is over Chromatographed silica gel with methylene chloride: ethanol = 15: 1. The appropriately pooled fractions are concentrated and with vinegar ester / hexane. 0.54 g of 3-bromo-6-benzyloxy-4-methoxy is obtained methyl-β-carboline.
8,4 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbonsäureiso propylester werden in 500 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf -60°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden unter Argonatmosphäre 15 ml einer 1,5molaren etherischen Methyllithiumlösung tropfenweise zugegeben und anschließend weitere 4 Stunden bei -60°C gerührt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wird über Kieselgel mit Cyclohexan : Essig ester=8 : 2 chromatographiert. Man erhält 4,1 g 6-Benzyloxy-4- methoxymethyl-3-acetyl-9-tosyl-β-carbolin vom Schmelzpunkt 173-175°C. 8.4 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carboline-3-carboxylic acid iso propyl esters are abs in 500 ml. Dissolved tetrahydrofuran and to -60 ° C chilled. 15 ml of a 1.5 molar solution are added to this solution under an argon atmosphere ethereal methyl lithium solution added dropwise and then stirred for a further 4 hours at -60 ° C. After warming up The reaction solution with saturated ammonium chloride solution becomes room temperature added, extracted with methylene chloride, dried and concentrated. The resulting crude product is over silica gel with cyclohexane: vinegar ester = 8: 2 chromatographed. 4.1 g of 6-benzyloxy-4- are obtained. methoxymethyl-3-acetyl-9-tosyl-β-carboline, melting point 173-175 ° C.
2,29 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-acetyl-9-tosyl-β-carbolin werden mit
der doppelten molaren Menge Phenyltrimethylammoniumtribromid in 100 ml
abs. Tetrahydrofuran 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird zur Trockne eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit
ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Sikkon getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigester=
8+2). Man erhält 1,9 g 6-Benzyloxy-3-bromacetyl-4-methoxymethyl-9-to
syl-β-carbolin.
Schmelzpunkt 165°C (Zers.).2.29 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-acetyl-9-tosyl-β-carboline are mixed with twice the molar amount of phenyltrimethylammonium tribromide in 100 ml of abs. Tetrahydrofuran stirred for 4 days at room temperature. The reaction mixture is evaporated to dryness, taken up in methylene chloride, with sat. Washed NaCl solution, dried over Sikkon and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 8 + 2). 1.9 g of 6-benzyloxy-3-bromoacetyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carboline are obtained.
Melting point 165 ° C (dec.).
1,56 5-Benzyl-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden
in 20 ml Hydrazinhydrat (80%ig) 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Man
erhält 1,2 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäurehydrazid
vom Schmelzpunkt 212-213°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid,
Schmelzpunkt 228-231°C;
5-(4-Fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid,
Schmelzpunkt 218-225°C;
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid,
Schmelzpunkt 194-198°C;
5-Isopropoxy-4-methyl-β-carbolin-3-carbonsäurehydrazid,
Schmelzpunkt 240-243°C;
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-β-carbolin-3-carbonsäurehydrazid,
Schmelzpunkt 253-255°C;
6-Benzyloxy-4-ethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-hydrazid,
Schmelzpunkt 265-268°C.
1.56 5-Benzyl-4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester are refluxed in 20 ml hydrazine hydrate (80%) for 4 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and dried. 1.2 g of 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide with a melting point of 212-213 ° C. are obtained.
The following are produced in an analogous manner:
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide,
Melting point 228-231 ° C;
5- (4-fluorobenzyloxy) -4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide,
Melting point 218-225 ° C;
5- (4-chlorophenoxy) -4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide,
Melting point 194-198 ° C;
5-isopropoxy-4-methyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide,
Melting point 240-243 ° C;
6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide,
Melting point 253-255 ° C;
6-benzyloxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide,
Melting point 265-268 ° C.
476 mg 3-Brom-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin werden in 10 ml
Toluol und 5 ml Ethanol vorgelegt, mit 41 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-
palladium(0) versetzt und 5 Minuten unter Argon gerührt. Darauf werden
117 mg Phenylboronsäure und 1,5 ml einer 2 m-Sodalösung zugesetzt und
anschließend 3 Stunden auf 95°C erwärmt. Nach Einengen wird in viel
Essigester aufgenommen und je einmal mit Wasser und gesättigter Kochsalz
lösung gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Einengen wird umkristallisiert.
Man erhält 372 mg 6-Benzyloxy-3-phenyl-4-methoxymethyl-β-carbolin
vom Schmelzpunkt 205-206°C (Ethanol, Methylenchlorid, Hexan).
In analoger Weise werden hergestellt:
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-thienyl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 189-191°C;
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-pyrrolyl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 203-205°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-thienyl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 179°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-thienyl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 211-213°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 195-196°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-benzothienyl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 224-226°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methoxyphenyl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 202-20°C.
476 mg of 3-bromo-6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline are placed in 10 ml of toluene and 5 ml of ethanol, 41 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added and the mixture is stirred for 5 minutes under argon. 117 mg of phenylboronic acid and 1.5 ml of a 2 m sodium carbonate solution are then added and the mixture is then heated to 95 ° C. for 3 hours. After concentration, it is taken up in a large amount of ethyl acetate and washed once each with water and saturated sodium chloride solution. After drying, filtering and concentrating, the product is recrystallized. 372 mg of 6-benzyloxy-3-phenyl-4-methoxymethyl-β-carboline with a melting point of 205-206 ° C. (ethanol, methylene chloride, hexane) are obtained.
The following are produced in an analogous manner:
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-thienyl) -β-carboline,
Melting point 189-191 ° C;
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-pyrrolyl) -β-carboline,
Melting point 203-205 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-thienyl) -β-carboline,
Melting point 179 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (3-thienyl) -β-carboline,
Melting point 211-213 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (3-pyridyl) -β-carboline,
Melting point 195-196 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-benzothienyl) -β-carboline,
Melting point 224-226 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-methoxyphenyl) -β-carboline,
Melting point 202-20 ° C.
-
a) 0,530 g 6-Benzyloxy-3-bromacetyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin
werden in 50 ml Ethanol mit 0,07 g Thioacetamid 3 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexan
und Essigester=1+1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält
0,260 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-9-tosyl-β-
carbolin vom Schmelzpunkt 181-182°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-phenyl-4-thiazolyl)-9-tosyl-β-carbolin
Schmelzpunkt 173-175°C.a) 0.530 g of 6-benzyloxy-3-bromoacetyl-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carboline are refluxed in 50 ml of ethanol with 0.07 g of thioacetamide for 3 hours. After concentration, the residue is chromatographed on silica gel using cyclohexane and ethyl acetate = 1 + 1 as the eluent. 0.260 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-methyl-4-thiazolyl) -9-tosyl-β-carboline of melting point 181-182 ° C. is obtained.
The following are produced in an analogous manner:
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-phenyl-4-thiazolyl) -9-tosyl-β-carboline
Melting point 173-175 ° C. -
b) 0,260 g 6-Benzyloxy-4-methoxy-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-9-tosyl-β-carbolin
werden 30 ml einer Natriumalkoholatlösung (0,015 g Natrium in 30 ml
Methanol) 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen der organischen
Phase wird über Kieselgel mit Hexan+Aceton=1300+700 chromatographiert.
Man erhält 0,180 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methyl-4-thi
azolyl)-β-carbolin vom Schmelzpunkt 260°C (Zers.).
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-phenyl-4-thiazolyl)-β-carbolin vom
Schmelzpunkt 134-135°C.b) 0.260 g of 6-benzyloxy-4-methoxy-3- (2-methyl-4-thiazolyl) -9-tosyl-β-carboline, 30 ml of a sodium alcoholate solution (0.015 g sodium in 30 ml methanol) are heated under reflux for 3 hours . After evaporating the organic phase, it is chromatographed on silica gel with hexane + acetone = 1300 + 700. 0.180 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-methyl-4-thi azolyl) -β-carboline of melting point 260 ° C. (dec.) Is obtained.
The following are produced in an analogous manner:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-phenyl-4-thiazolyl) -β-carboline from
Melting point 134-135 ° C.
Zu einer Suspension von 1 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 30 ml Methanol werden 1,04 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehyd und 0,68 g Tosylmethylisocyanid gegeben. Der Ansatz wid zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen wird in 100 ml Essigester aufgenommen und die organische Phase zweimal mit je 50 ml 1m-Natronlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether ausgerührt und man erhält 550 mg 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-oxazolyl)-β-carbolin vom Schmelzpunkt 208-210°C.To a suspension of 1 g of powdered potassium carbonate in 30 ml of methanol 1.04 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline-3-carbaldehyde and Given 0.68 g of tosyl methyl isocyanide. The approach initially takes 2 hours stirred at room temperature and then heated to reflux for 1 hour. After evaporation, it is taken up in 100 ml of ethyl acetate and the organic phase washed twice with 50 ml of 1m sodium hydroxide solution, dried, filtered and concentrated. The residue is extracted with ether and 550 mg of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-oxazolyl) -β-carboline are obtained melting point 208-210 ° C.
Zu einer Suspension von 0,3 g 5-Benzyloxy-methoxymethyl-β-carbolin-3-
carbonsäurehydrazid in 20 ml Methanol werden 1,6 Orthopropionsäuretri
ethylester gegeben und anschließend 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach
dem Einengen wird der Rückstand in 20 ml n-Butanol mit 0,14 g Kalium-
tert.-butylat versetzt und weitere 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Methylenchlorid aufgenommen
und je einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol=1 : 1
chromatographiert. Man erhält 0,236 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-
ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin vom Schmelzpunkt 230-233°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 234-235°C;
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 265-268°C;
6-Benzyloxy-4-ethyl-3-(5-methyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 259-260°C;
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)--β-carbolin,
Schmelzpunkt 257-259°C;
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5n-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)--β-carbolin,
Schmelzpunkt 215-217°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-Oxadiazol-2-yl)--β-carbolin,
Schmelzpunkt 180-182°C;
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazo-l-2-
carbolin,
Schmelzpunkt 216-218°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 235-237°C;
5-Isopropyloxy-4-methyl-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 228-232°C;
5-Isopropyloxy-4-methyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 220-222°C;
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)--β-carbolin,
Schmelzpunkt 195-198°C;
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 215-216°C;
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-H-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 200-205°C;
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5H-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 233-235°C;
5-(4-Fluorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-)-β-carbolin,
Schmelzpunkt 243-244°C.To a suspension of 0.3 g of 5-benzyloxy-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide in 20 ml of methanol are added 1.6 tri orthopropionate and then heated to reflux for 4 hours. After concentration, the residue in 20 ml of n-butanol is mixed with 0.14 g of potassium tert-butoxide and refluxed for a further 5 hours. After distilling off the solvent is taken up in methylene chloride and once with sat. Washed sodium bicarbonate and saline. The organic phase is dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride: ethanol = 1: 1. 0.236 g of 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline of melting point 230-233 ° C. is obtained.
The following are produced in an analogous manner:
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 234-235 ° C;
6,7-dimethoxy-4-ethyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 265-268 ° C;
6-benzyloxy-4-ethyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 259-260 ° C;
5- (4-chlorophenoxy) -4-methoxymethyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) - β-carboline,
Melting point 257-259 ° C;
5- (4-chlorophenoxy) -4-methoxymethyl-3- (5n-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) - β-carboline,
Melting point 215-217 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) - β-carboline,
Melting point 180-182 ° C;
5- (4-chlorophenoxy) -4-methoxymethyl-3- (5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazo-l-2-carboline,
Melting point 216-218 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 235-237 ° C;
5-isopropyloxy-4-methyl-3- (5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 228-232 ° C;
5-isopropyloxy-4-methyl-3- (5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 220-222 ° C;
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) - β-carboline,
Melting point 195-198 ° C;
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 215-216 ° C;
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-H-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 200-205 ° C;
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5H-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
Melting point 233-235 ° C;
5- (4-fluorobenzyloxy) -4-methoxymethyl-3- (5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl -) - β-carboline,
Melting point 243-244 ° C.
0,376 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäurehydrazid werden in 10 ml Methanol mit 0,106 g Bromcyan versetzt und 1 Stunde auf 40-45°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Ausrühren mit Cyclohexan/Essigester erhält man 0,372 g 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-amino-1,3,4-oxadia zol-2-yl)-β-carbolin vom Schmelzpunkt 290-293°C.0.376 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carboline-3-carboxylic acid hydrazide in 10 ml of methanol with 0.106 g of cyanogen bromide and 1 hour at 40-45 ° C. warmed up. After cooling, the reaction solution with ammonia solution made alkaline and the precipitate filtered off, washed with water and dried. After stirring with cyclohexane / ethyl acetate 0.372 g of 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-amino-1,3,4-oxadia is obtained zol-2-yl) -β-carboline, melting point 290-293 ° C.
Claims (4)
RA Halogen, -CHR¹-R², gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl oder OR⁵ bedeutet und ein- bis zweifach stehen kann und
R¹ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R² Wasserstoff, C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest und
R⁵ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- oder benzokondensierten Hetarylrest darstellt,
R⁴ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R³ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder Amino substituierter C6-12-Aryl oder Hetarylrest darstellt, sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze. 1. Compounds of formula I. wherein
R A is halogen, -CHR¹-R², optionally substituted with halogen, C 1-4 alkoxy or amino-substituted phenyl, hetaryl or OR⁵ and can be one to two times and
R¹ is hydrogen or C 1-4 alkyl,
R² is hydrogen, C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl or an optionally substituted phenyl, benzyl or phenoxy radical and
R⁵ represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or an optionally substituted phenyl, benzyl, hetaryl or benzo-fused hetaryl radical,
R⁴ is hydrogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-C 1-2 alkyl and
R³ is a C 6-12 aryl or hetaryl radical optionally substituted one or more times with C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, halogen, C 1-4 alkoxy-C 1-2 alkyl, phenyl or amino represents, and their isomers and acid addition salts.
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-thienyl)-β-carbolin,
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-pyrrolyl)-β-carbolin,
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-pyridyl)-β-carbolin,
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methoxyphenyl)-β-carbolin,
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-β-carbolin,
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-oxazolyl)-β-carbolin,
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β-carbolin,
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazo-l- 2-yl)-β-carbolin,
5-Isopropyloxy-4-methyl-3-(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-β- carbolin,
5-(4-Fluor-benzyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol- 2-yl)-β-carbolin.2. 6-benzyloxy-3-phenyl-4-methoxymethyl-β-carboline,
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-thienyl) -β-carboline,
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-pyrrolyl) -β-carboline,
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (3-pyridyl) -β-carboline,
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-methoxyphenyl) -β-carboline,
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (2-methyl-4-thiazolyl) -β-carboline,
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-oxazolyl) -β-carboline,
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3- (5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
6,7-dimethoxy-4-ethyl-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
5- (4-chlorophenoxy) -4-methoxymethyl-3- (5-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazo-l-2-yl) -β-carboline,
5-isopropyloxy-4-methyl-3- (5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline,
5- (4-Fluoro-benzyloxy) -4-methoxymethyl-3- (5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -β-carboline.
- a) eine Verbindung der Formel II
worin
RA und R⁴ die obige Bedeutung haben und Hal Halogen ist, in Gegenwart
eines Nickel- oder Palladiumkatalysators mit einer metallorganischen
Verbindung der Formel IIIR³-Me-Xn (III)worin
R³ die obige Bedeutung hat,
Me ein Metallatom,
X Halogen, Hydroxy oder C1-4-Alkyl und
n 1 bis 3 bedeutet, aryliert oder - b) eine Verbindung der Formel IV worin RA und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit Orthocarbonsäureestern cyclisiert zur Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-Restes, der gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl substituiert ist oder mit Bromcyan cyclisiert zu einer Verbindung der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines 5-Amino-1,3,4-oxadiazol- 2-yl-Restes oder
- c) eine Verbindung der Formel V worin RA und R⁴ die obige Bedeutung haben, Z Halogen ist und R⁹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, mit Thiocarbonsäureamiden cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines gegebenenfalls in 2-Stellung substituierten Thiazol-4-yl-Restes und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet oder
- d) eine Verbindung der Formel VI worin RA und R⁴ die obige Bedeutung haben mit Tosylmethylisocyanid in Gegenwart von Basen cyclisiert zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung eines Oxazol-5-yl-Restes und gewünschtenfalls anschließend die Benzylgruppe R⁵ abspaltet oder RA in der Bedeutung von Hydroxy verethert oder die Isomeren trennt oder die Säure additionssalze bildet.
- a) a compound of formula II wherein R A and R⁴ have the above meaning and Hal is halogen, in the presence of a nickel or palladium catalyst with an organometallic compound of the formula IIIR³-Me-X n (III) in which
R³ has the above meaning,
Me a metal atom,
X is halogen, hydroxy or C 1-4 alkyl and
n is 1 to 3, arylated or - b) a compound of formula IV in which R A and R⁴ have the above meaning, cyclized with orthocarboxylic acid esters to give the compounds of the formula I with R³ in the meaning of a 1,3,4-oxadiazol-2-yl radical, optionally with C 1-4 alkyl, C 1 -4 -alkoxy-C 1-2 -alkyl, phenyl or C 3-7 -cycloalkyl is substituted or cyclized with cyanogen bromide to a compound of formula I with R³ in the meaning of a 5-amino-1,3,4-oxadiazole- 2-yl residue or
- c) a compound of formula V in which R A and R⁴ have the above meaning, Z is halogen and R⁹ represents hydrogen or a protective group, cyclized with thiocarboxamides to give compounds of the formula I with R³ in the meaning of an optionally substituted in the 2-position thiazol-4-yl radical and then if necessary, splits off the protective group or
- d) a compound of formula VI wherein R A and R⁴ have the above meaning cyclized with tosyl methyl isocyanide in the presence of bases to give compounds of the formula I with R³ in the meaning of an oxazol-5-yl radical and, if desired, subsequently splitting off the benzyl group R⁵ or R A in the meaning of hydroxy or separates the isomers or forms the acid addition salts.
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- 1992-06-15 PT PT100593A patent/PT100593A/en not_active Application Discontinuation
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