DE407895C

DE407895C - Process for the production of elastic medicament tablets

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Publication number: DE407895C
Application number: DEK86173D
Authority: DE
Original assignee: HERMANN VIETH DR; Knoll & Co
Current assignee: HERMANN VIETH DR; Knoll & Co
Priority date: 1923-06-12
Filing date: 1923-06-12
Publication date: 1924-12-30

Description

Verfahren zur Herstellung elastischer Arzneitabletten. Es ist bekannt, Arzneimittel einer Gelatinegallerte einzuverleiben, um sie so in bequem dosie.rbare Form zu bringen (vgl. H a g e r, Pharmazeut.-technisches Manuale, 1921, 1., S.32,1;25, und 11., S. ioo6). Hiernach werden sowohl lösliche wie unlösliche Arzneistoffe in einer Masse verteilt, die aus etwa 2 bis a Teilen wässeriger Gelatinelösung besteht, die init etwa i bis 5 Teilen Glyzerin versetzt ist, worauf nach dem Erkalten die gelatinierte Masse in Stücke geeigneter Dosierungsgrößen zerlegt wird, Unter den a. a. O. genannten Arzneimitteln ist auch Kampfer aufgeführt, und zwar in der Reihe der unlöslichen Stoffe. Tatsächlich wird auch Kampfer von einer wie vorstehend zusammengesetzten Gelatinemasse nicht oder höchstens in sehr geringer Menge gelöst.Process for the production of elastic medicinal tablets. It is known, Incorporate medicines into a gelatine jelly so that they can be easily dosed To bring form (see H a g e r, Pharmazeut.-technisches Manuale, 1921, 1., p.32,1; 25, and 11., p. ioo6). According to this, both soluble and insoluble drugs are used in a mass consisting of about 2 to a parts of aqueous gelatin solution, the init about i to 5 parts of glycerine is added, whereupon after cooling the gelatinized mass is broken down into pieces of suitable dosage sizes, among the a. a. O. mentioned drugs, camphor is also listed in the series of insoluble substances. In fact, camphor is also composed of one as above Gelatin mass not dissolved or at most in a very small amount.

Es wurde nun gefunden, daß eine Aufnahme von Kampfer und ähnlichen Arzneimitteln in Form einer dauernd haltbaren Lösung in Glyzerin-Gelatine-Masse bis zu 25 und mehr Prozenten eintritt, wenn man die Konzentration der Gelatine erhöht und das Wasser ganz oder größtenteils wegläßt. Diese Tatsache ist um so überraschender, als der Kampfer in Glyzerin an sich fast ebenso schwer löslich ist wie im Wasser. Ob hier eine echte Lösung vorliegt, mag dahingestellt bleiben, die Masse bleibt jedenfalls klar und durchscheinend, es tritt selbst bei langem Aufbewahren keine Trübung ein, während bei stark wasserhaltiger Gelatinelösung sich der Kampfer sogleich als weiße körnige Masse abscheidet. Geringe Mengen Wasser schaden dagegen nichts. Die aus stark wasserhaltigen Gallerten gebildeten Formlinge haben im übrigen noch den Nachteil, daß sie beim Aufbewahren durch Verdampfen des Z@assers schrumpfen und dadurch unansehnlich werden.It has now been found that an inclusion of camphor and the like Medicines in the form of a permanently stable solution in a glycerine-gelatin mass up to 25 and more percent occurs when the concentration of gelatine is increased and omits all or most of the water. This fact is all the more surprising than camphor is almost as insoluble in glycerine as it is in water. It remains to be seen whether there is a real solution here, the mass remains in any case clear and translucent, it does not occur even after long periods of storage Cloudiness, while in the case of a gelatin solution with a high water content, the camphor dissolves immediately deposited as a white granular mass. Small amounts of water, on the other hand, do no harm. The moldings formed from highly water-containing jellies also still have the disadvantage that they shrink when stored due to evaporation of the water and become unsightly as a result.

Die neue Arzneiträgerform ist nicht nur für in wasserarmer Glyzerin-Gelatine-Masse lösliche Stoffe geeignet, sondern sie kann für eine große Reihe solcher therapeutisch wichtiger Stoffe wertvolle Dienste leisten, welche der Patient nicht gern einnehmen mag, sei es, daß sie widerwärtig schmecken oder riechen oder Magenstörungen, Aufstoßen usw. verursachen, sei es gar, daß sie, wie z. B. kampferartige Stolte, bisher eingespritzt werden mußten.The new form of excipient is not only for use in low-water glycerine-gelatin mass Soluble substances are suitable, but they can be used therapeutically for a wide range of such important substances provide valuable services that the patient does not like to take like, be it that they taste or smell disgusting or that they have stomach disturbances, belching etc. cause, be it that they, such. B. Camphor Stolte, injected so far had to be.

Als solche Stoffe seien beispielsweise aufgeführt: Die a. a. O. in H a g e r genannten Stoffe, ferner Bromkampfer, synthetischer Kampfer, Santalol, ätherische öle, z. B. Terpentinöl und Chenopodiumöl, phenolartige Körper, 13-Naphthol, Kreosot- und Guajakolpräparate, Salol, Thymol, Balsame und Harze, z. B. Podophyllin, Bitterstoffe, Glykoside, und Alkaloide, z. B. Chinin, Drogen in Pulver-und Extraktform, z. B. Opium, Senna, Kaskara Sagrada, Felix, therapeutisch wichtige Farbstoffe, z. B. Methylenblau, Trypaflavin u. a., Bestandteile des Tierkörpers, der Galle, Brom- und Jodfette.Examples of such substances are: The a. a. O. in H a g e r mentioned substances, also bromine camphor, synthetic camphor, santalol, essential oils, e.g. B. Oil of Turpentine and Chenopodium Oil, Phenolic Solids, 13-Naphthol, Creosote and guaiacol preparations, salol, thymol, balms and resins, e.g. B. Podophyllin, Bitter substances, glycosides, and alkaloids, e.g. B. quinine, drugs in powder and extract form, z. B. Opium, Senna, Kaskara Sagrada, Felix, therapeutically important dyes such. B. methylene blue, trypaflavin and others, components of the animal's body, bile, bromine and iodine fats.

Die Einverleibung dieser Stoffe in die Glyzerin -Gelatine-Masse bedarf natürlich jeweils der Anpassung des Einzelfalles, d. h. der Berücksichtigung von Löslichkeitsverhältnissen, Feinheitsgrad, Wärmegrad usw" so daß sich hier nur gewisse Richtlinien ge'--en lassen (das Verfahren kann durch Beispiele nicht erschöpft werden).The incorporation of these substances into the glycerine -Gelatin mass Needs, of course, the adaptation of the individual case, d. H. the consideration of solubility ratios, degree of fineness, degree of heat, etc. "so that here only leave certain guidelines (the procedure cannot be exhausted by examples will).

Die so hergestellten Gallerten würden beim Einnehmen für den Patienten noch etwas von dem widerwärtigen Geschmack des Arzneistoffs wahrnehmbar werden lassen, wenn sie in. Form dieser Kerngallerten auf die Zunge kämen. Es wurde deshalb nach einem technisch gangbaren Wege gesucht, diesen Mangel zu beseitigen. Dieser ist einerseits in einem doppelseitigen Bekleiden der Gallerten mit einer fest anhaftenden dünnen Schicht von reiner Gelatine gefunden worden.The jelly produced in this way would become available to the patient when swallowed let something of the disgusting taste of the drug become noticeable, if they came on the tongue in the form of these core jelly. It was therefore after sought a technically feasible way to remedy this deficiency. This is on the one hand in a double-sided dressing of the jelly with a firmly adhering one thin layer of pure gelatin has been found.

Vorschriften, um Gelatinegallerten mit einer Gelatinehülle zu umgeben, sind bisher nicht bekannt geworden. Die wasserhaltigen Arzneigallerten sind auch dazu ungeeignet. da sie in Berührung mit der warmen Gelatinelösung, die zum Überziehen notwendig ist, selbst alsbald schmelzen würden. Die in H a g e r s Pharmazeut.-techn. Manuale, I., S.624, angegebene Methode des Aufspießens der einzelnen Pillen auf Nadeln und Eintauchen in Leimlösung ist zu umständlich und daher im Großbetriebe nicht durchführbar. Das gleiche gilt von dem Rollen der Pillen in einer Schale unter Zugabe von Leimlösung, wobei sich die Pillen nicht berühren dürfen, da sie sonst zusammenkleben.Regulations for covering gelatine jelly with a gelatine coating, have not yet become known. The water-containing medicinal jellies are also unsuitable for this. as they come into contact with the warm gelatin solution that is used to coat is necessary, would melt immediately. The in H a g e r s Pharmazeut.-techn. Manuale, I., p.624, indicated the method of skewering the individual pills Needling and dipping in glue solution is too cumbersome and therefore in large-scale operations not feasible. The same is true of rolling the pills in a bowl underneath Adding glue solution, whereby the pills must not touch, otherwise they glue together.

Ein anderer Weg, der in dazu geeigneten Fällen ebenfalls zum Ziele führt, ist der, daß die elastischen Formlinge kurze Zeit in geeignete Lösungsmittel gelegt werden, welche den schlecht schmeckenden Arzneistoff aus der oberen Schicht herausziehen.Another way, which in appropriate cases also achieves the goal is that the elastic moldings in a suitable solvent for a short time which is the bad-tasting drug from the top layer pull out.

Die Einzelheiten beider Wege sind nachstehend im Beispiel i näher beschrieben worden.The details of both ways are given in example i below has been described.

Die Tabletten lassen sich ähnlich wie die gewöhnlichen Gelatinekapseln in bekannter Weise z. B. mit Formaldehyd gegen die Magenverdauung widerstandsfähig machen, so daß sie erst im Darm zur Lösung gelangen.The tablets are similar to the usual gelatin capsules in a known manner z. B. Resistant to gastric digestion with formaldehyde make so that they only reach the solution in the intestine.

Die Vorteile des vorliegenden Verfahrens sind somit folgende: Die sehr elastischen linsenförmigen Tabletten lassen sich äußerst leicht herunterschlucken. Sie kommen mit ihren Arzneistoffen im Körper in feinster Form nicht auf einmal und an einer kleinen umschriebenen Stelle des Magens oder Darms Wirkung, wie es bei dem Sichöffnen der Gelatinekapseln der Fall ist, sondern erst allmählich in dem Maße, wie sich die arzneihaltige Kerngelatine durch Verdauung auflöst. Lästige Eigenschaften kommen nicht zur Wahrnehmung. Beispiel i.The advantages of the present method are thus as follows: The very elastic, lenticular tablets are extremely easy to swallow. They do not come all at once with their medicinal substances in the body in the finest form effect on a small circumscribed part of the stomach or intestines, as in the opening of the gelatin capsules is the case, but only gradually in that Measures how the medicated core gelatin dissolves through digestion. Annoying properties do not come to the perception. Example i.

a) i Teil Gelatine wird unter Erwärmen auf dem Wasserbade in 3 Teilen Glyzerin gelöst. In die heiße, dickflüssige Masse wird eine Auflösung von i1!2 Teilen Kampfer in der gleichen Menge Alkohol hineingerührt, wobei der größere Teil des Alkohols verdampft. Die Mischung wird dann in eine Blechform ausgegossen. Um das gleichmäßige Fließen zu erleichtern, kann man etwas Wasser hinzufügen, ohne daß der Kampfer sich ausscheidet. Nach dem Erkalten und Festwerden der Masse wird die so erhaltene Platte, die zweckmäßig eine Dicke von etwa 6 bis 7 mm hat, auf beiden Seiten noch mit einem dünnen Überzug von wässeriger Gelatinelösung im Verhältnis von .l:1 übergossen und dann an der Luft bei mittlerer Wärme so lange getrocknet, bis das vorhandene Wasser verdunstet ist. Aus der überzogenen Platte werden mit einer geeigneten Vorrichtung Formlinge ausgestanzt, welche kapselartig geschlossene, abgerundete Tabletten oder Perlen mit einem Gehalt von etwa 2 5 Prozent Kampfer darstellen. Man kann zu dieser Formgebung auch eine Kapselpresse verwenden, doch muß man dann dafür sorgen, daß die innere Masse noch genügend warm und weich ist.a) i part gelatin is divided into 3 parts while warming on the water bath Glycerine dissolved. In the hot, viscous mass there is a dissolution of i1! 2 parts Camphor stirred into it in the same amount of alcohol, with the greater part of the Alcohol evaporates. The mixture is then poured into a sheet metal mold. To that To facilitate even flow, you can add a little water without that the camphor is eliminated. After the mass has cooled and solidified, the thus obtained plate, which suitably has a thickness of about 6 to 7 mm, on both Pages still with a thin coating of aqueous gelatin solution in proportion of .l: 1 poured over it and then dried in the air at medium heat for so long, until the existing water has evaporated. The coated plate becomes with a suitable device punched out moldings, which are capsule-like closed, rounded tablets or pearls containing about 2 5 percent camphor represent. You can also use a capsule press for this shaping, but one must then ensure that the inner mass is still warm and soft enough.

b) Die wie oben hergestellte, aber nicht überzogene Kampfer-Gelatin.e-Glyzerin-Masse wird in irgendeiner geeigneten Weise, sei es durch Gießen oder Stanzen, in zum Einnehmen passende Formen gebracht, von denen jede etwa o,i g Kampfer enthält. Diese Formen werden nach dem Erhärten eine Zeitlang in reinen Alkohol gelegt, wobei der Alkohol den Kampfer aus der oberen Schicht herauszieht. Man gießt den Alkohol ab, wäscht nochmals mit Alkohol nach und trocknet an der Luft. Beispiel 2.b) The camphor gelatin.e-glycerine mass produced as above but not coated is made in any convenient way, whether by casting or stamping, in for oral use brought appropriate forms, each of which contains about o, i g of camphor. These forms are placed in pure alcohol for a while after hardening, whereby the alcohol pulls the camphor out of the top layer. The alcohol is poured off and washed again with alcohol and air dry. Example 2.

2 Teile Gelatine werden in 6 Teilen Glyzerin unter Zugabe von i Teil Wasser gelöst. In die heiße, dickflüssige Masse wird i Teil synthetischer Kampfer der Formel 3-Methyl-5-isopropyl--\2-zyklohexenon, dargestellt nach dem Verfahren von K no even ag el-V i eth (vgl. Annalen der Chemie, Bd.288, S.328, Patentschrift 73793, K1.12) eingerührt, wo'-ei eine gleichmäßige durchsichtige Masse ents:eht. Die Mischung wird in eine Blechform gegossen, beiderseitig mit Gelatineüberzug versehen, worauf aus der Masse, wie beschrieben, Tabletten oder Perlen geformt werden.2 parts of gelatin are in 6 parts of glycerine with the addition of 1 part Dissolved in water. Part of synthetic camphor is added to the hot, viscous mass of the formula 3-methyl-5-isopropyl - \ 2-cyclohexenone, prepared by the process von K no even ag el-V i eth (see Annalen der Chemie, Vol. 288, p. 328, patent 73793, K1.12), where a uniform, transparent mass is produced. The mixture is poured into a sheet metal mold, covered with gelatin on both sides, whereupon from the mass, as described, tablets or pearls are formed.

Die geringe Menge des zugesetzten Wassers befördert merkwürdigerweise die Lösung des flüssigen Kampfers, der an sich weder in Wasser noch in Glyzerin löslich ist, in der Grundmasse, während ein stärkerer Zusatz von Wasser das 01 wieder zur Ausscheidung bringt. Ähnlich verhalten sich noch einige andere in Wasser wie in Glyzerin unlösliche Öle, z. B. Chenopodiumöl. Die Öle bleiben, wenn sie einmal gelöst sind, in der Gelatine-Glyzerin-Masse klar gelöst, auch wenn die anfänglich zugesetzte Menge Wasser verdampft ist. Beispiel 3 In 6 Teilen 25prozentiger Glyzeringelatine werden zunächst a Teile Kampfer wie im Beispiel i aufgelöst. In die warme Masse wird nun eine Aufschwemmung von i Teil Papaverinpulver in Teilen Wasser bis zur gleichmäßigen Verteilung hineingerührt. Die Masse wird zu Platten gegossen, auf beiden Seiten mit Gelatine überzogen und wie in Beispiel i weiter behandelt. Beispiel 2 Teile Gelatine werden in .l Teilen Glyzerin gelöst und zu der heißen Lö-3ung 2 Teile ('hininbihydrochlorkarbamidat hinzugefügt. Nach einigem Rühren tritt klare Lösung ein. Man verfährt dann mit der 'Hasse wie unter Beispiel ia.Strangely enough, the small amount of water added promotes the solution of the liquid camphor, which in itself is neither soluble in water nor in glycerine, in the base mass, while a larger amount of water causes the oil to be excreted again. Some other oils that are insoluble in water and in glycerine behave in a similar way, e.g. B. Chenopodium oil. Once the oils have been dissolved, they remain clearly dissolved in the gelatine-glycerine mass, even after the initially added amount of water has evaporated. Example 3 First a part of camphor is dissolved in 6 parts of 25 percent glycerine gelatine as in Example i. A suspension of 1 part papaverine powder in parts water is then stirred into the warm mass until it is evenly distributed. The mass is poured into plates, coated on both sides with gelatin and treated further as in Example i. EXAMPLE 2 parts of gelatin are dissolved in .l parts of glycerol and 2 parts of bihydrochlorocarbamidate are added to the hot solution. After some stirring, a clear solution occurs. The procedure is then as in Example ia.

Die nach obigem Verfahren hergestellten Tabletten werden nötigenfalls durch kurzes Behandeln mit Formaldehyd oberflächlich gehärtet. Sie bleiben dann im Darmsaft noch leicht löslich, sind aber im Magensaft schwer löslich geworden. Die Gelatine kann durch ein anderes geeignetes Kolloid, das in Glyzerin löslich ist, wie z. B. Gummiarabikum, ersetzt werden. An Stelle von Glyzerin können auch geeignete Ersatzstoffe, - wie z. B. Glykol, verwendet werden.The tablets prepared by the above procedure are used if necessary hardened on the surface by brief treatment with formaldehyde. You stay then still easily soluble in the intestinal juice, but have become sparingly soluble in the gastric juice. The gelatin can be replaced by another suitable colloid that is soluble in glycerine is, such as B. gum arabic, be replaced. Instead of glycerine you can also use suitable substitutes, - such. B. glycol can be used.

Claims

PATENT CLAIMS : i. Process for the production of elastic medicinal tablets, characterized in that medicaments are incorporated into a solution of a colloid, such as gelatin in glycerine, with the extensive exclusion of water, whereupon the mass is suitably shaped into tablets or pearls.

2. Embodiment of the method according to claim i, characterized in that one the mass converted into tablet or pearl form by means of suitable solvents freed from the drug in their surface. .

3. Embodiment of the method according to claim i, characterized in that the mass is made before tabletting Surrounded on both sides with a gelatin coating.