DE4027360A1

DE4027360A1 - Prepn. of mixed crystals of di:sodium 5'-guanylate and 5'-inosinate - the crystals have good flowing properties and are used as pharmaceuticals, esp. as condiments

Info

Publication number: DE4027360A1
Application number: DE4027360A
Authority: DE
Inventors: Yoshimi Nagano; Shigemitsu Abe; Hisashi Osada; Hitoshi Morooka; Hiroshi Tsujita; Mieko Igarashi
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1989-09-04
Filing date: 1990-08-29
Publication date: 1991-04-18
Also published as: KR910006318A; KR0136902B1; BE1004566A4

Abstract

The prepn of mixed crystals of disodium-5'-guylate (I) and disodium-5'-inosinate (II) by crystallising from aq solns comprises slowly adding an aq soln of (II) to an aq slurry of (I) contg excess undissolved. (I). USE/ADVANTAGE - The mixts of (I) and (II) can be used as pharmaceuticals but esp as condiats. The resulting mixed crystals have the desired particle properties, such as they occur in the form of crystalline thin plates with a large ave particle size and excellent flowing properties. They are suitable for direct use as a commercial prod.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus 5′-Nucleotiden, die als Würzmittel und Arzneimittel verwendet werden, insbesondere Würzmittel, die als Gemisch von Dinatrium-5′-guanylat und Dinatrium-5′-inosinat handelsüblich sind, in Form von Mischkristallen.The present invention relates to a method for manufacturing of mixtures of 5′-nucleotides that act as condiments and Medicines are used, especially condiments that as a mixture of disodium 5'-guanylate and disodium 5'-inosinate are commercially available, in the form of mixed crystals.

Als typische Methoden zum Herstellen von Mischkristallen aus Dinatrium-5′-guanylat (nachstehend abgekürzt als GN bezeichnet) und Dinatrium-5′-inosinat (nachstehend abgekürzt als IN bezeichnet) sind die folgenden beiden Verfahren bekannt:As typical methods for making mixed crystals Disodium 5′-guanylate (hereinafter abbreviated as GN) and disodium 5′-inosinate (hereinafter abbreviated as IN the following two methods are known:

(1) A process in which IN and GN are in a solution containing a contains organic solvent, such as methanol, dissolved and the mixed crystals are isolated from the solution (Japanese Patent Publication No. 12 914/1965).
(2) A process in which IN and GN are dissolved in water and the Mixed crystals can be isolated by cooling or concentration (Japanese Patent Kokai No. 16 0295/1975).

Es ist bekannt, daß IN und GN in Wasser oder einer organisches Lösungsmittel, wie Methanol usw., enthaltenden wäßrigen Lösung Mischkristalle bilden, wobei die GN-Moleküle in das IN-Kristallgitter eingefügt werden. Die Röntgenbeugungsdiagramme der so gebildeten Mischkristalle sind annähernd die gleichen wie die von IN selbst, und es ist anzunehmen, daß die GN-Moleküle, die eine ähnliche chemische Struktur haben, in das IN-Kristallgitter eingebaut werden, wodurch durch Wasserstoffbindungen ein stabilisierter Zustand erhalten bleibt. IN-Kristalle zeigen einen hohen Wachstumsgrad, und die Mischkristalle, in welche die GN-Moleküle aufgenommen worden sind, haben ebenfalls ähnliche Eigenschaften wie die IN-Kristalle.It is known that IN and GN in water or an organic Aqueous solvents such as methanol, etc. Solution form mixed crystals, the GN molecules in the IN crystal lattice can be inserted. The X-ray diffraction patterns of the mixed crystals thus formed are approximately that same as that of IN itself, and it can be assumed that the GN molecules that have a similar chemical structure in the IN crystal lattice can be built in, causing hydrogen bonding a stabilized state is maintained. IN crystals show a high degree of growth, and the mixed crystals, into which the GN molecules have been incorporated, also have similar properties to the IN crystals.

Bei dem vorstehend genannten Verfahren (1) zur Gewinnung von Mischkristallen aus IN und GN werden Methanol oder andere organische Lösungsmittel eingesetzt, so daß der Nachteil entsteht, daß bei der großtechnischen Anwendung teure explosionssichere Anlagen erforderlich werden, was zu hohen Produktionskosten führt, wenn auch die Mischkristalle in hoher Ausbeute isoliert werden können. Bei dem Verfahren (2) müssen Konzentratabfluß, Zuführungslösungen und Verfahrensbedingungen, wie Temperatur und Druck, genau gesteuert werden, um eine hochgradig präzise Kristallisation zu erreichen, die für die Erzielung eines Standardproduktes ausreicht, so daß die Anlage kompliziert ist und erhebliche Anlagekosten erforderlich werden. Außerdem ist es bei diesem Verfahren schwierig, aus der Mutterlauge Mischkristalle mit der beabsichtigten Zusammensetzung zu gewinnen.In the above method (1) for obtaining Mixed crystals of IN and GN become methanol or others organic solvents used, so the disadvantage arises that expensive explosion-proof in large-scale application Plants are required, resulting in high production costs leads, although the mixed crystals in high Yield can be isolated. In the procedure (2) must Concentrate discharge, feed solutions and process conditions, like temperature and pressure, can be precisely controlled to a to achieve highly precise crystallization, which for the Achievement of a standard product is sufficient so that the system is complicated and considerable investment costs are required. It is also difficult with this method to get out of the Mother liquor mixed crystals with the intended composition to win.

Zur Lösung dieser Probleme liegt der Erfindung somit die Aufgabe zugrunde, ein preisgünstiges Verfahren zur Herstellung von Mischkristallen aus IN und GN durch Kristallisation aus wäßriger Lösung unter Verwendung einer einfachen Anlage anzugeben, bei dem das Verhältnis von IN zu GN in den Mischkristallen frei gesteuert und die Mutterlauge in den Kreislauf zurückgeführt werden kann, ohne daß irgendwelche strengen Überwachungen der kontinuierlichen Gewinnung der Mischkristalle notwendig sind (wobei eine GN-Aufschlämmung durch einfachen Zusatz von GN zu der Mutterlauge erhalten werden kann).To solve these problems, the invention is therefore the Task based on an inexpensive method of manufacture of mixed crystals from IN and GN by crystallization to provide aqueous solution using a simple system, where the ratio of IN to GN in the mixed crystals freely controlled and the mother liquor in the circuit can be returned without any strict Monitoring of the continuous extraction of mixed crystals are necessary (taking a GN slurry through simple addition of GN to the mother liquor can be obtained can).

Zur Lösung dieser Aufgabe ist nach eingehenden Untersuchungen bei der Messung der gemeinsamen Löslichkeiten von IN und GN und der Durchführung der Kristallisation durch Abkühlen oder Einengen gefunden worden, daß es zwei Bereiche gibt, bei denen der Bodensatz der Kristallisationslösung aus Mischkristallen besteht und bei denen dieser aus α- oder β-Kristallen von GN besteht, daß sich an der Grenzlinie zwischen diesen beiden Bereichen ein Gleichgewicht einstellt und diese Grenzlinie die gemeinsamen Löslichkeiten anzeigt, und daß dieses Diagramm der gemeinsamen Löslichkeiten definierte Löslichkeiten bei einer definierten Temperatur zeigt, was ein konstantes IN/GN-Verhältnis in den Mischkristallen anzeigt.To solve this problem is after thorough research when measuring the common solubilities of IN and GN and performing the crystallization by cooling or It has been found that there are two areas where the sediment of the crystallization solution from mixed crystals and where it consists of α or β crystals of GN there is that on the borderline between these two Areas will establish a balance and this borderline indicates common solubilities, and that this diagram of the common solubilities defined solubilities at a defined temperature shows what a constant IN / GN ratio in the mixed crystals.

Diese Tatsachen zeigen, daß, wenn eine IN-Lösung zu einer GN-Aufschlämmung bei konstanter Temperatur zugegeben wird, ihre α- oder β-Kristalle sich allmählich in Mischkristalle mit IN umwandeln, wobei der Zusatz von IN-Lösung fortgesetzt werden sollte, bis diese Umwandlung vollendet ist, und daß Mischkristalle mit einem gewünschten IN/GN-Verhältnis durch geeignete Festlegung der Kristallisationstemperatur erhalten werden können.These facts show that when an IN solution becomes a GN slurry is added at a constant temperature, their α or β crystals gradually become mixed crystals with IN convert while continuing to add IN solution should until this transformation is complete, and that mixed crystals with a desired IN / GN ratio by suitable Determination of the crystallization temperature can be obtained can.

Noch wichtiger ist, daß, da das Gewichtsverhältnis von IN zu GN in der Mutterlauge zu allen Zeitpunkten nahezu konstant ist, die Mutterlauge einfach durch Zusatz von GN leicht zur Gewinnung einer GN-Aufschlämmung verwendet werden kann.More importantly, since the weight ratio of IN to GN in the mother liquor is almost constant at all times is, the mother liquor simply by adding GN easily Obtaining a GN slurry can be used.

Gemäß dem Verfahren nach der Erfindung werden somit Mischkristalle aus GN und IN gebildet, indem eine wäßrige Dinatrium-5′-inosinatlösung langsam zu einer Bodensatz enthaltenden Aufschlämmung von Dinatrium-5′-guanylat in Wasser zugefügt wird.According to the method according to the invention Mixed crystals of GN and IN formed by an aqueous Disodium 5'-inosinate solution slowly to a sediment containing Slurry of disodium 5′-guanylate in water is added.

Es ist zu bevorzugen, daß die Zusammensetzung der Mischkristalle durch Auswahl der Kristallisationstemperatur auf der Basis des gemeinsamen Löslichkeitsdiagramms von Dinatrium-5′-guanylat und Dinatrium-5′-inosinat festgelegt wird.It is preferable that the composition of the mixed crystals by selecting the crystallization temperature on the Basis of the common solubility diagram of disodium 5′-guanylate and disodium 5'-inosinate is determined.

Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Mischkristallen aus Dinatrium-5′-guanylat und Dinatrium-5′-inosinat, wie vorstehend definiert, mit dem zusätzlichen Merkmal, daß Kristalle von Dinatrium-5′-inosinat oder Mischkristalle aus Dinatrium-5′-guanylat und Dinatrium-5′-inosinat als Impfkristalle vor oder nach dem Zusetzen von Dinatrium-5′-inosinat zugefügt werden.According to a particularly advantageous embodiment the invention a method for the production of mixed crystals from disodium 5′-guanylate and disodium 5′-inosinate, such as defined above, with the additional feature that Crystals of disodium 5′-inosinate or mixed crystals Disodium 5′-guanylate and disodium 5′-inosinate as Seed crystals before or after adding disodium 5'-inosinate be added.

Es wurde herausgefunden, daß bei dieser bevorzugten Ausführungsform Kristalle mit den gewünschten Teilcheneigenschaften, wie das Vorliegen in Form kristalliner, dünner Plättchen, das mit einer großen durchschnittlichen Teilchengröße und ausgezeichneter Fließfähigkeit usw., durch Zusetzen von IN-Kristallen oder IN/GN-Mischkristallen als Kristallkeime während der Kristallisation bei dem Verfahren nach der Erfindung erhalten werden können.It has been found that in this preferred embodiment Crystals with the desired particle properties, like being in the form of crystalline, thin platelets, the with a large average particle size and excellent flowability, etc., by adding IN crystals or IN / GN mixed crystals as crystal nuclei during crystallization in the method according to the invention can be obtained.

Als bei der vorliegenden Erfindung verwendete GN-Aufschlämmung wird hauptsächlich eine wäßrige GN-Suspension eingesetzt. Diese GN-Aufschlämmung kann auch eine kleine Menge eines organischen Lösungsmittels enthalten, jedoch besteht das System vorzugsweise aus Wasser allein. Hierbei kann die Kristallform des GN bei Beginn beliebig die α-, β- und -Kristallform sein, jedoch gibt es hier keine Einschränkungen. Die GN-Aufschlämmung kann auch IN, von den Ausgangsstoffen herstammende anorganische Salzverunreinigungen usw. enthalten. Der Gehalt an diesen Substanzen ist jedoch auf eine solche Konzentration eingeschränkt, daß andere IN-Kristalle als die wahlweise als Kristallkeime eingesetzten während des Verlaufs der Herstellung der gewünschten Mischkristalle nicht auskristallisieren. Während die GN-Aufschlämmung auf einer definierten Temperatur gehalten wird, wird die IN-Lösung (vorzugsweise eine gesättigte Lösung) langsam zu der GN-Aufschlämmung zugegeben. Der kristalline Zustand wird mikroskopisch oder durch andere Maßnahmen an dem Punkt nachgewiesen, wenn sich der GN-Bodensatz vollständig in Mischkristalle mit IN umgewandelt hat. Dieser Punkt wird als das Stadium ermittelt, bei dem die Kristallisation vollendet ist. Der Zeitpunkt für das Zusetzen der Kristallkeime kann vor oder nach dem Zusatz der IN-Lösung zu der GN-Aufschlämmung liegen. Die IN-Lösung kann auch GN, von den Ausgangsstoffen herrührende anorganische Salzverunreinigungen usw. enthalten, jedoch ist der Gehalt auf solche Bedingungen eingeschränkt, bei denen die IN/GN-Mischkristalle erzeugt werden können. Bei der Kristallisation ist die Verwendung einer Lösung mit einer Konzentration zu bevorzugen, die nahe der Sättigung bei einer hohen Temperatur liegt, weil dann die Kristallisationsrate der Mischkristalle erhöht werden kann. Wenn die IN-Lösung bei hoher Temperatur eingesetzt wird, sollte natürlich Vorsicht dahingehend walten, daß die Temperatur der auszukristallisierenden Lösung nicht zu rasch ansteigt. Die IN-Lösung wird vorzugsweise so langsam wie möglich zugefügt. Dies verhindert, daß infolge des Abschreckens der IN-Lösung IN auskristallisiert. Kristalle an den Wänden der Anlage haften, Ablagerungen unter Bildung von IN-reichen Mischkristallen in einen Kristallisationsbehälter gelangen, usw. Weiterhin ist es zur Verbesserung der Kristallisationsrate auch wirkungsvoll, die Kristallisation auf solche Weise durchzuführen, daß diesen wäßrigen Lösungen zum Aussalzen Salze von NaCl, Na₂SO₄, NH₄Cl, (NH₄)₂SO₄ usw. zugesetzt werden, so daß die Kristallisation an dem Punkt vollzogen wird, wo die Löslichkeit gering ist. As the GN slurry used in the present invention mainly an aqueous GN suspension is used. This GN slurry can also contain a small amount of an organic Contain solvent, but the system exists preferably from water alone. Here, the crystal shape of the GN at the beginning, the α, β and crystal form but there are no restrictions here. The GN slurry can also be IN, derived from the raw materials contain inorganic salt impurities, etc. The salary of these substances, however, is at such a concentration restricted that other IN crystals than that optionally as Crystal seeds used during the course of manufacture do not crystallize out the desired mixed crystals. While the GN slurry is at a defined temperature is held, the IN solution (preferably a saturated one Solution) slowly added to the GN slurry. The crystalline state becomes microscopic or by others Measures taken at the point when the GN sediment has completely converted into mixed crystals with IN. This point is determined as the stage at which the Crystallization is complete. The time for clogging the crystal seeds can be added before or after the addition of the IN solution to the GN slurry. The IN solution can also GN, inorganic salt impurities originating from the starting materials etc. included, however, the salary is based on such Conditions restricted where the IN / GN mixed crystals can be generated. In the crystallization is the use prefer a solution with a concentration which is close to saturation at a high temperature because then the rate of crystallization of the mixed crystals can be increased can. If the IN solution is used at high temperature, should of course exercise caution that the temperature the solution to be crystallized does not rise too quickly. The IN solution is preferably made as slow as possible added. This prevents the IN solution IN crystallized. Crystals on the walls of the System stick, deposits with formation of IN-rich Mixed crystals get into a crystallization container, etc. Furthermore, it is used to improve the crystallization rate also effective, the crystallization in such a way perform that aqueous salting solutions Salts of NaCl, Na₂SO₄, NH₄Cl, (NH₄) ₂SO₄ etc. added so that crystallization is accomplished at that point becomes where the solubility is low.

Als erfindungsgemäß verwendbare Kristallkeime können IN-Kristalle oder IN/GN-Mischkristalle verwendet werden, die durch Fermentierung, organische Synthese usw. erhalten sind. Besonders vorteilhafte Kristallkeime sind kugelförmige Kristalle oder dünne Kristalle. Es ist nicht zu bevorzugen, schuppenförmige Kristalle als Kristallkeime einzusetzen, weil Kristalle, die durch Wachsen solcher Kristallkeime erhalten werden, schuppenförmig werden. Es wird angenommen, daß diese darauf zurückzuführen ist, daß das Kristallwachstum in nur einer Richtung beschleunigt wird, da der Kristallwachstumspunkt der schuppenförmigen Kristallkeime begrenzt ist. Ein durchschnittlicher Teilchendurchmesser der Kristallkeime liegt in dem Bereich von 30 µm bis 150 µm, vorzugsweise in dem Bereich von 50 µm bis 100 µm. Die Menge an Kristallkeimen liegt in dem Bereich von 2 bis 20%, vorzugsweise 5 bis 10%, im Falle von IN, und im Bereich von 5 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 15%, im Falle von IN/GN-Mischkristallen, bezogen auf das GN-Gewicht in der GN-Aufschlämmung.IN crystals can be used as crystal nuclei according to the invention or IN / GN mixed crystals can be used obtained by fermentation, organic synthesis, etc. Particularly advantageous crystal nuclei are spherical Crystals or thin crystals. It is not preferable to use scale-like crystals as crystal nuclei because Crystals obtained by growing such crystal nuclei become scale-like. It is believed that this is due to the fact that the crystal growth in only is accelerated in one direction because the crystal growth point the scale-shaped crystal nuclei is limited. A average particle diameter of the crystal nuclei in the range from 30 µm to 150 µm, preferably in the range from 50 µm to 100 µm. The amount of crystal seeds lies in the range of 2 to 20%, preferably 5 to 10%, in Case of IN, and in the range of 5 to 30%, preferably 5 up to 15%, in the case of IN / GN mixed crystals, based on the GN weight in the GN slurry.

Das IN/GN-Verhältnis in den Mischkristallen kann durch Verändern der Kristallisationstemperatur (beispielsweise 20°C, 30°C, 40°C, 50°C) abgewandelt werden. Da die Kristallisation auf eine der angewendeten Temperatur entsprechenden Weise fortschreitet, kann die Zusammensetzung der Mischkristalle frei eingestellt werden.The IN / GN ratio in the mixed crystals can be changed the crystallization temperature (for example 20 ° C, 30 ° C, 40 ° C, 50 ° C) can be modified. Because the crystallization in a manner appropriate to the temperature used progresses, the composition of the mixed crystals can be freely set.

Wenn die Kristallisation beispielsweise bei einer Temperatur von 30°C oder höher durchgeführt wird, werden GN-α-Kristalle in Mischkristalle umgewandelt. Wenn die Kristallisation bei einer niedrigeren Temperatur ausgeführt wird (z. B. 20°C), wird das GN, das bei dieser Temperatur in Form von β-Kristallen vorliegt, ebenfalls in Mischkristalle umgewandelt, und folglich ist keine besondere Behandlung erforderlich.If the crystallization, for example, at a temperature of 30 ° C or higher is carried out, GN-α crystals converted into mixed crystals. If the crystallization at a lower temperature (e.g. 20 ° C) the GN, which at this temperature is in the form of β crystals is present, also converted into mixed crystals, and consequently no special treatment is required.

Der pH-Wert der GN-Aufschlämmung und der IN-Lösung sollte innerhalb des Bereiches liegen, bei dem diese in Form des Dinatriumsalzes vorliegen (pH 6 bis 10), damit die Mischkristallbildung erfolgen kann.The pH of the GN slurry and the IN solution should are within the range in which this is in the form of Disodium salt are present (pH 6 to 10), so that the mixed crystal formation can be done.

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert.The invention is described below with reference to the Drawings explained in more detail.

Fig. 1 zeigt ein gemeinsames Löslichkeitsdiagramm für GN und IN, das das Prinzip des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt. Fig. 1 shows a common solubility diagram for GN and IN, illustrating the principle of the inventive method.

Fig. 2 bis 4 zeigen Röntgenpulverdiagramme der nach Beispiel 1 erhaltenen Mischkristalle (Fig. 2) oder der nach dem herkömmlichen Einengungsverfahren erhaltenen Mischkristalle (Fig. 3) und von IN selbst (Fig. 4). Fig. 2 to 4 show X-ray powder patterns of the mixed crystals obtained in Example 1 (Fig. 2) or the mixed crystals obtained by the conventional restriction method (FIG. 3) and IN itself (Fig. 4).

Fig. 5 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen der Kristallisationstemperatur und dem IN/GN-Gewichtsverhältnis von Mischkristallen zeigt (berechnet als IN · 7,5 H₂O und als GN · 7 H₂O). Fig. 5 is a graph showing the relationship between the crystallization temperature and the IN / GN weight ratio of mixed crystals (calculated as IN · 7.5 H₂O and as GN · 7 H₂O).

Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, werden die gemeinsamen Löslichkeiten von IN und GN durch die gemeinsame Linie für Mischkristalle und GN-Kristalle ausgedrückt. Diese Linie gibt auch einen Bereich an, in den GN-Kristalle gemeinsam mit Mischkristallen verschiedener Zusammensetzungen (verschiedenen IN/GN-Gewichtsverhältnissen) existieren, wie durch die Kristallisationstemperatur und die Zusammensetzung der Kristallisationslösung (Konzentrationen an NaCl, IN, GN usw.) ermittel wurde.As can be seen from Fig. 1, the common solubilities of IN and GN are expressed by the common line for mixed crystals and GN crystals. This line also indicates a range in which GN crystals exist together with mixed crystals of different compositions (different IN / GN weight ratios), as determined by the crystallization temperature and the composition of the crystallization solution (concentrations of NaCl, IN, GN, etc.) .

Bei konstanter Zusammensetzung der Kristallisationslösung hängt die Koexistenzkurve lediglich von der Temperatur ab; die Mutterlauge mit einer vorbestimmten Zusammensetzung wird bei einer definierten Temperatur erhalten, und sämtliche gebildeten Mischkristalle haben dasselbe IN/GN-Gewichtsverhältnis.With constant composition of the crystallization solution the coexistence curve depends only on the temperature; the Mother liquor with a predetermined composition is used get a defined temperature, and all Mixed crystals formed have the same IN / GN weight ratio.

Folglich können Mischkristalle mit beabsichtigter Zusammensetzung erhalten werden, indem man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren lediglich die Temperatur steuert. Eine solche Ausnutzung der Tatsache, daß die Konzentration der Mutterlauge unveränderlich gehalten wird, wenn eine konstante Temperatur eingehalten wird, auf die gemeinsame Linie reformiert die herkömmliche Technologie der Kristallisation von Mischkristallen radikal.Consequently, mixed crystals with an intended composition can be obtained by using the inventive Process only controls the temperature. Such Taking advantage of the fact that the concentration of the mother liquor is kept unchangeable when a constant temperature is adhered to, reforming the conventional on the common line Technology of crystallization of mixed crystals radical.

Die folgenden Beispiele, bei denen das Kristallisationsverfahren bei unveränderlicher Konzentration angewendet wird, dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following are examples of the crystallization process is used at constant concentration the further explanation of the invention.

Example 1

GN-α-Kristalle (1,00 kg) wurden in 1,94 kg wäßriger Lösung, die 0,27 kg Natriumchlorid enthielt, dispergiert, wobei sich GN-α-Kristalle abschieden, und die so bereitete Aufschlämmung wurde auf 40°C gehalten. IN (0,76 kg) wurde in 3,60 kg wäßriger Lösung, die 0,44 kg Natriumchlorid enthielt, unter Erhitzen auf 70°C gelöst, und diese heiße Lösung wurde langsam zu der obigen Aufschlämmung zugefügt. GN-α crystals (1.00 kg) were dissolved in 1.94 kg aqueous solution, which contained 0.27 kg of sodium chloride Farewell GN-α crystals, and the slurry thus prepared was kept at 40 ° C. IN (0.76 kg) became more aqueous in 3.60 kg Solution containing 0.44 kg of sodium chloride with heating dissolved to 70 ° C, and this hot solution slowly became too added to the above slurry.

Die GN-α-Kristalle wandelten sich allmählich in Mischkristalle um, wobei sie vollständig verschwunden waren, nachdem die gesamte IN-Lösung zugesetzt worden war. Durch Zentrifugieren wurden 0,51 kg IN/GN-Mischkristalle mit einem Gewichtsverhältnis von 1,0 (berechnet als IN · 7,5 H₂O und als GN · 7 H₂O) erhalten (Kristallisationsausbeute: 58%).The GN-α crystals gradually changed into mixed crystals um, having completely disappeared after the entire IN solution had been added. By centrifugation were 0.51 kg IN / GN mixed crystals with a weight ratio of 1.0 (calculated as IN · 7.5 H₂O and as GN · 7 H₂O) (Crystallization yield: 58%).

Die so erhaltenen Mischkristalle wurden der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse unterzogen, und ihr Diagramm (Fig. 2) wurde mit dem von Mischkristallen verglichen, die durch Einengen erhalten wurden (Fig. 3). Es zeigt sich, daß das Röntgenbeugungsdiagramm der durch das Verfahren nach der Erfindung gebildeten Mischkristalle dasselbe war wie das von IN-Pulver (Fig. 4), und wie das im Falle von durch Einengen gebildeten Mischkristallen.The mixed crystals thus obtained were subjected to powder X-ray diffraction analysis, and their diagram ( Fig. 2) was compared with that of mixed crystals obtained by concentration ( Fig. 3). It can be seen that the X-ray diffraction pattern of the mixed crystals formed by the method according to the invention was the same as that of IN powder ( FIG. 4) and that in the case of mixed crystals formed by concentration.

Example 2

Um das IN/GN-Gewichtsverhältnis in den Mischkristallen zu steuern, wurden ähnliche Untersuchungen wie in Beispiel 1 bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt.To the IN / GN weight ratio in the mixed crystals too control, tests similar to those in Example 1 were carried out different temperatures.

Die Ergebnisse sind in Fig. 5 zusammengestellt. Wie aus dieser Figur ersichtlich ist, wurde eine lineare Beziehung zwischen der Kristallisationstemperatur und dem IN/GN-Gewichtsverhältnis in den ausgebildeten Mischkristallen beobachtet, was anzeigt, daß Mischkristalle der gewünschten Zusammensetzungen durch Temperatursteuerung leicht erhalten werden können.The results are summarized in Fig. 5. As can be seen from this figure, a linear relationship between the crystallization temperature and the IN / GN weight ratio was observed in the mixed crystals formed, indicating that mixed crystals of the desired compositions can be easily obtained by temperature control.

Example 3

In 2400 g Wasser, das 240 g Natriumchlorid enthielt, wurden 840 g GN (γ-Kristalle) dispergiert, um eine Aufschlämmung von GN (α-Kristalle) auszubilden. Die Temperatur der Aufschlämmung wurde auf 40°C festgelegt. Bei dieser Konzentration und Temperatur wurde das GN in α-Kristalle umgewandelt. Diesem GN wurden als Kristallkeime 250 g IN/GN-Mischkristalle, die in einem Mörser auf einen Teilchendurchmesser von 70 µm bis 120 µm gemahlen worden waren, zugesetzt. Dann wurden 3520 g einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (320 g NaCl), in der 640 g IN bei 70°C gelöst worden waren, langsam unter Rühren zugesetzt.In 2400 g of water containing 240 g of sodium chloride 840 g of GN (γ-crystals) dispersed to form a slurry of Form GN (α-crystals). The temperature of the slurry was set at 40 ° C. At this concentration and temperature the GN was converted into α-crystals. This GN were as crystal seeds 250 g IN / GN mixed crystals, which in one Mortar to a particle diameter of 70 µm to 120 µm had been ground added. Then 3520 g became one aqueous solution of sodium chloride (320 g NaCl), in the 640 g IN had been dissolved at 70 ° C, added slowly with stirring.

Die α-Kristalle des GN wandelten sich allmählich in Mischkristalle um. Der Punkt, an dem die α-Kristalle des GN vollständig verschwunden waren, wurde mikroskopisch nachgewiesen und als Endpunkt festgelegt. Die mikroskopische Beobachtung ergab, daß die Kristallkeime langsam zu großen Kristallen wuchsen. Die abgeschiedenen IN/GN-Mischkristalle wurden mit einem Schwingstab (bench swinging) isoliert und dann luftgetrocknet. Die Ausbeute an Mischkristallen betrug 800 g.The α-crystals of the GN gradually changed into mixed crystals around. The point at which the α crystals of GN complete had disappeared was verified microscopically and set as the end point. Microscopic observation revealed that the crystal nuclei slowly turned into large crystals grew. The deposited IN / GN mixed crystals were with isolated from a bench swinging and then air dried. The yield of mixed crystals was 800 g.

Bei der Isolierung der Kristalle wurde die Mutterlauge höchst wirkungsvoll abgetrennt.The mother liquor became high when the crystals were isolated effectively separated.

Danach wurden die Teilcheneigenschaften der so erhaltenen Mischkristalle mit denen von Mischkristallen verglichen, die ohne Zusatz irgendwelcher Kristallkeime erhalten worden waren. Dies heißt, daß der Vergleich mit Mischkristallen vorgenommen wurde, die durch Kristallisation von GN und IN mit derselben Konzentration bei 40°C ohne Zusatz von Kristallkeimen erhalten worden waren. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.Thereafter, the particle properties were obtained Mixed crystals compared with those of mixed crystals that were obtained without the addition of any crystal nuclei. This means that the comparison was made with mixed crystals was made by crystallization of GN and IN with the same Obtained concentration at 40 ° C without the addition of crystal nuclei had been. The results are in the table below compiled.

Die vorstehenden Ergebnisse zeigten, daß die Teilcheneigenschaften der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Mischkristalle denen überlegen waren, wie sie durch das bekannte Verfahren erhalten wurden. The above results showed that the particle properties that obtained by the process according to the invention Mixed crystals were superior to those known for Procedures were obtained.

Example 4

GN-γ-Kristalle (23,5 kg) wurden in 48,8 kg Wasser dispergiert, das 4,7 kg Natriumchlorid enthielt, um GN-γ-Kristalle abzuscheiden. Die Temperatur dieser Aufschlämmung wurde auf 35°C festgelegt. Als Kristallkeime wurden 2,57 kg IN-Kristalle zu der GN-Aufschlämmung zugegeben. Danach wurden 14,5 kg IN-Kristalle langsam zu einer Lösung von 53,8 kg Wasser (70°C), die 5,3 kg Natriumchlorid enthielt, zugegeben.GN γ crystals (23.5 kg) were dispersed in 48.8 kg water, which contained 4.7 kg of sodium chloride to GN-γ crystals to separate. The temperature of this slurry was up 35 ° C set. 2.57 kg of IN crystals were used as crystal nuclei added to the GN slurry. Thereafter, 14.5 kg of IN crystals slowly to a solution of 53.8 kg water (70 ° C), which contained 5.3 kg of sodium chloride.

Die Temperatur wurde auf 35°C gehalten, und der tropfenweise Zusatz war nach 6 Stunden beendet. Danach wurden die abgeschiedenen IN/GN-Mischkristalle abzentrifugiert, wobei 28,0 kg Kristalle erhalten wurden.The temperature was kept at 35 ° C and dropwise Addition was finished after 6 hours. After that, the separated ones IN / GN mixed crystals centrifuged, taking 28.0 kg Crystals were obtained.

Die Kristalle hatten dünne Plättchenform und zeigten nahezu dieselben Teilcheneigenschaften hinsichtlich Fluidität u. dgl. wie die gemäß Beispiel 3 erhaltenen.The crystals had a thin platelet shape and almost showed the same particle properties in terms of fluidity u. the like as those obtained in Example 3.

Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich wird, können durch das Verfahren nach der Erfindung durch eine ziemlich einfache Temperatursteuerung Mischkristalle mit gewünschten IN/GN-Gewichtsverhältnissen erzeugt werden, ohne daß es notwendig ist, die Mutterlaugezusammensetzung streng festzulegen, und IN und GN können aus der Mutterlauge leicht zurückgewonnen werden. Weil außerdem die Steuerung der Kristallisationsbedingungen ziemlich einfach ist und die Anlagekosten nicht so hoch sind, können IN/GN-Mischkristalle bei geringen Kosten erzeugt werden.As can be seen from the above, the Method according to the invention by a fairly simple one Temperature control mixed crystals with desired IN / GN weight ratios generated without it being necessary is to strictly set the mother liquor composition, and IN and GN can easily be recovered from the mother liquor. Because it also controls the crystallization conditions is pretty simple and the investment cost is not that high IN / GN mixed crystals can be produced at low cost will.

Außerdem können erfindungsgemäß dünne IN/GN-Mischkristalle mit großem Teilchendurchmesser und ausgezeichneter Fluidität hergestellt werden. Deshalb bedeutet die vorliegende Erfindung einen beträchtlichen Produktionsvorteil. Weiterhin sind die erfindungsgemäß hergestellten Mischkristalle so, wie sie sind, als handelsübliches Produkt anwendbar.In addition, thin IN / GN mixed crystals can also be used according to the invention large particle diameter and excellent fluidity will. Therefore, the present invention means a considerable production advantage. Furthermore, the Mixed crystals produced according to the invention as they are, applicable as a commercial product.

Claims

1. A process for the preparation of mixed crystals of disodium 5'-guanylate and disodium 5'-inosinate by crystallization from aqueous solution, characterized in that an aqueous solution of disodium 5'-inosinate slowly to an aqueous slurry of disodium 5 'Guanylate, which contains excess undissolved disodium 5'-guanylate, is given.

2. The method according to claim 1, characterized in that the excess undissolved disodium 5′-guanylate as a sediment is present.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the composition of the mixed crystal by Selection of the crystallization temperature based on the solubility diagram of disodium 5′-guanylate and disodium 5′-inosinate is set.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that as the end point of crystallization the time is chosen at which α or β crystals of Disodium 5′-guanylate in the crystallization solution appear.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the crystallization with addition of seed crystals before or after the addition of Disodium 5′-inosinate are added, is carried out with crystals of disodium 5′-inosinate as seed crystals or mixed crystals of disodium 5'-guanylate and Disodium 5'-inosinate can be used.