DE4027076A1 - New optically-active myo-inositol derivs. - useful as inositol phosphate intermediates, are prepared from L-quebrachitol by demethylation and inversion - Google Patents
New optically-active myo-inositol derivs. - useful as inositol phosphate intermediates, are prepared from L-quebrachitol by demethylation and inversionInfo
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Abstract
Description
Diese Erfindung betrifft optisch aktive Zwischenprodukte für die Verwendung bei der Synthese von Inositphosphaten, die optische Aktivität aufweisen und besondere Anwendung als Reagenzien und Arzneimittel finden. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.This invention relates to optically active intermediates for use in the synthesis of inositol phosphates which have optical activity and special application as Find reagents and drugs. The invention relates a process for the preparation of these intermediates.
Kürzlich wurde vermutet, daß Inosit-1,4,5-triphosphat im menschlichen Zellsystem als ein zweiter Informationsüberträger wirkt. Das hat den Anstoß dazu gegeben, die physiologische Ak tivität und den Mechanismus sowie die therapeutische Wirkung von Inosit-1,4,5-triphosphat und dessen Stoffwechselprodukten umfassend zu erforschen.Recently it was suspected that inositol-1,4,5-triphosphate in human cell system as a second information carrier works. That gave the impetus to the physiological Ak activity and the mechanism as well as the therapeutic effect of inositol-1,4,5-triphosphate and its metabolites to research extensively.
Die vorstehende Verbindung ist aus Organismen jedoch nicht in ausreichender Menge verfügbar, teils weil sie durch Hydrolyse und Extraktion nur schlecht in reiner Form isoliert werden kann, teils weil sie in zu kleiner Menge im Organismus vorliegt. Daher sind Versuche gemacht worden, Inosit-1,4,5- triphosphat synthetisch zu erhalten, veröffentlicht von H. Streb et al., Nature, 306, 67 (1983) und von M. J. Berridge et al., ebenda, 312, 315 (1984). Im Jahre 1985 hatten einige Che miker, darunter S. Ozaki, einer der jetzigen Erfinder, Erfolg bei der chemischen Synthese einer solchen Verbindung, die die optische Aktivität der myo-Inosite aufwies, das geht eindeutig aus S. Ozaki et al., Tetrahedron Lett., 27, 3157 (1986), her vor. Ein Ergebnis dieser Entwicklung war die Synthese von vielen verschiedenen Inositphosphaten, umfassend Inosit-2,4,5- triphosphat, Inosit-1,3,4,5-tetraphosphat und Inosit-1,3,4- triphosphat, wobei die zwei letzteren Verbindungen vermutlich Stoffwechselprodukte von Inosit-1,4,5-triphosphat sind.The above connection is from organisms, however not available in sufficient quantities, in part because of Hydrolysis and extraction poorly isolated in pure form partly because they are too small in the organism is present. Attempts have therefore been made to inositol-1,4,5- Obtaining triphosphate synthetically, published by H. Streb et al., Nature, 306, 67 (1983) and by M. J. Berridge et al., ibid., 312, 315 (1984). In 1985 some Che miker, including S. Ozaki, one of the current inventors, success in the chemical synthesis of such a compound that the showed optical activity of the myo-inosite, that is clearly possible from S. Ozaki et al., Tetrahedron Lett., 27, 3157 (1986) in front. One result of this development was the synthesis of many different inositol phosphates, including inositol-2,4,5- triphosphate, inositol-1,3,4,5-tetraphosphate and inositol-1,3,4- triphosphate, the latter two compounds presumably Metabolic products of inositol 1,4,5-triphosphate are.
Als Ausgangsverbindungen eingesetzte myo-Inosite neigen wegen ihrer meso-Form in der Natur dazu, während der Synthese durchaus äquimolar spiegelbildliche Isomere zu bilden. Zum Er halt von optisch aktivem Inosit-1,4,5-triphosphat muß eine Racemattrennung nach irgendeinem geeigneten Verfahren durchge führt werden, z. B. nach einem diastereomeren Verfahren, in welchem zur Synthese eines Diastereomers ein Racemat mit einer optisch aktiven Verbindung umgesetzt und dieses anschließend durch Säulenchromatographie abgetrennt wird, oder nach einem Säulenverfahren, in welchem eine solche Säule verwendet wird, die die Fähigkeit besitzt, eine racemische Verbindung aufzutrennen. Die Racemattrennung verläuft jedoch nicht sehr zufriedenstellend, da deren Durchführung umständlich ist und sie eine kritisch niedrige Ausbeute aufweist.Myo-inosite used as starting compounds tend because of their meso form in nature during synthesis to form equimolar mirror-image isomers. To the Er hold of optically active inositol 1,4,5-triphosphate must Racemate separation by any suitable method leads, z. B. after a diastereomeric process in which for the synthesis of a diastereomer is a racemate with a optically active connection implemented and then this is separated by column chromatography, or after a Column process in which such a column is used, which has the ability to form a racemic compound to separate. The racemate separation, however, does not proceed very much satisfactory, since their implementation is cumbersome and it has a critically low yield.
Es ist auch vorgeschlagen worden, Inosite mit optischer Aktivität unter Verwendung einer optisch aktiven Ausgangsver bindung und ohne die Notwendigkeit einer Racemattrennung zu synthetisieren, wie es von S. Ozaki et al., J. Syn. Org. Chem., Japan, 47, 363 (1989) dargestellt ist. Dieser bekannte Syntheseweg beinhaltet das Problem, daß es sich um kompli zierte Reaktionsschritte mit verminderter Ausbeute des Produkts handelt.It has also been proposed to use inositol with optical Activity using an optically active output ver binding and without the need for racemate separation synthesize as described by S. Ozaki et al., J. Syn. Org. Chem., Japan, 47, 363 (1989). This well-known Synthetic route involves the problem that it is compli graced reaction steps with reduced yield of the product acts.
Die vorliegende Erfindung stellt neuartige, spezifische, optisch aktive Verbindungen zur Verwendung als Zwischenpro dukte bei der Synthese von Inositphosphaten mit optischer Ak tivität bereit, ohne die unangenehme Racemattrennung zu umfassen. Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Her stellung dieser Zwischenprodukte unter Verwendung einer ausge wählten, weit verbreiteten Verbindung als Ausgangsverbindung bereit.The present invention provides novel, specific, optically active connections for use as intermediate products in the synthesis of inositol phosphates with optical Ak activity ready without the uncomfortable separation of racemates include. The invention also provides a method of manufacturing provision of these intermediates using an out chose widespread connection as the starting connection ready.
Viele andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden beim Durchlesen der folgenden Beschreibung in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen deutlich.Many other objects and advantages of the invention will be when reading the following description in connection with the accompanying drawings clearly.
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der op tisch aktiven Verbindungen 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-ben zoyl-6-benzyl-myoinosit, 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzyl- 6-benzoyl-myoinosit, 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3,6-dibenzyl- myoinosit und 1,2 : 5,6-Bis(cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit. Diese Verbindungen waren bisher nur in Form eines Racemates, in dem äquimolare D- und L-Typen nebeneinander vorliegen, und viel seltener in optisch aufgetrennter Form erhältlich.An object of the invention is to provide the op Table active compounds 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-ben zoyl-6-benzyl-myoinosit, 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-benzyl- 6-benzoyl-myoinositol, 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3,6-dibenzyl- myoinosit and 1,2: 5,6-bis (cyclohexylidene) -3-benzoyl-myoinosit. These compounds were previously only in the form of a racemate, in which equimolar D and L types coexist, and much less often available in optically separated form.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexy liden)-3-R¹-6-R²-myoinositen als optisch aktive Verbindungen der FormelAnother object of the invention is to provide of a process for the preparation of 1,2: 4,5-bis (cyclohexy liden) -3-R¹-6-R²-myoinosites as optically active compounds of the formula
in der R¹ und R² jeweils eine Benzoyl- oder Benzylgruppe be deuten und R¹ und R² gleich oder verschieden sind, wobei das Verfahren die Bereitstellung von L-Quebrachit als eine Aus gangsverbindung, die Entmethylierung der Ausgangsverbindung an einer Methoxygruppe in 2-Stellung und die Inversion der Aus gangsverbindung an einer Hydroxylgruppe in 1-Stellung umfaßt, wobei die Entmethylierung und die Inversion in beliebiger Rei henfolge ausgeführt werden. Da eine Ausgangsverbindung mit op tischer Aktivität verwendet wird, ist dieses Verfahren mit größtem Nutzeffekt, hoher Ausbeute und hoher Wirtschaftlich keit durchführbar.in which R¹ and R² each be a benzoyl or benzyl group mean and R¹ and R² are the same or different, which Procedure of providing L-quebrachite as an off gangsverbindung, the demethylation of the starting compound a methoxy group in the 2-position and the inversion of the off comprises transition compound on a hydroxyl group in the 1-position, demethylation and inversion in any order order. Since an output connection with op tical activity is used, this method is with greatest benefit, high yield and high economy feasible.
Fig. 1 ist eine schematische Darstellung der Reaktions folge, die die vorliegende Erfindung verkörpert und von L- Quebrachit bis zu 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzoyl-6- benzyl-myoinosit und 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3,6-dibenzyl- myoinosit reicht. Fig. 1 is a schematic representation of the reaction sequence embodying the present invention and from L-quebrachite up to 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-benzoyl-6-benzyl-myoinositol and 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3,6-dibenzyl myoinosit is sufficient.
Fig. 2 gleicht Fig. 1, erläutert aber die Reaktionsfolge von L-Quebrachit zu 1,2 : 5,6-Bis(cyclohexyliden)-3-benzoyl-myo inosit, 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzoyl-6-benzyl-myo inosit, 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3,6-dibenzoyl-myoinosit und 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzyl-6-benzoyl-myoinosit. FIG. 2 is similar to FIG. 1, but explains the reaction sequence of L-quebrachite to 1,2: 5,6-bis (cyclohexylidene) -3-benzoyl-myo inositol, 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) - 3-benzoyl-6-benzyl-myo inositol, 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3,6-dibenzoyl-myoinositol and 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-benzyl-6 -benzoyl-myoinosit.
Erfindungsgemäße Zwischenprodukte können in optisch akti ver Form erhalten werden, da L-Quebrachit, das selbst optisch aktiv ist, als Ausgangsverbindung verwendet wird.Intermediates according to the invention can be optically active ver shape can be obtained because L-quebrachite, which itself optically is active, is used as the output connection.
L-Quebrachit, d. h. L-(-)-2-O-Methyl-chiro-inosit, ist ein Monomethylether eines Inosits. Dieses Produkt stammt aus Que brachorinden, Kautschuklatices von Parakautschukbäumen (Hevea brasiliensis) und verschiedenen anderen Pflanzen.L-quebrachite, i.e. H. L - (-) - 2-O-Methyl-chiro-inositol is a Monomethyl ether of an inosite. This product comes from Que brachorinden, rubber latexes from para rubber trees (Hevea brasiliensis) and various other plants.
Beispielsweise ist in der offengelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. HO2-193332 offenbar, daß L-Quebrachit aus Parakautschukbäumen gesammelt oder anderweitig erhalten werden kann. Üblicherweise wird bei Koagulation und Entfernung von im wesentlichen allen Kautschukbestandteilen aus einem natür lichen Kautschuklatex nebenbei ein Serum hergestellt. Das Serum wird konzentriert oder zur Trockne eingedampft und an schließend in Methanol gelöst. Anschließend wird die Lösung konzentriert, wodurch L-Quebrachit mühelos kristallisiert wird. Alle solche Quebrachite liegen als L-Typ mit optischer Aktivität vor.For example, in Japanese is disclosed Patent Application No. HO2-193332 discloses that L-quebrachite is made from Para rubber trees are collected or otherwise obtained can. Usually during coagulation and removal of im essential all rubber components from a natural a rubber serum. The Serum is concentrated or evaporated to dryness and on finally dissolved in methanol. Then the solution concentrated, making L-quebrachite crystallize effortlessly becomes. All such quebrachites are L-type with optical Activity before.
Zwischenprodukte der Erfindung sind 1,2 : 5,6-Bis(cyclo hexyliden)-3-benzoyl-myoinosit und diejenigen Verbindungen, die durch die Formel 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-R¹-6-R²- myoinosit dargestellt und mit a) bis d) bezeichnet sind,Intermediates of the invention are 1,2: 5,6-bis (cyclo hexylidene) -3-benzoyl-myoinositol and those compounds which are represented by the formula 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-R¹-6-R²- myoinosit shown and labeled a) to d),
worin R¹ und R² eine Benzyl- oder Benzoylgruppe bedeuten und R¹ und R² gleich oder verschieden sind.wherein R¹ and R² represent a benzyl or benzoyl group and R¹ and R² are the same or different.
- a) 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzoyl-6-benzyl-myoinosita) 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-benzoyl-6-benzyl-myoinosit
- b) 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3,6-dibenzoyl-myoinositb) 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3,6-dibenzoyl-myoinosit
- c) 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3,6-dibenzyl-myoinositc) 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3,6-dibenzyl-myoinosit
- d) 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzyl-6-benzoyl-myoinositd) 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-benzyl-6-benzoyl-myoinosit
Gemäß der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstel lung der vorstehend bezeichneten Zwischenprodukte bereitge stellt. Das Verfahren umfaßt im wesentlichen Entmethylierung von L-Quebrachit an einer Methoxygruppe in 2-Stellung und In version der Ausgangsverbindung an einer Hydroxylgruppe in 1- Stellung. Die Reihenfolge von Entmethylierung und Inversion ist beliebig.According to the invention there is also a method of manufacture development of the intermediates described above poses. The process essentially involves demethylation of L-quebrachite on a methoxy group in the 2-position and In version of the starting compound on a hydroxyl group in 1- Position. The order of demethylation and inversion is arbitrary.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird mit Bezug auf die Fig. 1 und 2 beschrieben.A preferred embodiment of the method according to the invention is described with reference to FIGS. 1 and 2.
Die Titelverbindungen können hergestellt werden, wie es in Fig. 1 dargestellt ist, wobei L-Quebrachit an einer Meth oxygruppe in 2-Stellung entmethyliert wird und anschließend die Inversion einer Hydroxylgruppe in 1-Stellung durchgeführt wird.The title compounds can be prepared as shown in FIG. 1, L-quebrachite being demethylated on a methoxy group in the 2-position and then the inversion of a hydroxyl group in the 1-position being carried out.
L-Quebrachit 1 weist in 2-Stellung eine Methoxygruppe, die aus der Methyl-Veretherung stammt, und in 3- und 4-Stel lung sowie in 5- und 6-Stellung zwei benachbarte Paare von Hy droxylgruppen auf. Diese Hydroxylgruppen können mit einer Schutzgruppe vom Brückenbildungstyp, wie z. B. Cyclohexanon oder Aceton, selektiv geschützt werden. Die Schutzgruppe kann in Form eines Enolethers eingeführt werden, d. h. als 1-Ethoxy cyclohexen im Falle von Cyclohexanon oder als 2,2-Dimethoxy propan im Falle von Aceton.L-quebrachite 1 has a methoxy group in the 2-position, which comes from the methyl etherification, and in 3 and 4 digits lung as well as in the 5- and 6-position two adjacent pairs of Hy droxyl groups. These hydroxyl groups can with a Bridge-type protecting group such as B. Cyclohexanone or acetone, can be selectively protected. The protecting group can be introduced in the form of an enol ether, d. H. as 1-ethoxy cyclohexene in the case of cyclohexanone or as 2,2-dimethoxy propane in the case of acetone.
L-Quebrachit 1 wird mit einer Schutzgruppe vom Brücken bildungstyp, in Fig. 1 mit Cyclohexanon, geschützt, wodurch die Verbindung 2 gebildet wird, die sodann mit Benzylhalogenid zu Verbindung 3 umgesetzt wird. Die einzige, in Verbindung 2 verbliebene Hydroxylgruppe ist die in 1-Stellung, wo selektiv die Benzoylierung stattfindet. Durch Umsetzung mit Aluminium halogenid und Natriumjodid wird Verbindung 3 entmethyliert und außerdem wird die Schutzgruppe in 3- und 4-Stellung entfernt, wodurch Verbindung 4 erhalten wird. Verbindung 4 wird an den zwei Hydroxylgruppen in 2- und 3-Stellung, die zu den regene rierten Gruppen in 2-, 3- und 4-Stellung zählen, mit einer Schutzgruppe vom Brückenbildungstyp geschützt, wodurch Verbin dung 5 erhalten wird. Die in Verbindung 5 in Stellung 4 ver bliebene Hydroxylgruppe wird zum Erhalt von Verbindung 6 ben zyliert. Diese letztere Verbindung wird durch Verseifung mit Natriumhydroxidlösung so konfiguriert, daß sie in 1-Stellung eine Hydroxylgruppe anstelle der Benzoylgruppe aufweist. Ver bindung 6 wird an der Hydroxylgruppe in 1-Stellung via Oxida tion und Reduktion einer Inversion unterzogen, zum Erhalt von Verbindung 8. Erneute Benzoylierung von Verbindung 8 erzeugt die Titelverbindung oder 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-ben zoyl-6-benzyl-myoinosit 14, wohingegen erneute Benzylierung von Verbindung 8 zur Bildung der Titelverbindung oder von 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3,6-dibenzyl-myoinosit 15 führt.L-quebrachite 1 is protected with a bridging-type protecting group, in FIG. 1 with cyclohexanone, thereby forming compound 2, which is then reacted with benzyl halide to give compound 3. The only hydroxyl group remaining in compound 2 is that in the 1-position, where the benzoylation takes place selectively. By reaction with aluminum halide and sodium iodide, compound 3 is demethylated and the protective group is removed in the 3- and 4-positions, whereby compound 4 is obtained. Compound 4 is protected at the two hydroxyl groups in the 2- and 3-positions, which are among the regenerated groups in the 2-, 3- and 4-positions, with a protective group of the bridging type, whereby compound 5 is obtained. The hydroxyl group remaining in position 5 in position 4 is ben cylated to obtain compound 6. This latter compound is configured by saponification with sodium hydroxide solution to have a hydroxyl group in the 1-position instead of the benzoyl group. Compound 6 is subjected to an inversion at the hydroxyl group in the 1-position via oxidation and reduction to obtain compound 8. Re-benzoylation of compound 8 produces the title compound or 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3- ben zoyl-6-benzyl-myoinosit 14, whereas re-benzylation of compound 8 leads to the formation of the title compound or of 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3,6-dibenzyl-myoinosit 15.
Die Titelverbindungen können durch Befolgung der in Fig. 2 dargestellten Reaktionsfolge hergestellt werden. L-Quebra chit wird verwendet, das an der Hydroxylgruppe in 1-Stellung invertiert und anschließend an einer Methoxygruppe in 2-Stel lung entmethyliert wird.The title compounds can be prepared by following the reaction sequence shown in Fig. 2. L-Quebra chit is used, which is inverted on the hydroxyl group in the 1-position and then demethylated on a methoxy group in the 2-position.
L-Quebrachit 1 wird wie in Fig. 1 unter Entstehung von Verbindung 2 geschützt. In wasserfreiem Benzol und Säureanhy drid wird Verbindung 2 mit Dimethylsulfoxid zu Verbindung 9 oxidiert; d. h., die einzige Hydroxylgruppe in Verbindung 2 in 1-Stellung wird unter Bildung eines Ketons selektiv oxidiert. Verbindung 9 wird bei -78°C mit Lithiumborhydrid reduziert und invertiert unter Erhalt von Verbindung 10, die anschließend mit Benzoylhalogenid zu Verbindung 11 benzoyliert wird. Die nachfolgende Umsetzung wird wie in Fig. 1 mit Aluminiumhalo genid und Natriumjodid durchgeführt, so daß Verbindung 11 entmethyliert und von der Schutzgruppe in 3- und 4-Stellung befreit wird, wodurch Verbindung 12 bereitgestellt wird. In wasserfreiem Dichlormethan wird Verbindung 12 mit Bortrifluor rid-Diethylether-Komplex und Ethoxycyclohexen umgesetzt, um die Hydroxylgruppen in 1- und 2-Stellung mit einer Schutzgruppe vom Brückenbildungstyp zu schützen. Dabei werden Verbindung 13 und 1,2 : 5,6-Bis(cyclohexyliden)-3-benzoyl-myoinosit 17 erhal ten. Bei Benzylierung mit Trichloressigimidsäurebenzylester und Trifluormethansulfonat wird Verbindung 13 in die Titelver bindung oder 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzoyl-6-benzyl- myoinosit 14 überführt. Die Benzoylierung von Verbindung 13 mit Triethylamin und Benzoylchlorid erzeugt die Titelverbin dung oder 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3,6-dibenzoyl-myoino sit 16.L-quebrachite 1 is protected as in FIG. 1 with formation of compound 2. In anhydrous benzene and acid anhydride, compound 2 is oxidized to compound 9 with dimethyl sulfoxide; that is, the only hydroxyl group in compound 2 in the 1-position is selectively oxidized to form a ketone. Compound 9 is reduced at -78 ° C. with lithium borohydride and inverted to give compound 10, which is then benzoylated to compound 11 with benzoyl halide. The subsequent reaction is carried out as in FIG. 1 with aluminum halide and sodium iodide, so that compound 11 is demethylated and freed from the protective group in the 3- and 4-positions, whereby compound 12 is provided. In anhydrous dichloromethane, compound 12 is reacted with boron trifluoride-diethyl ether complex and ethoxycyclohexene to protect the hydroxyl groups in the 1- and 2-positions with a protecting group of the bridging type. Compound 13 and 1,2: 5,6-bis (cyclohexylidene) -3-benzoyl-myoinosit 17 are obtained. In the case of benzylation with benzyl trichloroacetic acid and trifluoromethanesulfonate, compound 13 is incorporated into the title compound or 1,2: 4,5-bis (Cyclohexylidene) -3-benzoyl-6-benzyl-myoinosit 14 transferred. The benzoylation of compound 13 with triethylamine and benzoyl chloride produces the title compound or 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3,6-dibenzoyl-myoino sit 16.
Verbindung 13 wird mit Methanol, einer kleinen Menge Was ser und Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtem peratur gerührt, wobei die Benzoylgruppe durch eine Hydroxyl gruppe ersetzt wird. Eine Extraktion mit Dichlormethan wird durchgeführt und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel destilliert. Die entstehenden Kristalle werden zum Erhalt von Verbindung 18 getrocknet. Nach Auflösung in Methanol wird diese kristalline Verbindung bei Raumtempera tur mit Natriumhydrid und einem Benzylierungsmittel, wie z. B. Benzylbromid, vermischt und anschließend durch Hitze benzy liert. Die Reaktionsflüssigkeit wird bei Raumtemperatur abge kühlt, anschließend mit 1N Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die entstehende organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene ölige Pro dukt wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch Verbindung 19 bereitgestellt wird. Diese Verbindung wird mit einer katalytisch wirksamen Menge einer Pyridin-Verbindung in Form einer Lösung und anschließend bei 0°C mit Benzoatanhydrid versetzt. Die Benzoylierung wird unter Rühren bei Raumtempera tur durchgeführt. Die Umsetzung wird durch Zusatz von 1N Salz säure beendet. Nach Extraktion der Reaktionsflüssigkeit mit Essigsäureethylester wird die entstandene organische Schicht gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Reini gung des erhaltenen öligen Produkts mittels Dünnschichtchromatographie wird die Titelverbindung oder 1,2 : 4,5-Bis(cyclohexyliden)-3-benzyl-6-benzoyl-myoinosit 20 hergestellt.Compound 13 is treated with methanol, a small amount of what water and potassium hydroxide added. The mixture is at room temperature temperature stirred, the benzoyl group by a hydroxyl group is replaced. An extraction with dichloromethane will carried out and then washed with water, dried and the solvent distilled. The resulting crystals are dried to obtain compound 18. After dissolution in methanol this crystalline compound is at room temperature tur with sodium hydride and a benzylating agent, such as. B. Benzyl bromide, mixed and then heat benzy liert. The reaction liquid is removed at room temperature cools, then neutralized with 1N hydrochloric acid and with Extracted ethyl acetate. The emerging organic Layer is washed with saturated saline, ge dries and evaporated in vacuo. The oily pro obtained product is purified by thin layer chromatography, whereby Connection 19 is provided. This connection is made with a catalytically effective amount of a pyridine compound in Form a solution and then at 0 ° C with benzoate anhydride transferred. The benzoylation is carried out with stirring at room temperature carried out. The reaction is carried out by adding 1N salt acid ended. After extraction of the reaction liquid with The resulting organic layer becomes ethyl acetate washed, dried and evaporated in vacuo. By Reini the resulting oily product Thin layer chromatography becomes the title compound or 1,2: 4,5-bis (cyclohexylidene) -3-benzyl-6-benzoyl-myoinosit 20 produced.
Die optisch aktiven Zwischenprodukte der Erfindung können angemessen in üblicher Art und Weise in Inositphosphate, wie z. B. Inosittriphosphat, Inosittetraphosphat und dgl., über führt werden. In diesem Fall wird irgendein bekanntes Phospha tierungsmittel verwendet, umfassend Dianilinophosphatchlorid, Phosphortrichlorid und dgl., offenbart von S. Ozaki et al., Syn. Org. Chem., Japan, 47, 363 (1989). Die Inositphosphate finden Anwendung als Reagenzien beispielsweise für die Erfor schung der physiologischen Wirkung beim Menschen und als Arz neimittel, z. B. als Herzmittel, Arteriosklerosemittel, blut drucksenkende Mittel, blutdruckerhöhende Mittel und dgl.The optically active intermediates of the invention can appropriately in the usual manner in inositol phosphates, such as e.g. B. inositol triphosphate, inosite tetraphosphate and the like. About leads. In this case some known phospha ting agents used, including dianilinophosphate chloride, Phosphorus trichloride and the like disclosed by S. Ozaki et al. Syn. Org. Chem., Japan, 47, 363 (1989). The inositol phosphates are used as reagents for example for the research the physiological effect in humans and as a doctor neimitt, z. B. as a cardiac agent, arteriosclerotic agent, blood hypotensive agents, hypotensive agents and the like
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ausführ licher beschrieben. Die Beispiele dienen der Erläuterung und sollen den Umfang der Patentansprüche nicht einschränken.The invention is illustrated by the following examples licher described. The examples serve to explain and are not intended to limit the scope of the claims.
-
a) L-Quebrachit 1 (3,00 g, 15,4 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) ge
mischt. Außerdem wurden Ethoxycyclohexen (6,60 ml, 46,3 mMol)
und p-Toluolsulfonat (0,294 g, 1,54 mMol) unter Kühlung bei
0°C hinzugefügt. Das gesamte Gemisch wurde bei 80°C erhitzt
und nach 1,5 Stunden erneut mit Ethoxycyclohexen (2,20 ml,
15,4 mMol) und nach weiteren 1,5 Stunden mit demselben Reakti
onspartner (1,10 ml, 7,72 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde
0,5 Stunden gerührt. Nach Überführung der Reaktionsflüssigkeit
in einen mit Eis gefüllten Trenntrichter wurde sie mit gesät
tigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt und mit Di
chlormethan extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde
zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und ein
mal mit Wasser gewaschen, anschließend mit Natriumsulfatanhy
drid getrocknet und danach filtriert. Das Lösungsmittel wurde
aus dem Filtrat durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rück
stand wurde durch Säulenchromatographie (Es
sigsäureethylester/Hexan = 2/1) und außerdem durch Umkristal
lisation in Hexan gereinigt. Auf diese Weise wurde die nach
stehend identifizierte Verbindung 2 bereitgestellt.
Ausbeute: 4,01 g (73%)
Rf: 0,33 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
F.: 114,5-115,5°C[α]-15,5° (c, 3,50 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,35-1,75 (20H, m)
2,80 (1H, s)
3,57 (3H, s)
3,54-3,75 (3H, m)
4,26-4,39 (3H, m)
IR (Nujol): 3500, 1100, 1035 cm-1Elementaranalyse als C₁₉H₂₀O₆ (%):
C: 64,39, H: 8,53 (berechnet)
C: 64,38, H: 8,67 (gefunden)
* F.: 117-119°C* [α]: -19,3° (c, 0,775 in CHCl₃)
* Bezugsdaten offenbart von S. D. Gero, Tetrahedron, 25, 5681-5687 (1969).a) L-Quebrachite 1 (3.00 g, 15.4 mmol) was mixed with anhydrous dimethylformamide (5 ml) in a nitrogen atmosphere. Ethoxycyclohexene (6.60 ml, 46.3 mmol) and p-toluenesulfonate (0.294 g, 1.54 mmol) were also added with cooling at 0 ° C. The entire mixture was heated at 80 ° C and again after 1.5 hours with ethoxycyclohexene (2.20 ml, 15.4 mmol) and after another 1.5 hours with the same reactant (1.10 ml, 7.72 mmol) ) offset. The mixture was stirred for 0.5 hours. After the reaction liquid had been transferred to a separating funnel filled with ice, it was mixed with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer obtained was washed twice with saturated sodium bicarbonate solution and once with water, then dried with sodium sulfate anhydride and then filtered. The solvent was removed from the filtrate by vacuum distillation. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/1) and also by recrystallization in hexane. In this way, the compound 2 identified below was provided. Yield: 4.01 g (73%)
Rf: 0.33 (ethyl acetate / hexane = 1/3)
F .: 114.5-115.5 ° C [α] -15.5 ° (c, 3.50 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.35-1.75 (20H, m)
2.80 (1H, s)
3.57 (3H, s)
3.54-3.75 (3H, m)
4.26-4.39 (3H, m)
IR (Nujol): 3500, 1100, 1035 cm -1 elemental analysis as C₁₉H₂₀O₆ (%):
C: 64.39, H: 8.53 (calculated)
C: 64.38, H: 8.67 (found)
* F .: 117-119 ° C * [α]: -19.3 ° (c, 0.775 in CHCl₃)
* Reference data disclosed by SD Gero, Tetrahedron, 25, 5681-5687 (1969). -
b) Verbindung 2 (2,00 g), 5,64 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dichlormethan (18 ml) und an
schließend unter Kühlung bei 0°C mit Triethylamin (1,258 ml,
9,03 mMol), Benzoylchlorid (0,982 ml, 8,45 mMol) und Dime
thylaminopyridin (in einer katalytisch wirksamen Menge) ver
setzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 0°C und ferner 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit
wurde nach Überführung in einen Trenntrichter einmal mit ge
sättigter Kochsalzlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die
erhaltene organische Schicht wurde mit Natriumsulfatanhydrid
getrocknet und danach filtriert, das Filtrat wurde zur Entfer
nung des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Die Reinigung des
Rückstands durch Säulenchromatographie (Essigsäureethyl
ester/Hexan = 1/12) ergab Verbindung 3.
Ausbeute: 2,58 g (100%)
Rf: 0,55 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
F.: 63-65°C[α]: -17,0° (c, 6,54 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,30-1,84 (20H, m)
3,48 (3H, s)
3,67-3,92 (3H, m)
4,35-4,46 (2H, m)
5,80 (1H, t, J₁₂ = J₁₆ = 3,7 Hz)
7,40-7,62 (3H, m)
7,95-8,18 (2H, m)
IR (Nujol): 1720, 1255, 1100, 690 cm-1 b) Compound 2 (2.00 g), 5.64 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (18 ml) and then with cooling at 0 ° C. with triethylamine (1.258 ml, 9.03 mmol), benzoyl chloride ( 0.982 ml, 8.45 mmol) and dimethylaminopyridine (in a catalytically effective amount) ver. The mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours and further at room temperature for 4 hours. After being transferred to a separatory funnel, the reaction liquid was washed once with saturated sodium chloride solution and once with water. The organic layer obtained was dried with sodium sulfate anhydride and then filtered, the filtrate was vacuum distilled to remove the solvent. Purification of the residue by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/12) gave compound 3. Yield: 2.58 g (100%)
Rf: 0.55 (ethyl acetate / hexane = 1/3)
F .: 63-65 ° C [α]: -17.0 ° (c, 6.54 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.30-1.84 (20H, m)
3.48 (3H, s)
3.67-3.92 (3H, m)
4.35-4.46 (2H, m)
5.80 (1H, t, J₁₂ = J₁₆ = 3.7 Hz)
7.40 - 7.62 (3H, m)
7.95-8.18 (2H, m)
IR (Nujol): 1720, 1255, 1100, 690 cm -1 -
c) Verbindung 3 (1,00 g, 2,18 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Acetonitril (25 ml) und an
schließend bei 0°C mit Aluminiumchlorid (2,904 g, 21,8 mMol)
und Natriumjodid (3,269 g, 21,8 mMol) versetzt. Mehrere Minu
ten später wurde das Gemisch auf Raumtemperatur angewärmt und
sodann 3 Stunden gerührt. Die Dichlormethan-Extraktion der
Reaktionsflüssigkeit wurde in einem Trenntrichter durchge
führt, der Eiswasser enthielt. Die erhaltene organische
Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter
Natriumthiosulfatlösung und Wasser jeweils einmal in dieser
Reihenfolge gewaschen, anschließend mit Natriumsulfatanhydrid
getrocknet und danach filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Lö
sungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand
wurde säulenchromatographiert (Essigsäureethylester/Hexan =
1/1), wodurch Verbindung 4 bereitgestellt wurde.
Ausbeute: 0,450 g (57%)
Rf: 0,30 (Essigsäureethylester/Hexan = 3/1)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,24-1,77 (10H, m)
2,32-3,44 (3H, br)
3,69 (1H, dd, J₄₃ = 10,1, J₄₅ = 6,8 Hz)
3,86 (1H, t, J₃₄ = J₃₂ = 10,1 Hz)
4,02 (1H, dd, J₂₁ = 3,4, J₂₃ = 10,1 Hz)
4,16 (1H, dd, J₅₄ = 6,8, J₅₆ = 6,5 Hz)
4,25 (1H, dd, J₆₁ = 3,4, J₆₅ = 6,5 Hz)
5,80 (1H, t, J₁₂ = J₁₆ = 3,4 Hz)
7,34-7,60 (3H, m)
7,92-8,09 (2H, m)
IR (Nujol): 3350, 1705, 1260, 1090, 700 cm-1 c) Compound 3 (1.00 g, 2.18 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous acetonitrile (25 ml) and then at 0 ° C with aluminum chloride (2.904 g, 21.8 mmol) and sodium iodide (3.269 g, 21.8 mmol) was added. Several minutes later, the mixture was warmed to room temperature and then stirred for 3 hours. The dichloromethane extraction of the reaction liquid was carried out in a separating funnel containing ice water. The organic layer obtained was washed with saturated saline, saturated sodium thiosulfate solution and water once in that order, then dried with sodium sulfate anhydride and then filtered. The solvent was removed from the filtrate by vacuum distillation. The residue was column chromatographed (ethyl acetate / hexane = 1/1) to provide compound 4. Yield: 0.450 g (57%)
Rf: 0.30 (ethyl acetate / hexane = 3/1) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.24-1.77 (10H, m)
2.32-3.44 (3H, br)
3.69 (1H, dd, J₄₃ = 10.1, J₄₅ = 6.8 Hz)
3.86 (1H, t, J₃₄ = J₃₂ = 10.1 Hz)
4.02 (1H, dd, J₂₁ = 3.4, J₂₃ = 10.1 Hz)
4.16 (1H, dd, J₅₄ = 6.8, J₅₆ = 6.5 Hz)
4.25 (1H, dd, J₆₁ = 3.4, J₆₅ = 6.5 Hz)
5.80 (1H, t, J₁₂ = J₁₆ = 3.4 Hz)
7.34-7.60 (3H, m)
7.92-8.09 (2H, m)
IR (Nujol): 3350, 1705, 1260, 1090, 700 cm -1 -
d) Verbindung 4 (179,5 mg, 0,493 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) und an
schließend bei 0°C mit Ethoxycyclohexen (0,175 ml, 1,23 mMol),
Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (0,0061 ml, 0,0493 mMol)
und Molekularsieb (4A, 5 Granula) versetzt. Nach einstündigem
Rühren wurde ferner Ethoxycyclhexen (0,0351 ml, 0,246 mMol)
hinzugefügt und anschließend eine weitere Stunde gerührt. Die
Reaktionsflüssigkeit wurde in einem Trenntrichter, der Eis
enthielt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewa
schen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Natriumsul
fatanhydrid getrocknet und sodann filtriert. Das Filtrat wurde
im Vakuum destilliert. Durch Dünnschichtchromatographie (Es
sigsäureethylester/Hexan = 1/3) des Rückstands wurde Verbin
dung 5 bereitgestellt.
Ausbeute: 139,0 mg (63%)
RF: 0,35 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,22-1,79 (20H, m)
2,82-2,95 (2H, br, s)
3,86-4,07 (3H, m)
4,22 (1H, t)
4,37 (1H, dd)
5,95 (1H, br · s)
7,36-7,64 (3H, m)
7,92-8,09 (2H, m)d) Compound 4 (179.5 mg, 0.493 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (3 ml) and then at 0 ° C with ethoxycyclohexene (0.175 ml, 1.23 mmol), boron trifluoride-diethyl ether complex (0 , 0061 ml, 0.0493 mmol) and molecular sieve (4A, 5 granules) were added. After stirring for one hour, ethoxycyclhexene (0.0351 ml, 0.246 mmol) was further added and then stirred for another hour. The reaction liquid was washed in a separating funnel containing ice with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer obtained was dried with sodium sulfate anhydride and then filtered. The filtrate was distilled in vacuo. Compound 5 was provided by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3) of the residue. Yield: 139.0 mg (63%)
RF: 0.35 (ethyl acetate / hexane = 1/3) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.22-1.79 (20H, m)
2.82-2.95 (2H, br, s)
3.86-4.07 (3H, m)
4.22 (1H, t)
4.37 (1H, dd)
5.95 (1H, brs)
7.36-7.64 (3H, m)
7.92-8.09 (2H, m) -
e) Verbindung 5 (219,6 mg, 0,494 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) und was
serfreiem Cyclohexan (6 ml) und anschließend bei 0°C mit
Trichloressigimidsäurebenzylester (0,258 ml, 1,48 mMol) und
Trifluormethansulfonat (0,011 ml) versetzt. Das Gemisch wurde
10 Minuten bei 0°C und sodann zwei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in einem Trenn
trichter, der Eis enthielt, mit Dichlormethan extrahiert und
mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die
erhaltene organische Schicht wurde mit Natriumsulfatanhydrid
getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Lösungs
mittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in einem
Essigsäureethylester/Hexan-Gemisch umkristallisiert und zur
Entfernung von Nebenprodukten filtriert, anschließend konzen
triert und durch Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethyl
ester/Hexan = 1/4) gereinigt, wodurch Verbindung 6 erhalten
wurde.
Ausbeute: 242,6 mg (92%)
RF: 0,80 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1,19-1,91 (20H, m)
3,34-4,44 (5H, m)
4,80 (2H, s)
5,76-5,87 (1H, br · s)
7,09-7,65 (8H, m)
7,92-8,14 (2H, m)e) Compound 5 (219.6 mg, 0.494 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (3 ml) and what ser free cyclohexane (6 ml) and then at 0 ° C with benzyl trichloroacetic acid (0.258 ml, 1.48 mmol) and Trifluoromethanesulfonate (0.011 ml) was added. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and then at room temperature for two hours. The reaction liquid was extracted in a separatory funnel containing ice, dichloromethane and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer obtained was dried with sodium sulfate anhydride and filtered. The solvent was evaporated from the filtrate in vacuo. The residue was recrystallized from an ethyl acetate / hexane mixture and filtered to remove by-products, then concentrated and purified by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) to obtain Compound 6. Yield: 242.6 mg (92%)
RF: 0.80 (ethyl acetate / hexane = 1/3) 1 H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1.19-1.91 (20H, m)
3.34-4.44 (5H, m)
4.80 (2H, s)
5.76-5.87 (1H, brs)
7.09 - 7.65 (8H, m)
7.92-8.14 (2H, m) -
f) Verbindung 6 (36,2 mg, 0,0677 mMol) wurde mit 1,4-
Dioxan (1,5 ml) und Natriumhydroxidlösung (0,5 N, 1,35 ml)
versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Nach Extraktion der Reaktionsflüssigkeit mit Dichlorme
than wurde die erhaltene organische Schicht zweimal mit Wasser
gewaschen, anschließend mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet
und sodann filtriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wurde
im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde säulenchromatogra
phiert (Essigsäureethylester/Hexan = 1/8), wodurch Verbindung 7
bereitgestellt wurde.
Ausbeute: 23,8 mg (82%)
Rf: 0,50 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,22-1,90 (20H, m)
2,39 (1H, br, s)
3,63 (1H, dd, J₄₃ = 10,8, J₄₅ = 5,8 Hz)
3,73 (1H, dd, J₂₁ = 2,3, J₂₃ = 9,9 Hz)
3,96 (1H, t, J₃₂ = J₃₄ = 9,9 Hz)
4,25 (1H, t, J₅₄ = J₅₆ = 5,8 Hz)
4,32 (1H, dd, J₆₁ = 2,3, J₆₅ = 5,8 Hz)
4,47 (1H, br, s)
4,86 (2H, s)
7,17-7,48 (5H, m)f) Compound 6 (36.2 mg, 0.0677 mmol) was mixed with 1,4-dioxane (1.5 ml) and sodium hydroxide solution (0.5 N, 1.35 ml). The mixture was stirred for 4 hours at room temperature. After extraction of the reaction liquid with dichloromethane, the organic layer obtained was washed twice with water, then dried with sodium sulfate anhydride and then filtered. The solvent from the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was column chromatographed (ethyl acetate / hexane = 1/8) to provide compound 7. Yield: 23.8 mg (82%)
Rf: 0.50 (ethyl acetate / hexane = 1/3) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.22-1.90 (20H, m)
2.39 (1H, br, s)
3.63 (1H, dd, J₄₃ = 10.8, J₄₅ = 5.8 Hz)
3.73 (1H, dd, J₂₁ = 2.3, J₂₃ = 9.9 Hz)
3.96 (1H, t, J₃₂ = J₃₄ = 9.9 Hz)
4.25 (1H, t, J₅₄ = J₅₆ = 5.8 Hz)
4.32 (1H, dd, J₆₁ = 2.3, J₆₅ = 5.8 Hz)
4.47 (1H, br, s)
4.86 (2H, s)
7.17 - 7.48 (5H, m) -
g) Verbindung 7 (41,6 mg, 0,0966 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre versetzt mit wasserfreiem Dichlormethan (0,8 ml),
Pyridiniumchlorochromat (PCC, 41,7 mg, 0,193 mMol) und
trockenem, partikulärem Molekularsieb (3A, 40 mg). Das
gesamte Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Celite® filtriert, und
anschließend wurde das Filtrat konzentriert und getrocknet.
Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml)
bei Kühlung auf -78°C mit Lithiumborhydrid (2,1 mg, 0,0966 mMol)
vermischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Die
Dichlormethan-Extraktion der Reaktionsflüssigkeit wurde in
einem Trenntrichter durchgeführt, der Eiswasser enthielt. Die
erhaltene organische Schicht wurde nach Waschen mit
gesättigter Kochsalzlösung mit Natriumsulfatanhydrid
getrocknet und danach filtriert. Aus dem Filtrat wurde das
Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Die Reinigung
des Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie (Essigsäure
ethylester/Hexan = 1/3) ergab Verbindung 8.
Ausbeute: 10,2 mg (25%)
RF: 0,25 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz):
1,23-1,76 (20H, m)
2,16-2,53 (1H, br · s)
3,16-3,79 (3H, m)
3,80-4,00 (1H, br · m)
4,15 (1H, t, J = 6,0 Hz)
4,43 (1H, t, J = 5,4 Hz)
4,83 (2H, br · s)
7,07-7,58 (5H, m)g) Compound 7 (41.6 mg, 0.0966 mmol) was mixed in an nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (0.8 ml), pyridinium chlorochromate (PCC, 41.7 mg, 0.193 mmol) and dry, particulate molecular sieve (3A, 40 mg). The entire mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction liquid was filtered on Celite®, and then the filtrate was concentrated and dried. The residue was mixed with anhydrous tetrahydrofuran (1 ml) while cooling to -78 ° C with lithium borohydride (2.1 mg, 0.0966 mmol). The mixture was stirred for 2 hours. The dichloromethane extraction of the reaction liquid was carried out in a separatory funnel containing ice water. The organic layer obtained was dried after washing with saturated saline with sodium sulfate anhydride and then filtered. The solvent was removed from the filtrate by vacuum distillation. Purification of the residue by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3) gave compound 8. Yield: 10.2 mg (25%)
RF: 0.25 (ethyl acetate / hexane = 1/3) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz):
1.23-1.76 (20H, m)
2.16-2.53 (1H, brs)
3.16-3.79 (3H, m)
3.80-4.00 (1H, br.m)
4.15 (1H, t, J = 6.0 Hz)
4.43 (1H, t, J = 5.4 Hz)
4.83 (2H, brs)
7.07 - 7.58 (5H, m) -
h) Verbindung 8 (15,5 mg, 0,036 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dichlormethan (0,5 ml) und
anschließend bei 0°C mit Triethylamin (0,0080 ml, 0,0576 mMol),
Benzoylchlorid (0,080 ml, 0,0540 mMol) und Dime
thylaminopyridin (in einer katalytisch wirksamen Menge)
versetzt. Das gesamte Gemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethan-Extraktion der
Reaktionsflüssigkeit wurde in einem Trenntrichter
durchgeführt. Die erhaltene organische Schicht wurde nach
jeweils einmaligem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und
Wasser mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet und danach
filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel durch
Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde durch
Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan = 1/5)
gereinigt, wodurch Verbindung 14 erhalten wurde.
Ausbeute: 13,5 mg (70%)
Rf: 0,60 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/5)[α]: +2,8° (c, 2,47 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl³, 100 MHz):
1,16-1,80 (20H, m)
3,62 (1H, dd, J₃₂ = 8,9, J₃₄ = 11,0 Hz)
4,12 (1H, dd, J₂₁ = 10,3, J₂₃ = 8,9 Hz)
4,19 (1H, dd, J₅₄ = 5,4, J₅₆ = 4,6 Hz)
4,58 (1H, dd, J₄₃ = 11,0, J₄₅ = 5,4 Hz)
4,66 (1H, t, J₆₅ = J₆₁ = 4,6 Hz)
4,87 (2H, s)
5,28 (1H, dd, J₁₆ = 4,6, J₁₂ = 10,3 Hz)
7,24-7,56 ( 8H, m)
7,96-8,15 (2H, m)h) Compound 8 (15.5 mg, 0.036 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (0.5 ml) and then at 0 ° C with triethylamine (0.0080 ml, 0.0576 mmol), benzoyl chloride (0.080 ml , 0.0540 mmol) and dimethylaminopyridine (in a catalytically effective amount). The entire mixture was stirred at room temperature overnight. The dichloromethane extraction of the reaction liquid was carried out in a separatory funnel. The organic layer obtained was dried after washing once with saturated sodium chloride solution and water with sodium sulfate anhydride and then filtered. The solvent was removed from the filtrate by vacuum distillation. The residue was purified by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5), whereby compound 14 was obtained. Yield: 13.5 mg (70%)
Rf: 0.60 (ethyl acetate / hexane = 1/5) [α]: + 2.8 ° (c, 2.47 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl³, 100 MHz):
1.16-1.80 (20H, m)
3.62 (1H, dd, J₃₂ = 8.9, J₃₄ = 11.0 Hz)
4.12 (1H, dd, J₂₁ = 10.3, J₂₃ = 8.9 Hz)
4.19 (1H, dd, J₅₄ = 5.4, J₅₆ = 4.6 Hz)
4.58 (1H, dd, J₄₃ = 11.0, J₄₅ = 5.4 Hz)
4.66 (1H, t, J₆₅ = J₆₁ = 4.6 Hz)
4.87 (2H, s)
5.28 (1H, dd, J₁₆ = 4.6, J₁₂ = 10.3 Hz)
7.24-7.56 (8H, m)
7.96-8.15 (2H, m) -
i) Verbindung 8 (20,5 mg, 0,0476 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dimethylformamid (0,5 ml) und
anschließend bei 0°C mit Natriumhydrid (1,7 mg, 0,0714 mMol)
versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, anschließend
mit Benzylchlorid (0,0110 ml, 0,0952 mMol) versetzt und danach
auf Raumtemperatur angewärmt. Das Gemisch wurde über Nacht
weitergerührt. Die Dichlormethan-Extraktion der Re
aktionsflüssigkeit wurde in einem Trenntrichter durchgeführt,
der Eiswasser enthielt. Die erhaltene organische Schicht wurde
mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet und danach filtriert, das
Filtrat wurde schließlich vakuumdestilliert, um das Lö
sungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Dünn
schichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
gereinigt, wodurch Verbindung 15 bereitgestellt wurde.
Ausbeute: 18,6 mg (75%)
Rf: 0,75 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)[α]: -67,6° (c, 1,08 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 100 MHz):
1,08-1,82 (20H, m)
3,30 (1H, t, J₃₂ = J₃₄ = 10,5 Hz)
3,61 (1H, dd, J₄₃ = 10,5, J₄₅ = 6,5 Hz)
3,72 (1H, dd, J₅₄ = 6,5, J₅₆ = 4,5 Hz)
3,99 (2H, m)
4,30 (1H, t, J₆₅ = J₆₁ = 4,5 Hz)
4,82 (4H, s)
7,27-7,50 (10H, m)i) Compound 8 (20.5 mg, 0.0476 mmol) was treated with anhydrous dimethylformamide (0.5 ml) in a nitrogen atmosphere and then at 0 ° C. with sodium hydride (1.7 mg, 0.0714 mmol). The mixture was stirred for 15 minutes, then benzyl chloride (0.0110 ml, 0.0952 mmol) was added and then warmed to room temperature. The mixture was further stirred overnight. The dichloromethane extraction of the reaction liquid was carried out in a separating funnel containing ice water. The organic layer obtained was dried with sodium sulfate anhydride and then filtered, and the filtrate was finally vacuum distilled to remove the solvent. The residue was purified by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3) to provide compound 15. Yield: 18.6 mg (75%)
Rf: 0.75 (ethyl acetate / hexane = 1/3) [α]: -67.6 ° (c, 1.08 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 100 MHz):
1.08-1.82 (20H, m)
3.30 (1H, t, J₃₂ = J₃₄ = 10.5 Hz)
3.61 (1H, dd, J₄₃ = 10.5, J₄₅ = 6.5 Hz)
3.72 (1H, dd, J₅₄ = 6.5, J₅₆ = 4.5 Hz)
3.99 (2H, m)
4.30 (1H, t, J₆₅ = J₆₁ = 4.5 Hz)
4.82 (4H, s)
7.27-7.50 (10H, m)
-
a) Die in Beispiel 1 bereitgestellte Verbindung 2 (1,00 g,
2,82 mMol) wurde in Stickstoffatmosphäre mit wasserfreiem
Benzol (18 ml) und anschließend bei Raumtemperatur mit Dime
thylsulfoxid (2,00 ml, 28,2 mMol) und wasserfreier Essigsäure
(1,33 ml, 14,1 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem die Reaktionsflüssigkeit
in einen Trenntrichter, der Eiswasser enthielt, gefüllt worden
war, wurde sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die erhaltene
organische Schicht wurde mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet
und danach filtriert, anschließend wurde das Filtrat zur
Entfernung des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Durch
Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan = 1/4) des
Rückstandes wurde Verbindung 9 erhalten.
Ausbeute: 0,99 g (100%)
Rf: 0,45 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)[α]: -12,0° (c, 7,07 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1,30-1,87 (20H, m)
3,47 (3H, s)
3,24-3,70 (2H, m)
3,73-3,93 (1H, m)
4,36-4,71 (2H, m)
IR (rein): 1730, 1220, 1160, 1090 cm-1 a) The compound 2 provided in Example 1 (1.00 g, 2.82 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous benzene (18 ml) and then at room temperature with dimethyl sulfoxide (2.00 ml, 28.2 mmol) and anhydrous Acetic acid (1.33 ml, 14.1 mmol) was added. The mixture was heated to reflux for 7 hours. After the reaction liquid was poured into a separatory funnel containing ice water, it was washed once with water and once with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer obtained was dried with sodium sulfate anhydride and then filtered, and then the filtrate was vacuum distilled to remove the solvent. Compound 9 was obtained by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) of the residue. Yield: 0.99 g (100%)
Rf: 0.45 (ethyl acetate / hexane = 1/3) [α]: -12.0 ° (c, 7.07 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1.30-1.87 (20H, m)
3.47 (3H, s)
3.24-3.70 (2H, m)
3.73-3.93 (1H, m)
4.36-4.71 (2H, m)
IR (neat): 1730, 1220, 1160, 1090 cm -1 -
b) Verbindung 9 (1,692 g, 4,801 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) und
anschließend bei -78°C mit Lithiumborhydrid (0,105 g, 4,801 mMol)
versetzt. Das gesamte Gemisch wurde 30 Minuten gerührt.
Die Extraktion der Reaktionsflüssigkeit wurde in einem Trenn
trichter durchgeführt, der Eiswasser enthielt. Die erhaltene
organische Schicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und an
schließend mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet und danach
filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat im Vakuum
verdampft. Die Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/
Hexan = 1/4) des Rückstandes ergab Verbindung 10.
Ausbeute: 1,560 g (92%)
Rf: 0,34 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)[α]: -3,9° (c, 6,62 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1,17-1,90 (20H, m)
2,12-2,40 (1H, br)
3,40 (3H, s)
3,14-3,73 (2H, br)
3,82 (1H, br · s)
3,97-4,40 (3H, m)
IR (Nujol): 3570, 1160, 1100, 1040 cm-1 b) Compound 9 (1.692 g, 4.801 mmol) was mixed with anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) in a nitrogen atmosphere and then at -78 ° C. with lithium borohydride (0.105 g, 4.801 mmol). The entire mixture was stirred for 30 minutes. The extraction of the reaction liquid was carried out in a separating funnel containing ice water. The organic layer obtained was washed once with water and then dried with sodium sulfate anhydride and then filtered. The solvent was evaporated from the filtrate in vacuo. Column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) of the residue gave compound 10. Yield: 1.560 g (92%)
Rf: 0.34 (ethyl acetate / hexane = 1/3) [α]: -3.9 ° (c, 6.62 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1.17-1.90 (20H, m)
2.12-2.40 (1H, br)
3.40 (3H, s)
3.14-3.73 (2H, br)
3.82 (1H, brs)
3.97-4.40 (3H, m)
IR (Nujol): 3570, 1160, 1100, 1040 cm -1 -
c) Verbindung 10 (1,560 g, 4,40 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) und an
schließend bei 0°C mit Triethylamin (0,797 ml, 5,72 mMol),
Benzoylchlorid (0,613 ml, 5,28 mMol) und Dimethylaminopyridin
(in einer katalytisch wirksamen Menge) versetzt. Das Gemisch
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions
flüssigkeit wurde in einem Trenntrichter einmal mit gesättig
ter Kochsalzlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die erhal
tene organische Schicht wurde mit Natriumsulfatanhydrid ge
trocknet und danach filtriert, das Filtrat wurde gegebenen
falls vakuumdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Durch Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan =
1/10) des Rückstands wurde Verbindung 11 bereitgestellt.
Ausbeute: 1,623 g (80%)
Rf: 0,55 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)[α]: -5,1° (c, 2,43 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1,15-1,80 2(H, m)
3,53 (3H, s)
3,29-3,52 (1H, br)
3,83-4,21 (2H, br · m)
4,22-4,53 (2H, m)
5,24-5,35 (1H, br)
7,35-7,58 (3H, m)
7,95-8,15 (2H, m)
IR (rein): 1705, 1255, 1100, 700 cm-1 c) Compound 10 (1.560 g, 4.40 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (15 ml) and then at 0 ° C. with triethylamine (0.797 ml, 5.72 mmol), benzoyl chloride (0.613 ml, 5. 28 mmol) and dimethylaminopyridine (in a catalytically effective amount). The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction liquid was washed in a separating funnel once with saturated sodium chloride solution and once with water. The organic layer obtained was dried with sodium sulfate anhydride and then filtered, the filtrate was optionally vacuum distilled to remove the solvent. Compound 11 was provided by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/10) of the residue. Yield: 1.623 g (80%)
Rf: 0.55 (ethyl acetate / hexane = 1/3) [α]: -5.1 ° (c, 2.43 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1.15-1.80 2 (H, m)
3.53 (3H, s)
3.29-3.52 (1H, br)
3.83-4.21 (2H, br · m)
4.22 - 4.53 (2H, m)
5.24-5.35 (1H, br)
7.35-7.58 (3H, m)
7.95-8.15 (2H, m)
IR (neat): 1705, 1255, 1100, 700 cm -1 -
d) Verbindung 11 (1,250 g, 2,73 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Acetonitril (30 ml) und an
schließend bei 0°C mit Aluminiumchlorid (3,63 g, 27,3 mMol)
und Natriumjodid (4,09 g, 27,3 mMol) versetzt. Einige Minuten
später wurde das Gemisch auf Raumtemperatur angewärmt und 12
Stunden gerührt. Die Dichlormethan-Extraktion der Reaktions
flüssigkeit wurde in einem mit Eiswasser gefüllten Trenn
trichter durchgeführt. Nach jeweils einmaligem Waschen mit ge
sättigter Kochsalzlösung, gesättigter Natriumthiosulfatlösung
und Wasser in dieser Reihenfolge wurde die erhaltene organi
sche Schicht mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet und danach
filtriert. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lö
sungsmittel befreit. Dünnschichtchromatographie (Essigsäure
ethylester/Hexan = 3/1 und Dichlormethan/Methanol 10/1) des
Rückstandes ergab Verbindung 12.
Ausbeute: 0,827 g (83%)
Rf: 0,25 (Essigsäureethylester/Hexan = 3/1)[α]: +53,3° (c, 1,22 in EtOH)¹H-NMR (δ in CDCl₃ + DMSO-d₆, 90 MHz):
1,14-1,90 (10H, m)
2,70 (3H, br)
3,20-4,70 (5H, br, m)
5,12-5,34 (1H, br)
7,30-7,68 (3H, m)
8,03-8,23 (2H, m)
IR (Nujol): 3490, 1700, 1275, 1105, 700 cm-1 d) Compound 11 (1.250 g, 2.73 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous acetonitrile (30 ml) and then at 0 ° C with aluminum chloride (3.63 g, 27.3 mmol) and sodium iodide (4.09 g, 27.3 mmol). A few minutes later the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The dichloromethane extraction of the reaction liquid was carried out in a funnel filled with ice water. After washing once with saturated sodium chloride solution, saturated sodium thiosulfate solution and water in this order, the organic layer obtained was dried with sodium sulfate anhydride and then filtered. The filtrate was freed from the solvent by vacuum distillation. Thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 3/1 and dichloromethane / methanol 10/1) of the residue gave compound 12. Yield: 0.827 g (83%)
Rf: 0.25 (ethyl acetate / hexane = 3/1) [α]: + 53.3 ° (c, 1.22 in EtOH) 1 H-NMR (δ in CDCl₃ + DMSO-d₆, 90 MHz):
1.14-1.90 (10H, m)
2.70 (3H, br)
3.20-4.70 (5H, br, m)
5.12-5.34 (1H, br)
7.30 - 7.68 (3H, m)
8.03-8.23 (2H, m)
IR (Nujol): 3490, 1700, 1275, 1105, 700 cm -1 -
e) Verbindung 12 (38,9 mg, 0,107 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dimethylformamid (0,8 ml) und
anschließend bei 0°C mit Ethoxycyclohexen (0,0456 ml, 0,321 mMol),
p-Toluolsulfonat (0,0020 g, 0,0107 mMol) und Molekular
sieb (4A, mehrere Granula) versetzt. Das Gemisch wurde auf
80°C erhitzt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsflüssigkeit
in einen mit Eis gefüllten Trenntrichter überführt und sodann
mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Na
triumsulfatanhydrid wurde hinzugefügt, um die erhaltene orga
nische Schicht zu trocknen, anschließend wurde sie filtriert
und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan = 1/4)
des Rückstands ergab die Verbindungen 13 und 17.
Verbindung 13
Ausbeute: 15,1 mg (32%)
Rf: 0,30 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)[α]: +40,7° (c, 1,13 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1,17-1,83 (20H, m)
2,80 (1H, br, s)
3,33 (1H, t, J = 10,5 Hz)
3,53-4,17 (3H, m)
4,55-4,73 (1H, t, J = 4,5 Hz)
5,06-5,30 (1H, dd, J = 4,5 Hz)
7,21-7,53 (3H, m)
7,87-8,13 (2H, m)
IR (Nujol): 3500, 1700, 1260, 1060 cm-1Verbindung 17
Ausbeute: 28,9 mg (61%)
Rf: 0,40 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
[α]: +1,8° (c, 24,4 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz):
1,13-1,80 (20H, m)
3,20 (1H, br)
3,57 (1H, dd, J = 9,0, J = 11,4 Hz)
3,93-4,30 (2H, m)
4,47 (1H, t, J = 6,9 Hz)
4,64 (1H, dd, J = 3,3, J = 6,9 Hz)
5,28 (1H, t, J₁ = 3,3 Hz)
7,30-7,62 (3H, m)
7,90-8,20 (2H, m)
IR (Nujol): 3400, 1710, 1260, 1100, 1040, 700 m-1 e) Compound 12 (38.9 mg, 0.107 mmol) was treated in a nitrogen atmosphere with anhydrous dimethylformamide (0.8 ml) and then at 0 ° C. with ethoxycyclohexene (0.0456 ml, 0.321 mmol), p-toluenesulfonate (0, 0020 g, 0.0107 mmol) and molecular sieve (4A, several granules) were added. The mixture was heated to 80 ° C. After two hours, the reaction liquid was transferred to a separatory funnel filled with ice and then washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution. Sodium sulfate anhydride was added to dry the obtained organic layer, then it was filtered and distilled in vacuo to remove the solvent. Thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) of the residue gave compounds 13 and 17. Compound 13
Yield: 15.1 mg (32%)
Rf: 0.30 (ethyl acetate / hexane = 1/3) [α]: + 40.7 ° (c, 1.13 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CCl₄, 90 MHz):
1.17-1.83 (20H, m)
2.80 (1H, br, s)
3.33 (1H, t, J = 10.5 Hz)
3.53-4.17 (3H, m)
4.55-4.73 (1H, t, J = 4.5 Hz)
5.06-5.30 (1H, dd, J = 4.5 Hz)
7.21-7.53 (3H, m)
7.87-8.13 (2H, m)
IR (Nujol): 3500, 1700, 1260, 1060 cm -1 compound 17
Yield: 28.9 mg (61%)
Rf: 0.40 (ethyl acetate / hexane = 1/3)
[α]: + 1.8 ° (c, 24.4 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 90 MHz):
1.13-1.80 (20H, m)
3.20 (1H, br)
3.57 (1H, dd, J = 9.0, J = 11.4 Hz)
3.93-4.30 (2H, m)
4.47 (1H, t, J = 6.9 Hz)
4.64 (1H, dd, J = 3.3, J = 6.9 Hz)
5.28 (1H, t, J₁ = 3.3 Hz)
7.30 - 7.62 (3H, m)
7.90-8.20 (2H, m)
IR (Nujol): 3400, 1710, 1260, 1100, 1040, 700 m -1 -
f) Verbindung 13 (15,0 mg, 0,0337 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dichlormethan (0,3 ml) und
wasserfreiem Cyclohexan (0,6 ml) und anschließend bei 0°C mit
Trichloressigimidsäurebenzylester (0,0176 ml, 0,101 mMol) und
Trifluormethansulfonat (0,001 ml) versetzt. Das Gemisch wurde
10 Minuten bei 0°C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Dichlormethan-Extraktion der Reaktionsflüssigkeit
wurde in einem Trenntrichter durchgeführt, der Eis enthielt.
Natriumsulfatanhydrid wurde dazugemischt, um die erhaltene or
ganische Schicht zu trocknen, die danach filtriert und zur
Entfernung des Lösungsmittels vakuumdestilliert wurde. Der
Rückstand wurde in einem Essigsäureethylester-Hexan-Gemisch
umkristallisiert, um Nebenprodukte zu entfernen, anschließend
filtriert und konzentriert. Durch Dünnschichtchromatographie
(Essigsäureethylester/Hexan = 1/5) des Konzentrats wurde
Verbindung 14 erhalten.
Ausbeute: 15,3 mg (85%)
Rf: 0,60 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/5)
[α]: +2,8° (c, 2,47 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 100 MHz):
1,16-1,80 (20H, m)
3,62 (1H, dd, J₃₂ = 8,9, J₃₄ = 11,0 Hz)
4,12 (1H, dd, J₂₁ = 10,3, J₂₃ = 8,9 Hz)
4,19 (1H, dd, J₅₄ = 5,4, J₅₆ = 4,6 Hz)
4,58 (1H, dd, J₄₃ = 11,0, J₄₅ = 5,4 Hz)
4,66 (1H, t, J₆₅ = J₆₁ = 4,6 Hz)
4,87 (2H, s)
5,28 (1H, dd, J₁₆ = 4,6, J₁₂ = 10,3 Hz)
7,24-7,56 (8H, m)
7,96-8,15 (2H, m)f) Compound 13 (15.0 mg, 0.0337 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (0.3 ml) and anhydrous cyclohexane (0.6 ml) and then at 0 ° C with benzyl trichloroacetic acid (0.0176 ml , 0.101 mmol) and trifluoromethanesulfonate (0.001 ml) were added. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and at room temperature for a further 2 hours. The dichloromethane extraction of the reaction liquid was carried out in a separatory funnel containing ice. Sodium sulfate anhydride was mixed to dry the obtained organic layer, which was then filtered and vacuum distilled to remove the solvent. The residue was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to remove by-products, then filtered and concentrated. Compound 14 was obtained by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5) of the concentrate. Yield: 15.3 mg (85%)
Rf: 0.60 (ethyl acetate / hexane = 1/5)
[α]: + 2.8 ° (c, 2.47 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 100 MHz):
1.16-1.80 (20H, m)
3.62 (1H, dd, J₃₂ = 8.9, J₃₄ = 11.0 Hz)
4.12 (1H, dd, J₂₁ = 10.3, J₂₃ = 8.9 Hz)
4.19 (1H, dd, J₅₄ = 5.4, J₅₆ = 4.6 Hz)
4.58 (1H, dd, J₄₃ = 11.0, J₄₅ = 5.4 Hz)
4.66 (1H, t, J₆₅ = J₆₁ = 4.6 Hz)
4.87 (2H, s)
5.28 (1H, dd, J₁₆ = 4.6, J₁₂ = 10.3 Hz)
7.24-7.56 (8H, m)
7.96-8.15 (2H, m) -
g) Verbindung 13 (27,5 mg, 0,0619 mMol) wurde in Stick
stoffatmosphäre mit wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) und an
schließend bei 0°C mit Triethylamin (0,0138 ml, 0,0990 mMol),
Benzoylchlorid (0,0108 ml, 0,0929 mMol) und Dimethyl
aminopyridin (in einer katalytisch wirksamen Menge) versetzt.
Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Dichlormethan-Extraktion der Reaktionsflüssigkeit wurde in ei
nem Trenntrichter durchgeführt. Die erhaltene organische
Schicht wurde nach jeweils einmaligem Waschen mit gesättigter
Kochsalzlösung und Wasser mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet
und danach filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat
durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde durch
Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan = 1/5)
gereinigt, wodurch Verbindung 16 bereitgestellt wurde.
Ausbeute: 24,6 mg (72%)
Rf: 0,70 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
F.: 258-260°C[α]: +28,9°¹H-NMR (δ in CDCl₃, 100 MHz):
1,16-1,96 (20H, m)
3,67 (1H, dd, J₃₂ = 9,4, J₃₄ = 10,8 Hz)
4,32 (1H, dd, J₅₄ = 6,3, J₅₆ = 4,6 Hz)
4,34 (1H, dd, J₂₁ = 10,6, J₂₃ = 9,4 Hz)
4,72 (1H, t, J₆₁ = J₆₅ = 4,6 Hz)
5,37 (1H, dd, J₁₆ = 4,6, J₁₂ = 10,6 Hz)
5,54 (1H, dd, J₄₃ = 10,8, J₄₅ = 6,3 Hz)
7,36-7,60 (6H, m)
7,97-8,18 (4H, m)
IR (Nojul): 1700, 1260, 1100, 1060, 700 cm-1 g) Compound 13 (27.5 mg, 0.0619 mmol) was in a nitrogen atmosphere with anhydrous dichloromethane (1 ml) and then at 0 ° C with triethylamine (0.0138 ml, 0.0990 mmol), benzoyl chloride (0 , 0108 ml, 0.0929 mmol) and dimethyl aminopyridine (in a catalytically effective amount). The mixture was stirred at room temperature overnight. The dichloromethane extraction of the reaction liquid was carried out in a separatory funnel. The organic layer obtained was dried after washing once with saturated sodium chloride solution and water with sodium sulfate anhydride and then filtered. The solvent was removed from the filtrate by vacuum distillation. The residue was purified by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5) to provide compound 16. Yield: 24.6 mg (72%)
Rf: 0.70 (ethyl acetate / hexane = 1/3)
F .: 258-260 ° C [α]: + 28.9 ° 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 100 MHz):
1.16-1.96 (20H, m)
3.67 (1H, dd, J₃₂ = 9.4, J₃₄ = 10.8 Hz)
4.32 (1H, dd, J₅₄ = 6.3, J₅₆ = 4.6 Hz)
4.34 (1H, dd, J₂₁ = 10.6, J₂₃ = 9.4 Hz)
4.72 (1H, t, J₆₁ = J₆₅ = 4.6 Hz)
5.37 (1H, dd, J₁₆ = 4.6, J₁₂ = 10.6 Hz)
5.54 (1H, dd, J₄₃ = 10.8, J₄₅ = 6.3 Hz)
7.36-7.60 (6H, m)
7.97-8.18 (4H, m)
IR (Nojul): 1700, 1260, 1100, 1060, 700 cm -1 -
h) Verbindung 13 (71,7 mg, 0,161 mMol) wurde mit Metha
nol (2 ml) und Wasser (0,2 ml) und anschließend mit Kaliumhy
droxid (90,5 mg, 1,61 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Mi
nuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Dichlormethan-Extrak
tion der Reaktionsflüssigkeit wurde die erhaltene organische
Schicht einmal mit Wasser gewaschen und danach mit Natriumsul
fatanhydrid getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Va
kuum destilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit einer
Vakuumpumpe getrocknet zum Erhalt von Verbindung 18.
Ausbeute: 54,9 mg (100%)
Rf: 0,35 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/1)
F.: 182-183°C[α]: -26,4° (c, 1,25 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,32-1,78 (20H, m)
2,44 (1H, d, J = 9 Hz, OH)
2,61 (1H, br, s, OH)
3,32 (1H, t, J4,5 = J5,6 = 10,2 Hz, H5)
3,82 (1H, t, J4,5 = J3,4 = 10,2 Hz, H4)
3,80-3,92 (1H, m, H6)
3,98 (1H, dd, J2,3 = 5,1 Hz, J3,4 = 10,2 Hz, H3)
4,07 (1H, t, J1,2 = J1,6 = 5,1 Hz, H1)
4,47 (1H, t, J1,2 = J2,3 = 5,1 Hz, H2)
IR (Nojul): 1090, 1040 cm-1Elementaranalyse als C₁₈H₂₈O₆ (%):
C: 63,51, H: 8,29 (berechnet)
C: 63,60, H: 8,39 (gefunden)h) Compound 13 (71.7 mg, 0.161 mmol) was treated with methanol (2 ml) and water (0.2 ml) and then with potassium hydroxide (90.5 mg, 1.61 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After dichloromethane extraction of the reaction liquid, the organic layer obtained was washed once with water and then dried with sodium sulfate anhydride and filtered. The filtrate was distilled in vacuo. The crystals obtained were dried with a vacuum pump to obtain Compound 18. Yield: 54.9 mg (100%)
Rf: 0.35 (ethyl acetate / hexane = 1/1)
F .: 182-183 ° C [α]: -26.4 ° (c, 1.25 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.32-1.78 (20H, m)
2.44 (1H, d, J = 9 Hz, OH)
2.61 (1H, br, s, OH)
3.32 (1H, t, J 4.5 = J 5.6 = 10.2 Hz, H5)
3.82 (1H, t, J 4.5 = J 3.4 = 10.2 Hz, H4)
3.80-3.92 (1H, m, H6)
3.98 (1H, dd, J 2.3 = 5.1 Hz, J 3.4 = 10.2 Hz, H3)
4.07 (1H, t, J 1.2 = J 1.6 = 5.1 Hz, H1)
4.47 (1H, t, J 1.2 = J 2.3 = 5.1 Hz, H2)
IR (Nojul): 1090, 1040 cm -1 elemental analysis as C₁₈H₂₈O₆ (%):
C: 63.51, H: 8.29 (calculated)
C: 63.60, H: 8.39 (found) -
i) Verbindung 18 (73 mg, 0,213 mMol) in Toluol (1,5 ml)
wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (9 mg, 0,3 mMol)
und Benzylbromid (26 µl, 0,22 mMol) versetzt. Das Gemisch
wurde 3 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtem
peratur wurde Salzsäure (1N) hinzugefügt, anschließend wurde
mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische
Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit
Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum abgedampft. Das erhaltene ölige Produkt wurde einer
Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)
unterworfen, wodurch Verbindung 19 bereitgestellt wurde.
Ausbeute: 45,9 mg (49%)
Rf: 0,3 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/3)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,22-1,92 (20H, m)
2,52 (1H, br · s, OH)
3,26 (1H, dd, J4,5 = 9,8 Hz, J5,6 = 10,4 Hz, H5)
3,77 (1H, dd, J2,3 = 4,3 Hz, J3,4 = 9,8 Hz, H3)
3,87 (1H, dd, J1,6 = 6,7 Hz, J5,6 = 10,4 Hz, H6)
3,94 (1H, dd, J1,2 = 4,3 Hz, J1,6 = 6,7 Hz, H1)
4,03 (1H, t, J4,5 = J3,4 = 9,8 Hz, H4)
4,35 (1H, t, J1,2 = J2,3 = 4,3 Hz, H2)
4,82-4,90 (2H, ABq, J = 12,5 Hz, CH₂)
7,20-7,48 (5H, m, arom)i) Compound 18 (73 mg, 0.213 mmol) in toluene (1.5 ml) was mixed with sodium hydride (9 mg, 0.3 mmol) and benzyl bromide (26 µl, 0.22 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at 90 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, hydrochloric acid (1N) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer obtained was washed with saturated saline and dried with sodium sulfate anhydride. The solvent was evaporated in vacuo. The obtained oily product was subjected to thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3), whereby compound 19 was provided. Yield: 45.9 mg (49%)
Rf: 0.3 (ethyl acetate / hexane = 1/3) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.22-1.92 (20H, m)
2.52 (1H, brs, OH)
3.26 (1H, dd, J 4.5 = 9.8 Hz, J 5.6 = 10.4 Hz, H5)
3.77 (1H, dd, J 2.3 = 4.3 Hz, J 3.4 = 9.8 Hz, H3)
3.87 (1H, dd, J 1.6 = 6.7 Hz, J 5.6 = 10.4 Hz, H6)
3.94 (1H, dd, J 1.2 = 4.3 Hz, J 1.6 = 6.7 Hz, H1)
4.03 (1H, t, J 4.5 = J 3.4 = 9.8 Hz, H4)
4.35 (1H, t, J 1.2 = J 2.3 = 4.3 Hz, H2)
4.82-4.90 (2H, ABq, J = 12.5 Hz, CH₂)
7.20-7.48 (5H, m, aroma) -
j) Eine Lösung von Verbindung 19 (48,0 mg, 0,111 mMol)
und 4-Dimethylaminopyridin (in einer katalytisch wirksamen
Menge) in Pyridin (0,5 ml) wurde bei 0°C mit Benzoatanhydrid
(38,9 mg, 0,172 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Salzsäure (1N)
zugesetzt, um die Umsetzung zu beenden. Nach Extraktion der
Reaktionsflüssigkeit mit Essigsäureethylester wurde die erhal
tene organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewa
schen und mit Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungs
mittel wurde im Vakuum abgedampft. Durch Dünnschicht
chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan = 1/4) des erhal
tenen öligen Produkts wurde Verbindung 20 hergestellt.
Ausbeute: 52,5 mg (89%)
Rf: 0,4 (Essigsäureethylester/Hexan = 1/4)[α]: -37,2° (c, 1,45 in CHCl₃)¹H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1,20-1,95 (20H, m)
3,49 (1H, dd, J4,5 = 9,3 Hz, J5,6 = 11,3 Hz, H5)
3,83 (1H, dd, J2,3 = 4,3 Hz, J3,4 = 10,1 Hz, H3)
4,17 (1H, dd, J1,2 = 4,3 Hz, J1,6 = 7,0 Hz, H1)
4,23 (1H, dd, J4,5 = 9,3 Hz, J3,4 = 10,1 Hz, H4)
4,38 (1H, t, J1,2 = J2,3 = 4,3 Hz, H2)
4,85-4,94 (2H, ABq, J = 12,5 Hz, CH₂)
5,51 (1H, dd, J1,6 = 7,0 Hz, J5,6 = 11,3 Hz, H6)
7,22-7,60 (8H, m, arom)
8,00-8,12 (1H, m, arom)
IR (Nujol): 1695 cm-1 j) A solution of compound 19 (48.0 mg, 0.111 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (in a catalytically effective amount) in pyridine (0.5 ml) was treated at 0 ° C with benzoate anhydride (38.9 mg, 0.172 mmol) ) offset. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then hydrochloric acid (1N) was added to terminate the reaction. After extraction of the reaction liquid with ethyl acetate, the organic layer obtained was washed with saturated sodium chloride solution and dried with sodium sulfate anhydride. The solvent was evaporated in vacuo. Compound 20 was prepared by thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) of the oily product obtained. Yield: 52.5 mg (89%)
Rf: 0.4 (ethyl acetate / hexane = 1/4) [α]: -37.2 ° (c, 1.45 in CHCl₃) 1 H-NMR (δ in CDCl₃, 270 MHz):
1.20-1.95 (20H, m)
3.49 (1H, dd, J 4.5 = 9.3 Hz, J 5.6 = 11.3 Hz, H5)
3.83 (1H, dd, J 2.3 = 4.3 Hz, J 3.4 = 10.1 Hz, H3)
4.17 (1H, dd, J 1.2 = 4.3 Hz, J 1.6 = 7.0 Hz, H1)
4.23 (1H, dd, J 4.5 = 9.3 Hz, J 3.4 = 10.1 Hz, H4)
4.38 (1H, t, J 1.2 = J 2.3 = 4.3 Hz, H2)
4.85-4.94 (2H, ABq, J = 12.5 Hz, CH₂)
5.51 (1H, dd, J 1.6 = 7.0 Hz, J 5.6 = 11.3 Hz, H6)
7.22-7.60 (8H, m, aroma)
8.00-8.12 (1H, m, aroma)
IR (nujol): 1695 cm -1
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22112989 | 1989-08-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4027076A1 true DE4027076A1 (en) | 1991-03-07 |
Family
ID=16761911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4027076A Withdrawn DE4027076A1 (en) | 1989-08-28 | 1990-08-27 | New optically-active myo-inositol derivs. - useful as inositol phosphate intermediates, are prepared from L-quebrachitol by demethylation and inversion |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03163084A (en) |
| DE (1) | DE4027076A1 (en) |
| MY (1) | MY105971A (en) |
-
1990
- 1990-08-13 JP JP2214224A patent/JPH03163084A/en active Pending
- 1990-08-27 DE DE4027076A patent/DE4027076A1/en not_active Withdrawn
- 1990-08-27 MY MYPI90001455A patent/MY105971A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY105971A (en) | 1995-02-28 |
| JPH03163084A (en) | 1991-07-15 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D |
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