DE4023055A1

DE4023055A1 - Aq. cytostatic soln. with low side-effects - containing lactic acid, organic buffer and opt. glucose

Info

Publication number: DE4023055A1
Application number: DE19904023055
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Prof Mueller-Klieser; Ernst Dr Marx; Peter Prof Dr Vaupel
Original assignee: MUELLER KLIESER WOLFGANG PROF
Current assignee: MUELLER KLIESER WOLFGANG PROF
Priority date: 1990-07-20
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 1992-01-23

Abstract

Aq. cytostatic solns. (A) contg. lactic acid, an organic buffer and opt. glucose are new. USE/ADVANTAGE - (A) are used as replacement or adjunct treatment in tumour therapy. Admin. is by injection or pref. by infusion. (A) have a superior effect to radiation therapy and chemotherapy, with a low incidence of side effects. Further, the components are all permitted for use in human medicine.

Description

Cytostatische Mittel sehr unterschiedlicher chemischer Konstitu tion für die Chemotherapie von Krebs sind bekannt. Es ist aber auch bekannt, daß alle diese Mittel teils sehr starke uner wünschte Nebenwirkungen haben.Cytostatic agents of very different chemical constitution tion for cancer chemotherapy are known. But it is also known that all of these remedies are sometimes very strong desired side effects.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand somit darin, ein cytostatisches Mittel mit möglichst geringen Nebenwirkungen zu bekommen, das entweder als vollständiger Ersatz oder zur Verminderung anderer in der Tumortherapie verwendeter Behand lungs-Modalitäten im Sinne einer adjuvanten Maßnahme verwendet werden kann.The object underlying the invention was therefore to a cytostatic agent with as few side effects as possible to get that either as a full replacement or for Reduction in other treatments used in tumor therapy Modalities used in the sense of an adjuvant measure can be.

Das erfindungsgemäße cytostatische Mittel ist eine wäßrige Lösung, die in gelöster Form Milchsäure und einen von anorgani schen Ionen freien Puffer enthält.The cytostatic agent of the invention is an aqueous one Solution in lactic acid solution and one of inorganic contains ion-free buffer.

Diese Lösung kann als lokal applizierte Injektionslösung verwendet werden, wird aber vorzugsweise als Infusionslösung eingesetzt, da mit einer Infusionslösung alle Bereiche des Organismus erreicht werden können, was von Vorteil ist, wenn sich im Körper an unbekannten Stellen Metastasen gebildet haben.This solution can be used as a locally applied solution for injection used, but is preferably used as a solution for infusion used because with an infusion solution all areas of the Organism can be achieved, which is an advantage if Metastases have formed in the body at unknown locations.

Die erfindungsgemäße Infusionslösung erwies sich im Tierversuch als stark cytostatisch. Bei Ratten als Laboratoriumstieren wurde mit experimentell erzeugten Tumoren, die bei den Versuchstieren ohne Behandlung bereits nach etwa acht Tagen zum Tode führen können, bereits nach zweimaliger Anwendung der erfindungsgemäßen Infusionslösung während 2 h ein Tumorwachstumsstillstand von etwa drei Tagen erreicht. Diese Wirkung ist im Vergleich mit klassischen Therapien, wie Bestrahlung oder Chemotherapie, als starker Effekt einzuschätzen. The infusion solution according to the invention has been found in animal experiments as highly cytostatic. In rats as laboratory animals with experimentally generated tumors in the experimental animals can lead to death after only eight days without treatment can, already after two uses of the invention Solution for infusion during 2 h a tumor growth arrest of reached about three days. This effect is compared to classical therapies, such as radiation or chemotherapy, as assess strong effect.

Die für den cytostatischen Effekt spezifische Komponente der erfindungsgemäßen Infusionslösung ist die Milchsäure. Da diese im Gemisch mit einem Puffer zugeführt wird, der die Lösung auf einen verträglichen pH-Wert einstellt, aber dem Körper keine anorganischen Ionen zuführt, bekommt man bei der Infusion der erfindungsgemäßen Lösung keine unerwünschten Gegensteuerungen der Niere, die nur schwer beherrschbar wären, wie im Experiment gezeigt werden konnte.The component of the specific for the cytostatic effect The infusion solution according to the invention is lactic acid. This one in admixture with a buffer that is fed to the solution sets an acceptable pH, but none for the body supplies inorganic ions, you get with the infusion of solution according to the invention no undesirable countermeasures the kidney, which would be difficult to control, as in the experiment could be shown.

Unter bestimmten Bedingungen ist es ausreichend, wenn die Infusions- oder Injektionslösung die Milchsäure und den genann ten Puffer enthält. Im Blut liegt dann allerdings Laktat vor. In der Leber wird dieses jedoch immer zusammen mit Wasserstoffionen verstoffwechselt, was zu einer unerwünschten Alkalisierung des Gesamtorganismus führt. Zur Kompensierung dieser unerwünschten Nebenwirkung, d. h. zur Stabilisierung des Blut-pH-Wertes gegen Alkalose, enthält daher das erfindungsgemäße Mittel vorzugsweise zusätzlich Glucose, da die Verstoffwechselung von Glucose saure Valenzen erzeugt.Under certain conditions it is sufficient if the Infusion or injection solution the lactic acid and the genann contains buffer. Lactate is then present in the blood. In in the liver, however, this is always together with hydrogen ions metabolized, which leads to an undesirable alkalization of the Whole organism leads. To compensate for these unwanted Side effect, d. H. to stabilize the blood pH against Alkalose, therefore preferably contains the agent according to the invention additionally glucose, since the metabolism of glucose is acidic Valences generated.

Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Mittels besteht darin, daß es ausschließlich Komponenten enthält, die bereits für die Humanme dizin zugelassen sind. Selbstverständlich kann die Lösung zur Erzielung zusätzlicher anderer Effekte weitere Bestandteile in gelöster Form enthalten, wie beispielsweise Chemotherapeutika.An advantage of the agent according to the invention is that it contains only components that are already for Humanme are approved. Of course, the solution to Achieving additional other effects other components in dissolved form, such as chemotherapy drugs.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels ist es möglich, den Milchsäurespiegel im Blut definiert zu erhöhen, ohne dabei andere wichtige physiologische Größen, wie z. B. den Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt, zu beeinträchtigen. Hierzu ist es zweckmäßig, bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels eine Infusionsrate anzuwenden, die im Blut eine Milchsäurekon zentration von mindestens 6 mMol/l erzeugt, wobei vorteilhafter weise möglichst sehr viel höhere Milchsäurekonzentrationen, z. B. solche von 15 mMol/l erzeugt werden.With the aid of the agent according to the invention, it is possible Lactic acid levels defined in the blood increase without doing so other important physiological parameters such as B. the electrolyte and acid-base balance. This is it useful when administering the agent according to the invention use an infusion rate that contains lactic acid in the blood concentration of at least 6 mmol / l, being more advantageous as much higher lactic acid concentrations as possible, e.g. B. those of 15 mmol / l are generated.

In der erfindungsgemäßen Lösung wird die Milchsäure zweckmäßig in einer Konzentration von 0,1 Mol/l bis zur Löslichkeitsgrenze, vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 1,0 Mol/1 bis zur Löslichkeitsgrenze verwendet.Lactic acid is useful in the solution according to the invention in a concentration of 0.1 mol / l up to the solubility limit, preferably in a concentration of at least 1.0 mol / 1 to used for the solubility limit.

Der von anorganischen Ionen freie Puffer ist gewöhnlich in solcher Menge in der Lösung enthalten, daß er einen verträgli chen pH-Wert der Lösung ergibt. Vorzugsweise soll der Puffer einen pH-Wert von 6 bis 7,0 ergeben. Als Puffer kommen bekannte organische Systeme in Betracht. Vorzugsweise wird als Puffer ein Trishydroxymethylaminomethan-Puffer (TRIS-Puffer) verwendet.The buffer free of inorganic ions is usually in contained in the solution in such a quantity that it was compatible Chen pH of the solution results. The buffer should preferably give a pH of 6 to 7.0. Known buffers come as buffers organic systems into consideration. A is preferably used as a buffer Trishydroxymethylaminomethane buffer (TRIS buffer) used.

Soweit in bevorzugter Ausführungsform der Erfindung die Lösung zusätzlich Glucose enthält, ist diese zweckmäßig in einer Konzentration von 0,1 Mol/l bis zur Löslichkeitsgrenze, vorzugs weise in einer Menge von 1,0 bis 2,5 Mol/l enthalten. Das bevorzugte Molverhältnis von Milchsäure zu Glucose liegt im Bereich von 1 : 0,5 bis 2,5.So much for the solution in a preferred embodiment of the invention additionally contains glucose, this is expedient in one Concentration from 0.1 mol / l to the solubility limit, preferably as contained in an amount of 1.0 to 2.5 mol / l. The preferred molar ratio of lactic acid to glucose is Range from 1: 0.5 to 2.5.

example

Eine Infusionslösung wurde hergestellt, indem in destilliertem Wasser 1 Mol/l Milchsäure, 2 Mol/l TRIS-Puffer (Trishydroxyme thylaminomethan) und 2,22 Mol/l Glucose gelöst wurden.A solution for infusion was prepared by distilling in Water 1 mol / l lactic acid, 2 mol / l TRIS buffer (Trishydroxyme thylaminomethane) and 2.22 mol / l glucose were dissolved.

Es wurden auf 10 Ratten jeweils zwei unter der Haut wachsende Tumoren, sogenannte DS-Carcinosarkome, gezüchtet. Bei einem Tumorvolumen von ca. 0,5 ml wurden 5 Tiere einer zweistündigen Infusion der beschriebenen Infusionslösung unterzogen. Darüber hinaus wurden die Tumoren lokal durch Immersion in ein tempe riertes Wasserbad für 2 h auf 43°C erwärmt. Als Kontrollserie wurde 5 Tieren nur physiologische Kochsalzlösung infundiert. There were two growing under the skin on 10 rats Tumors, so-called DS carcinosarcomas, are grown. At a Tumor volume of approximately 0.5 ml, 5 animals were a two-hour Infusion of the described solution for infusion. About that In addition, the tumors were localized by immersion in a tempe water bath heated to 43 ° C for 2 h. As a control series 5 animals were only infused with physiological saline.

Das Tumorvolumen als Funktion der Wachstumszeit für behandelte und unbehandelte Tumoren ist in der Abbildung dargestellt. Es ist zu erkennen, daß eine Behandlung mit der erfindungsgemäßen Infusionslösung zu einer kontinuierlichen Tumorrückbildung führt, während das Tumorvolumen bei den unbehandelten Tieren mit der Zeit im wesentlichen linear zunahm. Ein Rezidiv (wieder wachsende Tumoren) konnte nur in 2 von 10 behandelten Tumoren gefunden werden. Nach 4 Wochen waren 8 bis 10 Tumoren völlig verschwunden.The tumor volume as a function of the growth time for treated and untreated tumors is shown in the figure. It can be seen that treatment with the infusion solution according to the invention leads to continuous tumor regression, while the tumor volume in the untreated animals increased essentially linearly over time. A relapse (regrowing tumors) could only be found in 2 out of 10 treated tumors. After 4 weeks, 8 to 10 tumors had completely disappeared.

Claims

1. cytostatic agent, characterized by an aqueous solution containing lactic acid in solution and a buffer free of inorganic ions.

2. Composition according to claim 1, characterized in that it is the Lactic acid in a concentration of 0.1 mol / l to Solubility limit, preferably in a concentration of contains at least 1.0 mol / l.

3. Means according to claim 1 or 2, characterized in that it contains the buffer in such an amount that it contains one compatible pH of the solution, preferably a pH Value from 6 to 7.0 results.

4. Agent according to one of claims 1 to 3, characterized records that it is a trishydroxymethylaminome as a buffer contains than buffer.

5. Agent according to one of claims 1 to 4, characterized records that there is additionally glucose in dissolved form contains.

6. Composition according to claim 5, characterized in that it is the Glucose in a concentration of 0.1 mol / l to Solubility limit, preferably in a concentration of Contains 1.0 to 2.5 mol / l.

7. Agent according to one of claims 5 or 6, characterized records that there is a molar ratio of lactic acid to glucose contains from 1: 0.5 to 2.5.

8. Composition according to one of claims 1 to 7 in the form of a Solution for infusion.