DE4000768A1 - Storage stable agent for treating e.g. Alzheimer's dementia - comprises hydrated 7-chloro-5-phenyl-spiro(1H-1,4-benzodiazepine-3 4'-piperidin)-2(3H)-one hydrochloride - Google Patents
Storage stable agent for treating e.g. Alzheimer's dementia - comprises hydrated 7-chloro-5-phenyl-spiro(1H-1,4-benzodiazepine-3 4'-piperidin)-2(3H)-one hydrochlorideInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Hydrate des 7-Chlor-5-phenyl spiro(1H-1,4-benzodiazepin-3,4′-piperidin)-2(3H)-on hydrochlorids, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.The invention relates to hydrates of 7-chloro-5-phenyl spiro (1H-1,4-benzodiazepine-3,4′-piperidine) -2 (3H) -one hydrochlorids, process for their preparation and their Use.
In der EP-A1 1 72 526 werden Benzodiazepine, beispiels weise das 7-Chlor-5-phenyl-spiro(lH-1,4-benzodiazepin- 3,4′-piperidin)-2(3H)-on und deren Salze beschrieben, die sich zur Behandlung altersbedingter Störungen der Gehirnfunktion wie den verschiedenen Formen von präseniler und seniler Demenz vom Alzheimer-Typ eignen.In EP-A1 1 72 526, benzodiazepines, for example the 7-chloro-5-phenyl-spiro (lH-1,4-benzodiazepine 3,4′-piperidine) -2 (3H) -one and their salts, which are used to treat age-related disorders of the Brain function like the different forms of Presenile and senile dementia of the Alzheimer type are suitable.
Es ist außerdem bekannt, daß die Hydrochloride der oben aufgeführten Benzodiazepine eine bessere Wasserlöslich keit besitzen als die entsprechenden freien Basen. Diese Hydrochloride sind stark hygroskopisch, womit sich Schwierigkeiten bei der technischen Darstellung, der Lagerfähigkeit und der Haltbarkeit dieser Hydrochloride und ihrer galenischen Zubereitungen ergeben.It is also known that the hydrochloride is the above listed benzodiazepines a better water soluble possess the corresponding free bases. These Hydrochlorides are highly hygroscopic, which means Difficulties with the technical representation of the Shelf life and shelf life of these hydrochlorides and their galenical preparations.
Es wurden nun Hydratformen des 7-Chlor-5-phenyl spiro(1H-1,4-benzodiazepin-3,4′-piperidin)-2(3H)-on hydrochlorids der allgemeinen Formel (I)There were now hydrate forms of 7-chloro-5-phenyl spiro (1H-1,4-benzodiazepine-3,4′-piperidine) -2 (3H) -one hydrochlorides of the general formula (I)
in welcherin which
Y - für die Zahl 3,5 oder 0,5 steht,Y - stands for the number 3.5 or 0.5,
gefunden.found.
Die Hydrate der allgemeinen Formel (I)The hydrates of the general formula (I)
in welcherin which
Y - für die Zahl 3,5 oder 0,5 steht,Y - stands for the number 3.5 or 0.5,
können hergestellt werden, indem man die freie Base der Formel (II)can be made by using the free base of the Formula (II)
nach Suspension in Wasser mit Salzsäure umsetzt, erwärmt und im Fall, daß Y für die Zahl 3,5 steht, das Hydro chlorid durch Abkühlen zur Kristallisation bringt und die Kristalle nach üblicher Methode isoliert; im Fall, daß Y für die Zahl 0,5 steht, entweder die aus wäßriger salzsaurer Lösung erhaltenen feuchten Kristalle in inerten organischen Lösemitteln, beispielsweise Ketonen oder Estern, aufninmmt und azeotrop destilliert oder die Verbindung der Formel (I), in welcher Y für die Zahl 3,5 steht in inerten Lösemitteln aufnimmt, zum Rückfluß erhitzt und die nach Abkühlung ausgefallenen Kristalle nach üblicher Methode isoliert. after suspension in water reacted with hydrochloric acid, heated and in the case that Y stands for the number 3.5, the hydro brings chloride to crystallization by cooling and the crystals are isolated by a customary method; in the case, that Y stands for the number 0.5, either that from aqueous hydrochloric acid solution obtained in wet crystals inert organic solvents, for example ketones or esters, taken up and azeotropically distilled or the Compound of the formula (I) in which Y represents 3.5 is taken up in inert solvents, for reflux heated and the crystals precipitated after cooling isolated according to the usual method.
Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema erläu tert werden:The method can be explained using the following formula become:
Die Herstellung der freien Base der Formel (II) ist in der EP-A 1 72 528 beschrieben. Es kann direkt die freie Base eingesetzt werden, es ist aber auch möglich die Base in einem vorgelagerten Reaktionsschritt durch Behandeln der entsprechenden Salze, bevorzugt Hydro halogenide wie Hydrochlorid und Hydrobromid, mit Basen herzustellen und zu den erfindungsgemäßen Hydraten umzusetzen. Bevorzugt wird die freie Base zunächst aus dem Hydrobromid durch Behandeln mit Basen wie Alkali hydroxide oder Ammoniak hergestellt und anschließend weiterverarbeitet. The preparation of the free base of formula (II) is in EP-A 1 72 528. It can be the free one Base can be used, but it is also possible Base in an upstream reaction step Treatment of the corresponding salts, preferably hydro halides such as hydrochloride and hydrobromide, with bases to produce and to the hydrates according to the invention to implement. The free base is preferably first of all the hydrobromide by treating with bases such as alkali hydroxide or ammonia produced and then processed further.
Die Umsetzung mit Salzsäure erfolgt in einem Tempera turbereich von 20°C bis 100°C, bevorzugt von 60°C bis 80°C bei Normaldruck.The reaction with hydrochloric acid takes place in a tempera tur range from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 60 ° C to 80 ° C at normal pressure.
Die Salzsäure wird im allgemeinen in einer Menge von 1,0 bis 1,5 mol, bevorzugt von 1,1 bis 1,2 mol bezogen auf 1 mol der freien Base (II) eingesetzt.The hydrochloric acid is generally in an amount of 1.0 to 1.5 mol, preferably from 1.1 to 1.2 mol based on 1 mol of the free base (II) is used.
Die Konzentration der Salzsäure ist nicht kritisch; es können verdünnte wäßrige Lösungen bis konzentrierte 37%ige Salzsäure eingesetzt werden; bevorzugt wird eine Konzentration von 5% bis 15%.The concentration of hydrochloric acid is not critical; it can dilute aqueous solutions up to concentrated 37% hydrochloric acid can be used; one is preferred Concentration from 5% to 15%.
Als Lösemittel bei der azeotropen Destillation zur Ent fernung des überschüssigen Wassers eignen sich Ketone, wie beispielweise Aceton, Methylethylketon oder Methyl isobutylketon oder Ester, bevorzugt Essigsäureester wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-oder n-Butyl acetat oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Besonders bevorzugt sind Ethylacetat, Isopropyl acetat, Aceton und Methylisobutylketon.As a solvent in azeotropic distillation for ent removal of the excess water, ketones are suitable, such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or ester, preferably acetic acid esters such as for example methyl, ethyl, isopropyl or n-butyl acetate or hydrocarbons such as benzene, toluene or Xylene. Ethyl acetate and isopropyl are particularly preferred acetate, acetone and methyl isobutyl ketone.
Die Isolierung der Kristalle erfolgt nach üblichen Methoden wie bevorzugt Abfiltrieren oder Abschleudern.The crystals are isolated in the usual way Methods such as filtering off or centrifuging.
Die isolierten, noch feuchten Kristalle werden anschlie ßend mit üblichen Methoden getrocknet. Bevorzugt werden die Halbhydrate (y = 0,5) bei Raumtemperatur an der Luft beispielsweise in einem Umlufttrockenschrank getrocknet. Die Hydrate wobei y = 3,5 bedeutet werden bevorzugt im Vakuum (z. B. bei 30 bis 50 mbar) bei Raumtemperatur getrocknet. The isolated, still moist crystals are then connected Dried with usual methods. To be favoured the hemihydrates (y = 0.5) at room temperature in air for example, dried in a convection oven. The hydrates where y = 3.5 are preferred in Vacuum (e.g. at 30 to 50 mbar) at room temperature dried.
Im Gegensatz zu den oben aufgeführten bekannten Benzo diazepinen (EP-A1 1 72 258) sind die neuen Hydrate der allgemeinen Formel (I) an der feuchten Luft stabil und ermöglichen somit eine vereinfachte technische Darstel lung auch von großen Mengen einschließlich ihrer galenischen Zubereitungen, beispielsweise von Tabletten, verbunden mit einer wesentlich besseren Verarbeitbarkeit sowie eine verbesserte Lagerfähigkeit und Haltbarkeit.In contrast to the known benzo listed above diazepines (EP-A1 1 72 258) are the new hydrates of general formula (I) stable in moist air and thus enable a simplified technical representation development of large quantities including theirs pharmaceutical preparations, for example tablets, combined with a much better processability as well as an improved shelf life and durability.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zu bereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharma zeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.Pharmaceutical additives belong to the present invention preparations, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutical carrier substances suitable according to the invention Contain compounds, as well as manufacturing processes of these preparations.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tablet ten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Viel fachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungs einheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.Pharmaceuticals also belong to the present invention Preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. B. Tablet there are coated tablets, capsules, pills, suppositories, whose active ingredient content is a fraction or a lot times a single dose. The dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or Contain 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose. A Single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
Unter nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigne ten Trägerstoffen sind z. B. feste Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert, pharmaceutically suitable ten carriers are e.g. B. solid diluents, Fillers or formulation aids of any kind understand.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien genannt.The preferred pharmaceutical preparations are for example tablets, coated tablets, capsules, pills, Granules, called suppositories.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäu re, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Algi nate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthalte mittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsver zögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Gylcerinmonostearat, (h) Adsorptions mittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can the active ingredient or ingredients in addition to the usual carriers contain, such as (a) fillers and extenders, e.g. B. strengths, Milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica right, (b) binder, e.g. B. Carboxymethylcellulose, Algi nate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) moisturizers medium, e.g. B. glycerin, (d) disintegrant, e.g. B. agar, Calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution ver hesitant, e.g. B. paraffin and (f) absorption accelerator, e.g. B. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. B. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorption medium, e.g. B. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. talc, calcium and magnesium stearate and solid Polyethylene glycols or mixtures of (a) to (i) listed substances.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungs mittel enthaltenen Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, dragees, capsules, pills and granules can with the usual, optionally opaque medium-containing coatings and sleeves and also be composed in such a way that it Active ingredients only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed delivery, where as embedding z. B. polymer substances and Waxes can be used.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with a or more of the above-mentioned carriers are in microencapsulated form.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Träger stoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16- Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carrier substances in addition to the active ingredient or ingredients, e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat, and higher esters (z. B. C 14 alcohol with C 16 - fatty acid) or mixtures of these substances.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirk stoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösemittel, Löse vermittler und Emulgator, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzyl alkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylen glykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwoll saatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl alkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can in addition to the one or more substances the usual carriers such as solvents, solvents mediator and emulsifier, e.g. B. water, ethyl alcohol, Isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cotton seed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and Sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of Contain sorbitan or mixtures of these substances.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and can be used for parenteral administration Emulsions also in sterile and blood isotonic form are available.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendier mittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy ethylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient or suspensions, the usual carriers, such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspension medium, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxy ethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline Cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and contain tragacanth or mixtures of these substances.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbe mittel, Konservierungsmittel sowie geruchs- und ge schmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.The formulation forms mentioned can also be colored agents, preservatives and odor and ge flavor enhancing additives, e.g. B. peppermint oil and Eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vor zugsweise in einer Konzentrationen von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Ge samtmischuung, vorhanden sein.The therapeutically active compounds should be in the pharmaceutical preparations listed above preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 wt .-% of the Ge velvet mixture.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe ent halten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to compounds of formula (I) and / or their Salts also other active pharmaceutical ingredients hold.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical listed above Preparations are carried out in the usual way according to known Methods, e.g. by mixing the active ingredient (s) with the carrier or carriers.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise oral und/oder rectal, vorzugsweise oral appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can preferably be oral and / or rectal, preferably be administered orally.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe oraler Applikation in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 30, insbesondere 0,05 bis 3 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven advantageous to use the or the active ingredients of oral application in amounts of about 0.05 to about 100, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight per 24 hours, possibly in form several single doses to achieve the desired Deliver results. A single dose contains the or the active ingredients, preferably in amounts of about 0.01 to about 30, in particular 0.05 to 3 mg / kg Body weight.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Do sierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zu bereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Ver abreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen aus reichend sein, mit weniger als der o. g. Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben aufge führte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Do sierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht er folgen.However, it may be necessary to do so deviations, depending on the Type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of disease preparation and application of the drug as well the period or interval within which the ver submission takes place. It can look like this in some cases be sufficient with less than the above Amount of active ingredient get along while in other cases the above led amount of active ingredient must be exceeded. The Determination of the optimal Do required The active ingredients can be applied and administered by every specialist due to his specialist knowledge easily consequences.
7-Chlor-5-phenyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4′- piperidin]-2(3H)-on-hydrochlorid (3,5-Hydrat)7-chloro-5-phenyl-spiro [1H-1,4-benzodiazepine-3,4′- piperidine] -2 (3H) -one hydrochloride (3,5-hydrate)
10 g 7-Chlor-5-phenyl-spiro(1H-1,4-benzodiazepin-3,4′- piperidin)-2(3H)-on-hydrobromid werden in 80 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 10%igem Ammoniakwasser alkalisiert. Die freigesetzte Base wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die feuchte Base wird in 50 ml Wasser suspendiert und in der Wärme mit Salzsäure in Lö sung gebracht. Nach Abkühlen auf 20°C kristallisiert ein Hydrochlorid, das durch Filtration isoliert wird. Die erhaltenen Kristalle werden im Umlufttrockenschrank bei 20°C getrocknet.10 g 7-chloro-5-phenyl-spiro (1H-1,4-benzodiazepine-3,4′- piperidine) -2 (3H) -one hydrobromide in 80 ml of water suspended and by adding 10% ammonia water alkalized. The base released is filtered off and washed with water. The moist base is in 50 ml Suspended water and warm with hydrochloric acid in Lö solution. After cooling to 20 ° C crystallizes Hydrochloride, which is isolated by filtration. The obtained crystals are in the circulating air dryer 20 ° C dried.
Ausbeute: 75% der Theorie (farblose Kristalle). Yield: 75% of theory (colorless crystals).
7-Chlor-5-phenyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4′-piperi din]-2(3H)-on-hydrochloridhemihydrat7-chloro-5-phenyl-spiro [1H-1,4-benzodiazepine-3,4′-piperi din] -2 (3H) -one hydrochloride hemihydrate
- a) 23 g 7-Chlor-5-phenyl-spiro(1H-1,4-benzodiazepin- 3,4′-piperidin)-2(3H) -on-hydrobromid werden in 150 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 10%iger wäßriger Natronlauge alkalisiert. Die freigesetzte Base wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die feuchte Base wird in 100 ml Wasser suspendiert und in der Wärme mit Salzsäure in Lösung gebracht. Nach Abkühlen auf 20°C kristallisiert ein Hydrochlorid, das durch Filtration isoliert wird. Das feuchte Hydrochlorid wird in 300 ml Ethylsacetat suspendiert und Wasser azeotrop abdestilliert.a) 23 g of 7-chloro-5-phenyl-spiro (1H-1,4-benzodiazepine 3,4'-piperidine) -2 (3H) -one hydrobromide are in 150 ml Suspended water and by adding 10% alkalized aqueous sodium hydroxide solution. The released Base is filtered off and washed with water. The moist base is suspended in 100 ml of water and dissolved in the heat with hydrochloric acid. To Cooling to 20 ° C., a hydrochloride crystallizes, which is isolated by filtration. The damp Hydrochloride is suspended in 300 ml of ethyl acetate and water is distilled off azeotropically.
- Die erhaltenen Kristalle werden bei Raumtemperatur abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 20°C und ca. 30 mbar getrocknet.The crystals obtained are at room temperature aspirated and in a vacuum drying cabinet at 20 ° C and dried approx. 30 mbar.
- Ausbeute: 70% der Theorie (farblose Kristalle). Yield: 70% of theory (colorless crystals).
- b) Eine Suspension von 5 g der Verbindung aus Beispiel 1 in 100 ml Isopropylacetat wird 1 h zum Rückfluß er wärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Kristalle abgesaugt und bei 20°C im Vakuum bei ca. 30 mbar getrocknet.b) A suspension of 5 g of the compound from Example 1 in 100 ml of isopropyl acetate is refluxed for 1 h warms. After cooling to room temperature, the Aspirated crystals and at 20 ° C in a vacuum at approx. 30 mbar dried.
- Ausbeute: 90% der Theorie (farblose Kristalle).Yield: 90% of theory (colorless crystals).
Die Verbindungen können durch ihre typischen thermo gravimetrischen Kurven charakterisiert werden (siehe Beispiele der Anlage).The compounds can be characterized by their typical thermo gravimetric curves are characterized (see Examples of the plant).
Die Verbindung aus Beispiel 2 wurde zusätzlich durch eine Röntgenstrukturuntersuchung eindeutig charakteri siert.The compound from Example 2 was additionally by an X-ray structure examination clearly characterizes siert.
Claims (10)
im Fall, daß Y für die Zahl 0,5 steht, entweder die aus wäßriger salzsaurer Lösung erhaltenen feuchten Kristalle in inerten Lösemitteln aufnimmt und azeo trop destilliert oder die Verbindungen der Formel (I) in welcher Y für die Zahl 3,5 steht in inerten Lösemitteln aufnimmt, zum Rückfluß erhitzt und die nach Abkühlung ausgefallenen Kristalle nach üb licher Methode isoliert.2. Process for the preparation of the hydrates as 7-chloro-5-phenyl-spiro (1H-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidine) -2 (3h) -one hydrochloride of the formula whereinY stands for the number 0.5 or 3.5, characterized in that the free base of the formula after suspension in water, reacted with hydrochloric acid, heated and, if Y is 3.5, the hydrochloride is brought to crystallization by cooling and the crystals are isolated by a customary method,
in the event that Y stands for the number 0.5, either take up the moist crystals obtained from aqueous hydrochloric acid solution in inert solvents and distill azeotropically or the compounds of the formula (I) in which Y represents the number 3.5 are inert Absorbs solvents, heated to reflux and the crystals precipitated after cooling isolated by the usual method.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001010846A2 (en) * | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Igt Pharma Inc. | 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system |
-
1990
- 1990-01-12 DE DE19904000768 patent/DE4000768A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001010846A2 (en) * | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Igt Pharma Inc. | 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system |
| WO2001010846A3 (en) * | 1999-08-05 | 2001-11-08 | Igt Pharma Inc | 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |