DE4000084A1 - INTRAVENOES APPLICABLE PHARMACEUTICAL PREPARATION OF ET18-OCH (DOWN ARROW) 3 (DOWN ARROW) - Google Patents
INTRAVENOES APPLICABLE PHARMACEUTICAL PREPARATION OF ET18-OCH (DOWN ARROW) 3 (DOWN ARROW)Info
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation von ET18-OCH3.The invention relates to a pharmaceutical preparation for the intravenous application of ET18-OCH 3 .
Es ist bekannt, daß Alkyllysophospholipide, welches synthetische Analoga der natürlich vorkommenden 2-Lyso phosphatidylcholine sind, sowohl eine prophylaktische als auch eine therapeutische Wirksamkeit gegen das Wachstum von verschiedenen allogenischen und syngeni schen Tumorarten aufweisen. Darüberhinaus ist auch die Inhibierung der Entwicklung von Metastasen beim Lungen karzinom nachgewiesen. Die Antitumorwirkung dieser Alkyllysophospholipide wird durch zytotoxische Makro phagen und durch die direkte selektive Zerstörung von Neoplasmazellen bewirkt. Von den Alkyllysophospholipiden haben sich besonders das 1-Octadecyl-glycero-3-phospho cholin (ET18-OCH) und das 1-Octadecyl-2-methyl-glycero 3-phosphocholin (ET18-OCH3) als besonders wirksam er wiesen.It is known that alkyl lysophospholipids, which are synthetic analogues of the naturally occurring 2-lysophosphatidyl cholines, have both a prophylactic and a therapeutic activity against the growth of various allogeneic and syngeneic tumor types. The inhibition of the development of metastases in lung cancer has also been demonstrated. The anti-tumor effect of these alkyl lysophospholipids is caused by cytotoxic macro phages and by the direct selective destruction of neoplasm cells. Of the alkyl lysophospholipids, 1-octadecyl-glycero-3-phosphocholine (ET18-OCH) and 1-octadecyl-2-methyl-glycero 3-phosphocholine (ET18-OCH 3 ) have proven to be particularly effective.
Bislang war es jedoch nur möglich, ET18-OCH3 am Zielor gan direkt oder auf oralem Wege in höheren Wirkdosen zu applizieren. W. Berdel et al., Anticancer Research I: 345-352 (1981) haben gefunden, daß eine intravenöse Verabreichung von ET18-OCH3 nur bis zu einer Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht bei Ratten und Mäusen verträglich ist, wohingegen schon bei 60 mg/kg die LD50-Dosis er reicht wird. Dies trifft auch auf die Untersuchungen bei subhumanen Primaten zu. In allen Fällen konnte gezeigt werden, daß bei der intravenösen Verabreichung von ET18-OCH3 eine Hämolyse stattfindet und daß für eine länger andauernde Behandlung lediglich geringe Dosen verabreicht werden können. Bei allen höheren Dosen tra ten bei den subhumanen Primaten Nebenwirkungen wie Durchfall, Erbrechen und vor allem Hämolyse auf, bei gleichzeitigem Anstieg der Bilirubin- und Harnstoffwerte im Blut sowie einer Erhöhung der Hämoglobin-, Protein und Glucosewerte im Urin. Es ist bereits bekannt, daß sich diese Schwelle, bei der Nebenwirkungen auftreten, in Primaten durch den Zusatz von 20%igem Humanalbumin erhöhen läßt. Bei Humanversuchen wurde gefunden, daß sich bei einer täglichen Dosis von an Humanalbumin ge bundenen 10 mg/kg ET18-OCH3 über drei Wochen keine to xische Nebenwirkung nachweisen läßt. Jedoch tritt schon bei der Erhöhung der Dosis auf etwa 20 mg/kg eine Toxi zität auf, die sich in einer Erhöhung des Serum kreatinins sowie in einer Glucosurie und Proteinurie und einer Verschlechterung der Leberwerte (Abfall der Serum- Cholinesterase) nachweisen läßt. Bei allen Dosishöhen bei der Verabreichung von ET18OCH3 zusammen mit Human albumin liegt ein Risiko für die Entstehung von Lungen ödemen vor. Diese Tendenz ist umso ausgeprägter, je höher die Dosis ist.So far, however, it has only been possible to apply ET18-OCH 3 to the target organ directly or by oral route in higher effective doses. W. Berdel et al., Anticancer Research I: 345-352 (1981) have found that intravenous administration of ET18-OCH 3 is only tolerable up to a dose of 40 mg / kg body weight in rats and mice, whereas in 60 mg / kg the LD 50 dose is sufficient. This also applies to studies on subhuman primates. In all cases it could be shown that hemolysis takes place when ET18-OCH 3 is administered intravenously and that only small doses can be administered for a longer treatment. At all higher doses, side effects such as diarrhea, vomiting and, above all, hemolysis occurred in the subhuman primates, with a simultaneous increase in blood bilirubin and urea values and an increase in urine hemoglobin, protein and glucose values. It is already known that this threshold, at which side effects occur, can be increased in primates by the addition of 20% human albumin. In human experiments, it was found that with a daily dose of 10 mg / kg ET18-OCH 3 bound to human albumin over three weeks, no toxic side effect could be detected. However, a toxicity occurs when the dose is increased to about 20 mg / kg, which can be demonstrated in an increase in serum creatinine as well as in glucosuria and proteinuria and a deterioration in liver values (decrease in serum cholinesterase). At all dose levels when ET18OCH3 is administered with human albumin, there is a risk of pulmonary edema. This tendency is more pronounced the higher the dose.
Die Erfindung hat nun zum Ziel, eine pharmazeutische Zubereitung von ET18-OCH3 bereit zustellen, die sich intravenös verabreichen läßt und die die zuvor geschilderten Nachteile nicht aufweist.The aim of the invention is to provide a pharmaceutical preparation of ET18-OCH 3 which can be administered intravenously and which does not have the disadvantages described above.
Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch eine pharmazeutische Zubereitung, die ET18-OCH3 und eine lipophile, pharmazeutisch verträgliche Emulsion ent hält.This object is now achieved according to the invention by a pharmaceutical preparation which contains ET18-OCH 3 and a lipophilic, pharmaceutically acceptable emulsion.
Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, daß sich die Verträglichkeit von ET18-OCH3 um ein Vielfaches erhöhen läßt, wenn der Wirkstoff mit einer solchen Emulsion der eingangs geschilderten Art verabreicht wird. Obwohl die gemeinsame Verabreichung von Emulsion und Wirkstoff bevorzugt ist hat es sich gezeigt, daß auch eine getrennte oder zeitlich abgestufte Verabrei chung von Wirkstoff und Emulsion die therapeutische Verträglichkeit von ET18-OCH3 erhöht.It was surprisingly found that the compatibility of ET18-OCH 3 can be increased many times over if the active substance is administered with such an emulsion of the type described at the beginning. Although the simultaneous administration of emulsion and active ingredient is preferred, it has been shown that separate administration or administration of the active ingredient and emulsion in different stages increases the therapeutic tolerance of ET18-OCH 3 .
Besonders überraschend ist es, daß eine Verabreichung von Fettemulsionen und ET18-OCH3 überhaupt möglich ist, da bis zum Zeitpunkt der Erfindung bei der Verabreichung von Fettemulsionen die Zugabe von Arzneimittel-Wirk stoffen als kontraindiziert gegolten hat. Darauf wird auch bei den Gebrauchsinformationen der Hersteller sol cher Emulsionen zur intravenösen Fettzufuhr hingewiesen (Gebrauchsinformation der B. Braun Melsungen AG D-3508 Melsungen, Bundesrepublik Deutschland, Fachinformation zu Lipofundin MCT und Fresenius AG, Bad Homburg V.D.H., 6370 Oberursel, Bundesrepublik Deutschland, Fachinfor mation zu Lipovenös).It is particularly surprising that administration of fat emulsions and ET18-OCH 3 is possible at all, since up to the time of the invention, the addition of active pharmaceutical ingredients was considered contraindicated when administering fat emulsions. This is also noted in the package leaflet of the manufacturers of such emulsions for intravenous fat intake (package leaflet from B. Braun Melsungen AG D-3508 Melsungen, Federal Republic of Germany, specialist information on Lipofundin MCT and Fresenius AG, Bad Homburg VDH, 6370 Oberursel, Federal Republic of Germany, Fachinfor mation to Lipovenös).
Die in der erfindungsgemäßen Arzneimittel-Zubereitung vorliegende Emulsion enthält pharmazeutisch verträgliche lipophile Stoffe, die als feine Teilchen in einer wäß rigen Phase suspendiert vorliegen. Dabei weisen die Teilchen vorzugsweise eine Größenverteilung auf, wie sie in den natürlich vorkommenden Chylomikronen auftritt. Der bevorzugte durchschnittliche Teilchendurchmesser beträgt, wenn er mit der dem Fachmann bekannten dynami schen Lichtstreuung ermittelt wird, zwischen 200 und 800 nm und liegt vorzugsweise zwischen 300 und 500 nm. Besonders bevorzugt sind dabei Fettpartikel mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 400 nm.The in the pharmaceutical preparation according to the invention The present emulsion contains pharmaceutically acceptable ones lipophilic substances, which as fine particles in an aq phase are suspended. The Particles preferably have a size distribution based on how they are occurs in the naturally occurring chylomicrons. The preferred average particle diameter is if it with the dynami known to the person skilled in the art light scattering is determined between 200 and 800 nm and is preferably between 300 and 500 nm. Fat particles with a are particularly preferred average particle diameter of 400 nm.
Zweckmäßigerweise enthält die lipophile Emulsion Öle, die vorzugsweise biologisch abbaubar sind. Als besonders zweckmäßig haben sich hierbei Öle erwiesen, wie sie aus Sojabohnen erhältlich sind. The lipophilic emulsion expediently contains oils, which are preferably biodegradable. As special Here, oils have proven to be useful, as they are made from Soybeans are available.
Die in der erfindungsgemäßen Arzneimittel-Zubereitung enthaltene Emulsion weist in einer bevorzugten Ausfüh rungsform einen Emulgator auf. Dabei handelt es sich vorzugsweise um biologisch metabolisierbare Emulgatoren, die hydrophile Gruppen wie ,-COONa, -SO3Na, -O(C2H4O)NH und eine lipophile Gruppe wie z. B. einen Kohlenwasser stoffrest aufweisen. Üblicherweise werden als Emulgato ren jedoch Phosphorsäureester verwendet, worunter besonders Phospholipide und Phosphatidylcholin, insbe sondere das 3-Sn-phosphatidylcholin, bevorzugt sind. Als besonders geeignet haben sich in der erfindungsgemäßen Emulsion auch Lecithine, insbesondere Eilecithine er wiesen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Emulsionslösung auch Triglyceride, insbesondere mittel kettige Triglyceride und/oder Glycerin. Zur Verbesserung der Ernährungslage bei geschwächten Patienten enthält die pharmazeutische Zubereitung auch einen Anteil an essentiellen Linol- und Linolensäure.In a preferred embodiment, the emulsion contained in the pharmaceutical preparation according to the invention has an emulsifier. These are preferably biologically metabolizable emulsifiers, the hydrophilic groups such as, -COONa, -SO 3 Na, -O (C 2 H 4 O) NH and a lipophilic group such as. B. have a hydrocarbon residue. Usually, however, phosphoric acid esters are used as emulsifiers, among which particularly phospholipids and phosphatidylcholine, in particular 3-Sn-phosphatidylcholine, are preferred. Lecithins, in particular egg lecithins, have also proven to be particularly suitable in the emulsion according to the invention. In a preferred embodiment, the emulsion solution also contains triglycerides, in particular medium-chain triglycerides and / or glycerin. To improve the nutritional status of weakened patients, the pharmaceutical preparation also contains a proportion of essential linoleic and linolenic acid.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist sowohl als fertige infundierbare Mischung als auch in einer Form lagerbar, in der das Pharmakon und die Emulsion getrennt vorliegen und erst bei ihrer Verwendung zur gleichzeitigen Verab reichung gemischt werden. Es hat sich jedoch auch ge zeigt, daß mit der erfindungsgemäßen Arzneimittel- Zubereitung das Pharmakon und die Emulsion als Kombi nationspräparat bei getrennter oder in zeitlich abge stufter Verabreichung die überraschende Wirkung aufweist. Die Erfindung wird durch die folgenden Bei spiele näher erläutert.The medicament according to the invention is both ready-made infusible mixture can also be stored in a mold, in which the drug and the emulsion are present separately and only when used for simultaneous administration be mixed. However, it has also changed shows that with the pharmaceutical Preparation of the drug and the emulsion as a combination national preparation with separate or in temporal staged administration the surprising effect having. The invention is illustrated by the following games explained.
I. ET18-OCH3 wurde nach dem Verfahren von Eibl, wie in der DE-OS 36 41 379 beschrieben, hergestellt. Dazu wurden 2705 g Octadecanol, 1317 g Mesylchlorid bei 30°C in 10 l trockenem THF gelöst und in einem Reaktor vorgelegt. Dazu wurden 1300 g Triethylamin in 2,5 l trockenem THF gelöst und unter starkem Rühren so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 40°C nicht übersteigt (30 Minuten weiterrühren) . Die nach dem Zufügen von 10 l einer 2 n Salzsäure entstandene wäßrige Phase wird abgetrennt und ver worfen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat werden 2790 g Octadecylmesylat erhalten.I. ET18-OCH 3 was produced by the Eibl method as described in DE-OS 36 41 379. For this purpose, 2705 g of octadecanol and 1317 g of mesyl chloride were dissolved in 10 l of dry THF at 30 ° C. and placed in a reactor. For this purpose, 1300 g of triethylamine were dissolved in 2.5 l of dry THF and added dropwise with vigorous stirring so that the reaction temperature did not exceed 40 ° C. (stirring continued for 30 minutes). The aqueous phase formed after the addition of 10 l of a 2N hydrochloric acid is separated off and discarded. After drying the organic phase over sodium sulfate, 2790 g of octadecyl mesylate are obtained.
870 g Allylalkohol werden mit 14 g Natriumhydroxid unter Rückfluß gekocht, wobei das Natriumhydroxid in Lösung geht. In die kochende Lösung werden 781 g tert.-Butylglycidether langsam zugetropft und eine Stunde weitergekocht. Nach dem Extrahieren der Reaktionsmischung mit 1 l Wasser wird die wäßrige Phase zweimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen unter Rück gewinnung des überschüssigen Allylalkohols destil liert. Auf diese Weise werden 910 g rac-1-Allyl-3- tert.-butyl-glycerin erhalten.870 g of allyl alcohol are mixed with 14 g of sodium hydroxide boiled under reflux with the sodium hydroxide goes into solution. 781 g are added to the boiling solution tert-Butylglycidether slowly added dropwise and a Cooked for an hour. After extracting the Reaction mixture with 1 l of water becomes the aqueous Phase extracted twice with 300 ml of chloroform and the combined organic phases under back Obtaining the excess allyl alcohol liert. In this way, 910 g of rac-1-allyl-3- Obtained tert-butyl glycerol.
673 g Kalium-tert.-butylat werden in 1 l Dimethyl formamid gelöst und es werden 940 g 1-Allyl-3- tert.-butyl-glycerin unter Rühren langsam zuge tropft und anschließend auf 115 bis 120° erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmi schung auf 15° gekühlt und 694 g Dimethylsulfat in 500 ml Dimethylformamid so zugetropft, daß die Temperatur 20° nicht übersteigt. Nach beendeter Methylierung wird das Reaktionsgemisch mit 1 l Methanol und 2 l Diisopropylether versetzt und danach mit 2 l Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel abge zogen. Auf diese Weise werden 719 g dieses Zwi schenproduktes erhalten.673 g of potassium tert-butoxide are dissolved in 1 liter of dimethyl formamide dissolved and 940 g of 1-allyl-3- tert-butyl-glycerin slowly added with stirring drips and then heated to 115 to 120 °. When the reaction is complete, the reaction medium is chilled to 15 ° and 694 g of dimethyl sulfate in 500 ml of dimethylformamide added dropwise so that the Temperature does not exceed 20 °. After finished The reaction mixture is methylated with 1 liter Methanol and 2 l of diisopropyl ether are added and then extracted with 2 l of water. The organic Phase is separated off and the solvent is removed pulled. In this way, 719 g of this intermediate receive product.
719 g des Zwischenproduktes III werden in 2,5 l Methanol, die 12 g Schwefelsäure enthalten, aufge kocht. Nach vollständiger Spaltung werden nach Abkühlung der Reaktionsmischung 10 g Calciumoxid eingerührt und man läßt über Nacht stehen, fil triert und zieht das Lösungsmittel ab. Nach einer Vakuumdestillation (1 mbar, 65°C) werden 356,4 g des Zwischenproduktes IV erhalten.719 g of intermediate III are in 2.5 l Methanol, which contain 12 g of sulfuric acid cooks. After complete splitting will be after Cooling of the reaction mixture 10 g calcium oxide stirred in and allowed to stand overnight, fil and removes the solvent. After a Vacuum distillation (1 mbar, 65 ° C) becomes 356.4 g of the intermediate IV obtained.
269,3 g Kalium-tert.-butylat werden in 750 ml Dimethylformamid gelöst und mit 356,4 g Zwischen produkt IV unter Rühren versetzt. In das Reak tionsgemisch werden 697 g Octadecylmesylat in 1 l p-Xylol so zugetropft, daß die Temperatur auf 100°C ansteigt. Nach beendeter Reaktion wird bei Raum temperatur abgekühlt und in die Reaktionsmischung 1 l Wasser, das 50 g Ameisensäure enthält, einge rührt. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen und die organische Phase von p-Xylol befreit. Der Rückstand wird in 800 ml Eisessig aufgenommen, der 2 ml 70%ige Perchlorsäure enthält. Anschließend wird auf 60°C erwärmt, wobei sich der tert.-Butylrest abspaltet. Nach dem Abziehen von Methanol wird der Rückstand in Hexan aufgenommen, mit leicht sauer extrahiertem Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Zwischenprodukt V wird beil-20°C ausgefroren.269.3 g of potassium tert-butoxide are dissolved in 750 ml Dimethylformamide dissolved and with 356.4 g intermediate product IV added with stirring. In the reak tion mixture are 697 g octadecyl mesylate in 1 l p-xylene added dropwise so that the temperature to 100 ° C. increases. After the reaction has ended, the room cooled temperature and into the reaction mixture 1 l of water containing 50 g of formic acid stirs. After phase separation, the aqueous Phase separated and discarded and the organic Phase freed from p-xylene. The backlog is in 800 ml of glacial acetic acid added, the 2 ml of 70% Contains perchloric acid. The temperature is then raised to 60 ° C heated, the tert-butyl radical being split off. After removing methanol, the residue taken up in hexane with slightly acid extracted Water extracted and the organic phase over Dried sodium sulfate. Intermediate V is frozen out at -20 ° C.
914 g Phosphorylchlorid werden bei 0°C in 1 l Tetrahydrofuran vorgelegt und 1793 g 1-Octadecyl-2- methylglycerin, 905 g Triethylamin in 6 l THF so zugetropft, daß 10°C nicht überschritten werden. 652 g Ethanolamin, 905 g Triethylamin werden mit THF gemischt und das Gemisch zügig zur Reaktions lösung gegeben. Nach der Zugabe von 850 ml 33%iger Salzsäure in 4 l Wasser wird die organische Phase abgetrennt und abrotiert, der Rückstand mit 2-Pro panol und Methylenchlorid versetzt und dem Reak tionsgefäß wieder zugeführt. Dazu werden zur Neutralisation der restlichen Salzsäure 3764 g Kaliumcarbonat in Wasser in verschiedenen Konzen trationen gelöst und stufenweise zugegeben. Danach werden bei 10°C 2018 g DMS zugetropft, daß eine Temperatur von 20 bis 30° nicht überschritten wird. Nach einstündigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel abgezogen, bis ein noch fließfähiges Öl zurückbleibt, das mit Toluol mehrmals trockengezogen wird. Nach dem Aufnehmen des Rückstands in 5 l Methylenchlorid wird von den Salzen abfiltriert, das Filtrat mit 5 l THF ver setzt und an Kieselgel chromatographiert, wobei ET18-OCH3 absorbiert wird. Nach dem Abtrennen der apolaren Nebenprodukte wird das Produkt mit Metha nol eluiert, das Lösungsmittel abgezogen und mit Methylenchlorid aufgenommen. Anschließend wird das Produkt unter Rühren mit Aceton gefällt, abfil triert und mit Aceton gewaschen. Ausbeute 1571 g (= 60%) ET18-OCH3. 914 g of phosphoryl chloride are placed in 1 l of tetrahydrofuran at 0 ° C. and 1793 g of 1-octadecyl-2-methylglycerol, 905 g of triethylamine in 6 l of THF are added dropwise so that 10 ° C. are not exceeded. 652 g of ethanolamine, 905 g of triethylamine are mixed with THF and the mixture is added rapidly to the reaction solution. After the addition of 850 ml of 33% hydrochloric acid in 4 l of water, the organic phase is separated off and spun off, the residue is mixed with 2-propanol and methylene chloride and fed back to the reaction vessel. To neutralize the remaining hydrochloric acid, 3764 g of potassium carbonate are dissolved in water in various concentrations and added in stages. Then at 10 ° C 2018 g strain gages are added dropwise so that a temperature of 20 to 30 ° is not exceeded. After stirring for one hour, the organic phase is separated off and the solvent is stripped off until a free-flowing oil remains, which is pulled dry several times with toluene. After the residue has been taken up in 5 l of methylene chloride, the salts are filtered off, the filtrate is mixed with 5 l of THF and chromatographed on silica gel, ET18-OCH 3 being absorbed. After the apolar by-products have been separated off, the product is eluted with methanol, the solvent is stripped off and taken up in methylene chloride. The product is then precipitated with acetone while stirring, filtered off and washed with acetone. Yield 1571 g (= 60%) ET18-OCH 3 .
Das nach Beispiel 1 erhaltenen ET18-OCH3 wurde gelöst und es wurden damit Infusionslösungen hergestellt. Dabei wurden 300, 600 und 900 mg des Wirkstoffes in Aqua bi dest. gelöst und mit 100 ml Lipofundin∞ MCT 10% und MCT 20% (B. Braun Melsungen AG, 5308 Melsungen, Bundesre publik Deutschland) oder in Lipovenös∞ 10% oder 20% (Fresenius AG, Bad Homburg, Bundesrepublik Deutschland) gemischt und an Probanden verabreicht. Hierbei wurde überraschenderweise gefunden, daß die Wirkung-Dosis- Beziehung nicht die sonst für pharmazeutische Wirkstoffe übliche S-förmig ansteigende Kurve ergab, sondern daß die Dosis/Wirkung von einer bestimmten Konzentration abhängig ist, die sich auch durch eine höhere Dosierung nicht weiter verändert. Dabei wurde auch gefunden, daß bei den meisten Probanden, unabhängig vom Körpergewicht, eine Tagesdosis von 300 mg über dieser kritischen Wir kungsgrenze liegt. Bei keinem der behandelten Patienten wurden die eingangs geschilderten Nebenwirkungen gefun den und zwar auch nicht bei Patienten, die mit solch hohen Dosen wie 900 mg behandelt wurden.The ET18-OCH 3 obtained according to Example 1 was dissolved and thus infusion solutions were prepared. 300, 600 and 900 mg of the active ingredient were distilled in aqua bi. dissolved and mixed with 100 ml Lipofundin∞ MCT 10% and MCT 20% (B. Braun Melsungen AG, 5308 Melsungen, Federal Republic of Germany) or in Lipovenös∞ 10% or 20% (Fresenius AG, Bad Homburg, Federal Republic of Germany) Subjects administered. It was surprisingly found that the effect-dose relationship did not result in the S-shaped curve that is otherwise customary for active pharmaceutical ingredients, but that the dose / effect is dependent on a certain concentration, which does not change further even with a higher dosage. It was also found that in most subjects, regardless of body weight, a daily dose of 300 mg is above this critical effect limit. The side effects described at the outset were not found in any of the treated patients, and also not in patients who were treated with doses as high as 900 mg.
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