DE2745943C2

DE2745943C2 -

Info

Publication number: DE2745943C2
Application number: DE19772745943
Authority: DE
Inventors: Antonio Zannotti; Lidia Bologna It Bufalino
Original assignee: ALFA FARMACEUTICI SpA BOLOGNA IT
Current assignee: ALFA FARMACEUTICI SpA BOLOGNA IT
Priority date: 1976-10-13
Filing date: 1977-10-12
Publication date: 1988-04-28
Also published as: GB1563161A; DE2745943A1; GR71665B; IT1069492B

Description

Die Erfindung betrifft ein peroral verabreichbares Arzneimittelpräparat zur Verminderung des übermäßigen Fettgehaltes des Blutes (Hyperlipämie), aus einer Sus pension von Glucuronylglucosaminoglycansulfat in einem aus einem Ester von Glycerin mit 3 Molekülen einer aliphatischen Carbonsäure bestehenden öligen Träger bei Gegenwart von einem oder mehreren Dispergiermittel(n).The invention relates to an orally administrable Medicinal product to reduce excessive Fat content of the blood (hyperlipemia), from a sus Pension of glucuronylglucosaminoglycan sulfate in one from an ester of glycerol with 3 molecules one aliphatic carboxylic acid existing oily carrier Presence of one or more dispersants.

Die sogenannten Heparinoidfaktoren sind dem Heparin sowohl hinsichtlich der Struktur als auch hinsichtlich der pharmakologischen Wirksamkeit bis zu einem bestimmten Grad ähnliche Verbindungen. Sie sind Polysaccharidsulfate (Sulfomucopolysaccharide), die den Blutzustand zu beein flussen, beispielsweise den übermäßigen Fettgehalt und den übermäßigen Cholesteringehalt (Hypercholesterinämie) des Blutes zu vermindern und bis zu einem bestimmten Grad die Koagulierdauer des Blutes unter Vermeidung der Bildung von Fibrin zu verlängern, vermögen.The so-called heparinoid factors are heparin both in terms of structure and in terms of the pharmacological effectiveness up to a certain Grade-like connections. They are polysaccharide sulfates (Sulfomucopolysaccharides) that affect the blood condition flow, for example the excessive fat content and excessive cholesterol (hypercholesterolemia) decrease the blood and to a certain extent the coagulation time of the blood while avoiding the Prolong the formation of fibrin.

Heparinoidfaktoren sind zum Beispiel die in der US- Patentschrift 31 81 996 beschriebenen, welche aus der Bauchspeicheldrüse beziehungsweise dem Pankreas erhalten werden, und Glucuronylglucosaminoglycansulfat, welches nach der US-Patentschrift 39 36 351 durch enzymatische Hydrolyse der Bauchspeicheldrüse und des Zwölffingerdarmes (Duodenums) von Säugetieren erhalten wird.Heparinoid factors are, for example, those in the US Patent specification 31 81 996 described, which from the Pancreas or the pancreas and glucuronylglucosaminoglycan sulfate, which according to US Pat. No. 3,936,351 by enzymatic Hydrolysis of the pancreas and duodenum (Duodenum) is obtained from mammals.

Heparinoidfaktoren werden seit langem bei der Prophy laxe und Therapie der Atherosklerose (phatologische Ver änderung der Arterien auf Grund von Plattenbildungen mit dadurch bedingter Verdickung der Arterienwände) verwendet. Es ist klar, daß die perorale Verabreichung dieser Heparinoidfaktoren bevorzugt ist. Da jedoch die Poly saccharidsulfate (Sulfomucopolysaccharide) Makromoleküle mit schwach saurem Charakter und so bei Verabreichung auf dem Magen/Darm-Weg kaum biologisch verfügbar sind, ist es notwendig, sie in Kombination mit geeigneten Trägern, welche ihre Absorption erleichtern, zu verab reichen. Aus diesem Grunde werden Suspensionen von Hepar inoidfaktoren in öligen Trägern, welche mit Dispergier mitteln passend stabilisiert sind, verwendet.Heparinoid factors have long been used in Prophy lax and therapy of atherosclerosis (phatological ver change in arteries due to plate formation resulting thickening of the artery walls) is used. It is clear that oral administration of this Heparinoid factors is preferred. However, since the poly saccharide sulfate (sulfomucopolysaccharide) macromolecules with a slightly acidic character and so when administered are hardly biologically available on the gastrointestinal tract, it is necessary to combine them with suitable ones To administer carriers which facilitate their absorption pass. For this reason, suspensions of Hepar inoid factors in oily carriers, which with dispersing appropriately stabilized, used.

Beispielsweise für die als ölige Träger verwendeten Fette beziehungsweise fettähnlichen Substanzen (Lipid substanzen) sind Olivenöl, Erdnußöl, Maisöl, Glyceryl tributyrat (Tributyrin) und Arachidonsäure, Linolensäure und Caprylsäure (Octansäure) sowie Äthylester dieser Säuren. Auch in der deutschen Offenlegungsschrift 25 14 335 werden nur Träger mit Säureestern mit mindestens 4 Kohlenstoffatom(en), nämlich aus der aus pflanz lichen und tierischen Fetten, gesättigten und ungesättigten aliphatischen Säuren mit 4 bis 20 Kohlenstoffestern, ihren Alkylestern und Gemischen dieser Stoffe bestehenden Gruppe, verwendet.For example, for those used as oily carriers Fat or fat-like substances (lipid substances) are olive oil, peanut oil, corn oil, glyceryl tributyrate (tributyrin) and arachidonic acid, linolenic acid and caprylic acid (octanoic acid) and ethyl ester thereof Acids. Also in the German patent application 25 14 335 are only carriers with acid esters with at least 4 carbon atom (s), namely from the plant and animal fats, saturated and unsaturated aliphatic acids with 4 to 20 carbon esters, their alkyl esters and mixtures of these substances Group, used.

Die verwendeten Dispergiermittel sind vorzugsweise anionenaktiv, wie Natriumlaurylsufat, Dioctyl-natrium sulfosuccinat, Ester von Fettsäuren mit Rohrzucker und verschiedene Alkylarylsulfate.The dispersants used are preferred anion-active, such as sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, esters of fatty acids with cane sugar and various alkyl aryl sulfates.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein überlegenes peroral verabreichbares Arzneimittelpräparat zur Verminderung des übermäßigen Fettgehaltes des Blutes, welches sich insbesondere durch eine höhere Heparinoidfak torabsorption auszeichnet, vorzusehen.The invention has for its object a superior Oral drug preparation for Decrease in excessive fat content in the blood, which is characterized in particular by a higher heparinoid factor characterized by absorption.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß mit Glyceryltriacetat als öligem Träger bei Gegenwart von Dispergiermitteln die Absorption des Heparinoidfaktors beträchtlich erhöht ist.It has now surprisingly been found that with glyceryl triacetate as an oily carrier in the presence of Dispersants the absorption of the heparinoid factor is considerably increased.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein peroral ver abreichbares Arzneimittelpräparat zur Verminderung des übermäßigen Fettgehaltes des Blutes, bestehend aus einer Suspension von Glucuronylglucosaminoglycansulfat in einem aus einem Ester von Glycerin mit 3 Molekülen einer aliphatischen Carbonsäure bestehenden öligen Träger bei Gegenwart von einem oder mehreren Dispergiermittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß der ölige Träger Glyceryltriacetat ist.The invention therefore relates to an oral ver dispensable drug preparation to reduce the excessive blood fat, consisting of a Suspension of glucuronylglucosaminoglycan sulfate in one from an ester of glycerol with 3 molecules one aliphatic carboxylic acid existing oily carrier Presence of one or more dispersants, which thereby is characterized in that the oily carrier glyceryl triacetate is.

Es ist bevorzugt, daß das Glyceryltriacetat in der 15- bis 30fachen, insbesondere 18- bis 22fachen, Gewichtsmenge des Heparinoidfaktors vorliegt.It is preferred that the glyceryl triacetate in the 15 to 30 times, in particular 18 to 22 times, Weight amount of the heparinoid factor is present.

Vorzugsweise werden als Dispergiermittel Natriumtaurocho lat, Natriumglykolat, Natriumlaurylsulfat und Natrium lauroylsarkosinat verwendet und liegen in einer Menge von 0,08 bis 0,5 Gew.-Teil je Gewichtsteil des Heparinoidfaktors vor.Sodium taurocho are preferred as dispersants lat, sodium glycolate, sodium lauryl sulfate and sodium lauroyl sarcosinate used and are in an amount of 0.08 to 0.5 part by weight per part by weight of the heparinoid factor in front.

Das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat kann mit geeigneten Verdickungsmitteln, zum Beispiel kolloidalem Siliciumdioxyd, in Form von Kapseln zur peroralen Verabreichung vorliegen. Es ist nicht notwendig, daß das erfin dungsgemäße Arzneimittelpräparat in magenbeständigen Kapseln vorliegt, indem es für die richtige Verabreichung desselben ausreicht, die üblichen nicht magenbeständigen Gelatinekapseln zu verwenden. The pharmaceutical preparation according to the invention can be used with suitable thickeners, for example colloidal Silicon dioxide, in the form of capsules for oral administration are available. It is not necessary for this to be invented pharmaceutical preparation according to the invention in stomach-resistant Capsules are present for proper administration the same is sufficient, the usual not stomach-resistant To use gelatin capsules.

Zum Nachweis der überraschenden überlegenen pharmako logischen Wirkungen des erfindungsgemäßen Arzneimittelprä parates wurden Vergleichsversuche, bei denen die Klär wirkung der Lipoproteine Lipasen, welche im Blutstrom nach der endoduodenalen Verabreichung eines erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, das einen Heparinoidfaktor und Glyceryltriacetat enthielt, beziehungsweise eines den selben Heparinoidfaktor und Glyceryltributyrat enthaltenden herkömmlichen Arzneimittelpräparates als Vergleichsarznei mittelpräparat auftreten, ermittelt wurde, durchgeführt.To demonstrate the surprising superior pharmaco logical effects of the pharmaceutical preparation according to the invention Comparative experiments were carried out in which the clarifier Effect of lipoproteins lipases, which in the bloodstream after the endoduodenal administration of an invention Medicinal product containing a heparinoid factor and Contained glyceryl triacetate, or one of the same heparinoid factor and glyceryl tributyrate containing conventional medicinal product as a comparative medicine occur medium preparation, was determined, carried out.

In jedem Versuch wurden 15 weibliche Ratten des Stammes Sprague-Dowley mit Gewichten von 130 bis 150 g, welche seit 18 Stunden nüchtern waren und mit Äthyläther (amtliches itali enisches Arzneibuch) anästhesiert wurden, verwendet.In each trial, 15 female rats of the strain were used Sprague-Dowley with weights from 130 to 150 g, which since Were sober for 18 hours and with ethyl ether (official itali enical pharmacopoeia) were used.

Das eine Arzneimittelpräparat (Arzneimittelpräparat A) enthielt Glucuronylglucosaminoglycansulfat, Natriumlauryl sulfat und Glyceryltriacetat (Triacetin) [erfindungsge mäßes Arzneimittelpräparat] und das andere Arzneimittel präparat (Arzneimittelpräparat B) enthielt Glucuronyl glucosaminoglycansulfat, Natriumlaurylsulfat und Glyceryl tributyrat [Vergleichsarzneimittelpräparat]. Die Menge des Glucuronylglucosaminoglycansulfates betrug 5 Gew.-% und die Menge des Natriumlaurylsulfates war 0,45 Gew.-%, bezogen auf den jeweiligen öligen Träger. Die verabreichte Dosis des Wirkstoffes betrug 10 mg in einem konstanten Volumen von 0,2 cm³ je Ratte. Beide Arzneimittelpräparate wurden mittels einer Präzisionsspritze unmittelbar in den ersten Trakt des Zwölffingerdarmes nach einem kurzen Unterleibsschnitt eingespritzt. 15 Minuten nach dem Ein spritzen wurde das Blut dem Herz entnommen. Es wurden 4,72 cm³ Blut mit 0,28 cm³ einer 20%igen Natrium citratlösung vermischt; es wurde mit 5000 Umdrehungen pro Minute 10 Minuten lang zentrifugiert. The one drug preparation (drug preparation A) contained glucuronylglucosaminoglycan sulfate, sodium lauryl sulfate and glyceryl triacetate (triacetin) [fiction moderate drug preparation] and the other drug preparation (drug preparation B) contained glucuronyl glucosaminoglycan sulfate, sodium lauryl sulfate and glyceryl tributyrate [comparative medicinal product]. The amount of Glucuronylglucosaminoglycansulfates was 5 wt .-% and the amount of sodium lauryl sulfate was 0.45% by weight, based on the respective oily carrier. The administered Dose of the active ingredient was 10 mg in a constant Volume of 0.2 cm³ per rat. Both drug products were using a precision syringe directly into the first tract of the duodenum after a short Abdominal incision injected. 15 minutes after the on the blood was taken from the heart. There were 4.72 cc of blood with 0.28 cc of a 20% sodium mixed citrate solution; it was at 5000 revolutions centrifuged for 10 minutes per minute.

2 cm³ des abgetrennten Blutplasmas wurden mit 1 cm³ einer stabilisierten Fett- beziehungsweise Lipidemulsion (Ediol, Calbiochem) bebrütet und die optische Dichte des Systemes wurde bei 600 mµ an einem Spektralphotometer vom Typ "Saitron" abgelesen. Die erste Ablesung wurde 30 Sekunden nach der Zugabe des Blutplasmas zur Fett- beziehungsweise Lipidemulsion durchgeführt und sie wurde als 100%ige optische Dichte zugrundegelegt. Weitere Ablesungen wurden zu verschiedenen Zeiten während 2 Stunden vorgenommen. Der Abfall der optischen Dichte wurde in Prozenten der nach 30 Sekunden gemessenen optischen Dichte errechnet.2 cm³ of the separated blood plasma was 1 cm³ a stabilized fat or lipid emulsion (Ediol, Calbiochem) and the optical density of the Systemes was at 600 mµ on a spectrophotometer from Type "Saitron" read. The first reading was 30 seconds after adding the blood plasma to the fat or Lipid emulsion performed and it was considered 100% based on optical density. More readings were made too different times during 2 hours. The Decrease in optical density was a percentage of the Optical density measured for 30 seconds.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen gestellt. The results are summarized in the following table posed.

Aus dem Vergleich der Werte der optischen Dichte zu verschiedenen Zeiten ergibt sich der verschiedene Einfluß des öligen Trägers auf die Absorption des Wirkstoffes, und zwar in dem Sinne, daß bei Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates (Arzneimittelpräparat A) die optische Dichte wesentlich niedriger, also die Absorption des Wirk stoffes wesentlich höher als bei Verabreichung des Arznei mittelpräparates nach dem Stand der Technik (Arzneimittel präparat B) ist, so daß das erfindungsgemäße Arzneimittel präparat dem des Standes der Technik bei weitem überlegen ist.From the comparison of the optical density values too the different influence arises at different times of the oily carrier on the absorption of the active ingredient, and in the sense that when administering the invention Medicinal product (drug product A) the optical Density much lower, i.e. the absorption of the active Substance much higher than when administering the drug medium-sized preparations according to the state of the art (pharmaceuticals preparation B), so that the medicament according to the invention preparation far superior to that of the prior art is.

Die Erfindung wird an Hand des folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispieles näher erläutert.The invention is not as follows Limitation of the example to be understood.

example

Es wurde ein Arzneimittelpräparat der folgenden Zusammensetzung bereitet:The following was a drug preparation Composition prepares:

Glucuronylglucosaminoglycansulfat 6 mg Natriumlauroylsarkosinat 0,9 mg Kolloidales Siliciumdioxyd 1 mg Glyceryltriacetat100 mgGlucuronylglucosaminoglycan sulfate 6 mg Sodium lauroyl sarcosinate 0.9 mg Colloidal silica 1 mg Glyceryl triacetate 100 mg

Claims

1. Orally administrable pharmaceutical preparation for reducing the excessive fat content of the blood consisting of a suspension of glucuronylglucosaminogly cansulfate in an oily carrier consisting of an ester of glycerol with 3 molecules of an aliphatic carboxylic acid in the presence of one or more dispersants, characterized in that the oily Carrier is glyceryl triacetate.

2. Medicament preparation according to claim 1, characterized records that the glyceryl triacetate is 18 to 22 times Amount by weight of glucuronylglucosaminoglycan sulfate is present.

3. Medicament preparation according to claim 1 to 2, characterized characterized in that as dispersant sodium taurocholate, Sodium glycolate, sodium lauryl sulfate and sodium lauroyl sarcosinate used and in an amount of 0.08 up to 0.5 part by weight per part by weight of glucuronylglucosamino glycan sulfate are present.