DE3941703A1 - Pharmaceutical compsns. contg. bumetanid for treatment of hypertonia - contg. pellets, 30 per cent of which give quick release and rest giving slow release of active ingredient - Google Patents
Pharmaceutical compsns. contg. bumetanid for treatment of hypertonia - contg. pellets, 30 per cent of which give quick release and rest giving slow release of active ingredientInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung sind Bumetanid enthaltende Pellets, die sich durch eine spezifische Wirkstofffreigabe auszeichnen und daher zur Langzeitbehandlung der Hypertonie geeignet sind.The invention relates to pellets containing bumetanide, which are characterized by a specific drug release and are therefore suitable for the long-term treatment of hypertension.
Bumetanid (3-(Butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure) ist ein sehr potentes Schleifendiuretikum für die Behandlung von Ödemen, die mit Herzinsuffizienz, Leber- und Nierenerkran kungen und Lungenstauungen verbunden auftreten. Weiterhin wird es zur Behandlung des prämenstruellen Syndroms und in der forcierten Diurese nach Operationen eingesetzt. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,5 bis 3,0 mg führt Bumetanid zu einer dosisabhängigen Natrium- und Chloridexkretion.Bumetanide (3- (butylamino) -4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid) is a very potent loop diuretic for the treatment of edema associated with heart failure, liver and kidney disease kung and pulmonary congestion associated. Continue it for the treatment of premenstrual syndrome and in the forced diuresis used after surgery. Within the Bumetanide leads to a dose range of 0.5 to 3.0 mg dose-dependent sodium and chloride excretion.
Gemessen an der Dosierung (in mg) ist Bumetanid etwa 40-fach stärker wirksam als Furosemid. Die maximale diuretische Wir kung in Gesunden ergibt eine 5- bis 10-fache Urinausscheidung, wobei die Natrium- und Chloridausscheidung ca. 10-20-fach, sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation ansteigt. Der Wirkungseintritt bei ödematösen Patienten erfolgt innerhalb 30 min nach Applikation, erreicht seine Maximalwirkung nach 1 bis 3 h und die Wirkdauer beträgt etwa 5 bis 6 h.Measured in terms of dosage (in mg), bumetanide is about 40-fold more effective than furosemide. The maximum diuretic We kung in healthy persons results in a 5- to 10-fold urinary excretion, where the sodium and chloride excretion is about 10-20 fold, both after intravenous and after oral administration increases. The onset of action in edematous patients takes place within 30 min after application, reaches its Maximum effect after 1 to 3 h and the duration of action is about 5 until 6 h.
In der Mehrzahl der Fälle von Ödemen als Folge von Herzinsuffi zienz, Leberzirrhose, Nierenerkrankungen, Lungenerkrankungen oder anderer Leiden, die zur Wasserretention führen, wird Bu metanid erfolgreich in einer Dosierung von 0,5 bis 2,0 mg pro Tag angewandt. Bei Herzinsuffizienz zeigte sich, daß die Gabe in mehreren Teildosen die Diurese gegenüber der Einmalgabe (unretardiert) erhöhte. Bei Therapierefraktären Patienten kann die Dosis bis zum Eintreten des gewünschten Effektes gestei gert werden, wobei 4 mg selten überschritten werden. In Aus nahmefällen, wie Niereninsuffizienz, können bis zu 15 mg er forderlich sein. In the majority of cases of edema as a result of heart failure ciency, liver cirrhosis, kidney disease, lung disease or other conditions leading to water retention becomes Bu metanide successfully in a dosage of 0.5 to 2.0 mg per Day applied. In heart failure showed that the gift in several sub-doses the diuresis compared to the single dose (unrestrained) increased. In therapy refractory patients may increase the dose until the desired effect occurs 4 mg are rarely exceeded. In Off cases, such as renal insufficiency, can reach 15 mg be necessary.
Bumetanid erzeugt bereits in der ersten Stunde nach oraler Ap plikation beim Menschen eine starke Steigerung der Diurese, die einige Stunden lang anhält und dann rasch abklingt. Das rasche Auftreten der diuretischen Wirkung zeigt, daß Bumetanid nach der Einnahme sofort resorbiert wird.Bumetanide already produces in the first hour after oral ap in humans a strong increase in diuresis, which lasts for a few hours and then dies down quickly. The rapid onset of diuretic activity shows that bumetanide is absorbed immediately after ingestion.
In der Hypertonie-Behandlung muß Bumetanid oft mehrere Monate lang vom Patienten eingenommen werden. Die jedesmal rasch nach der Einnahme eintretende Diuresespitze ist für den Patienten unangenehm. Es ist daher erwünscht, den Wirkungsverlauf von Bumetanid so zu modifizieren, daß die Diuresespitze vermieden und die Wirkung des Bumetanids über einen längeren Zeitraum verteilt wird.Bumetanide often needs several months in hypertension treatment long to be taken by the patient. Each time quickly after taking Diureespitze is for the patient unpleasant. It is therefore desirable to change the course of action Modify Bumetanide so that the Diureespitze avoided and the effect of bumetanide over a longer period of time is distributed.
Mit den für andere Arzneimittel bekannten Retard-Zubereitungen läßt sich eine zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignete, Bumetanid enthaltende, Retard-Zubereitung nicht entwickeln. Aus der DE 19 64 504 ergibt sich, daß bei oraler Verabreichung in Kapselform die Wirkung des Bumetanids lediglich kurz anhal tend ist und daher vorgeschlagen wird, die Verbindung vorzugs weise in Form von Retard-Tabletten zu applizieren. Die Wir kungsweise einer solchen Retard-Tablette ist die, daß nach der Verabreichung die Verbindung ohne Zerfall des Tablettenkerns allmählich in den Magen-Darm-Kanal extrahiert wird, wodurch eine gesteuerte Diurese und eine verlängerte Wirkung erzielt werden. Allerdings ist damit eine schlechte, d. h. schwankende Bioverfügbarkeit verbunden. Der Grund hierfür dürfte darin liegen, daß Bumetanid bei pH-Werten des Magens sehr schlecht löslich ist und deshalb aus dem Magen nur unvollständig resorbiert wird und die Resorption im Duodenum offenbar auf einen kleinen Bereich beschränkt ist. Insofern stellen die bisher bekannten Retard-Tabletten aufgrund der Notwendigkeit der mehrmaligen Applikation derselben pro Tag keine befriedi gende, galenische Applikationsform für eine Dauerbehandlung dar.With the known for other drugs sustained-release preparations can be a suitable for the treatment of hypertension, Do not develop sustained-release preparation containing bumetanide. From DE 19 64 504 shows that when administered orally in capsule form, the effect of the Bumetanids only briefly anhal is tendentious and therefore it is proposed to prefer the compound wise in the form of sustained-release tablets to apply. The We The method of such a sustained-release tablet is that after the Administration of the compound without disintegration of the tablet core is gradually extracted into the gastrointestinal tract, causing achieved a controlled diuresis and a prolonged effect become. However, this is a bad, d. H. fluctuating Bioavailability associated. The reason for this is probably in it Bumetanide is very bad at pH values of the stomach is soluble and therefore from the stomach only incomplete resorption and absorption in the duodenum apparently on a small area is limited. In this respect, the previously known sustained-release tablets due to the need the repeated application of the same per day no satisfactory low, galenic application form for a long-term treatment represents.
Auch die bisher beschriebene galenische Applikationsform der Kapsel mit mikronisiertem Bumetanid bringt keinen therapeuti schen Vorteil. Sicherlich kann mit einer geeigneten Formulie rung der Kapselhülle eine Freisetzung des Bumetanids während der Magenpassage verhindert werden, jedoch ist es wegen der Beschränkung der Resorption im Duodenum auf einen kleinen Be reich notwendig, daß der Kapselinhalt hier zur Resorption zur Verfügung steht.Also, the previously described galenic application form of Capsule with micronized bumetanide does not provide a therapeutic advantage. Surely, with a suitable formula the capsule shell during release of the bumetanide The gastric passage can be prevented, however, it is because of the Restriction of absorption in the duodenum to a small Be necessary for the capsule contents to be absorbed Available.
Damit ist aber im allgemeinen eine rasch auftretende, als stö rend empfundene Diurese verbunden. Beide galenische Zuberei tungsformen, die Retard-Tablette und die Kapsel mit mikroni siertem Wirkstoff, zeigen darüber hinaus eine unerwünschte Lag-Phase, die je nach galenischer Ausführung zwischen 0,5 bis 1,5 Stunden liegt. Es war daher die Aufgabe zu lösen, eine ga lenische Form mit dem Wirkstoff Bumetanid zur Verfügung zu stellen, die weder eine Lag-Phase noch eine nach der Einnahme eintretende Diuresespitze aufweist und darüber hinaus geeignet ist, bei gering eingesetzter Wirkstoffmenge eine lang anhal tende Diurese zu ermöglichen.But this is generally a rapidly occurring, as stö associated with diuresis. Both galenic preparations forms, the sustained-release tablet and the capsule with mikroni In addition, an undesirable Lag phase, depending on the galenic version between 0.5 to 1.5 hours. It was therefore the task to solve a ga lenic form with the active ingredient bumetanide available neither lag phase nor after ingestion occurring Diuresespitze and beyond suitable is, with a small amount of active ingredient a long anhal to facilitate endoscopic diuresis.
Überraschenderweise wurde nun eine Bumetanid enthaltende Zube reitung gefunden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zu bereitung Pellets enthält, die jeweils mit einem geeigneten Überzug versehen sind, der sicherstellt, daß der Anteil von 30% der in der Zubereitung vorhandenen Pellets den Wirkstoff sofort und der Restanteil der in der Zubereitung vorhandenen Pellets den Wirkstoff verzögert freisetzen und die PelletsSurprisingly, an example containing bumetanide now tion, which is characterized in that the Zu Preparation contains pellets, each with a suitable Plating, which ensures that the share of 30% of the pellets present in the preparation of the active ingredient immediately and the remainder of the existing in the preparation Pellets release the active ingredient and release the pellets
- a) während einer Viertelstunde in einer Pufferlösung von pH 1 nicht mehr als 30%, a) for a quarter of an hour in a buffer solution of pH 1 not more than 30%,
- b) nach zwei Stunden in einer Pufferlösung von pH 5,8 50-55%b) after two hours in a buffer solution of pH 5.8 50-55%
- c) nach der vierten Stunde bis zu 80% und nach der sechsten Stunde in einer Pufferlösung von pH 7,5 den Wirkstoff über 85% (praktisch quantitativ)c) after the fourth hour up to 80% and after the sixth hour in a pH 7.5 buffer solution Active ingredient over 85% (practically quantitative)
freisetzen.release.
Nach einer Ausführungsform enthält die Zubereitung den Wirk stoff Bumetanid in einer Menge zwischen 0,5 mg und 2 mg.In one embodiment, the preparation contains the active Bumetanide in an amount between 0.5 mg and 2 mg.
Vorteilhaft ist der Gehalt an Bumetanid in einer Menge von 1,0 mg in der Zubereitung.Advantageously, the content of bumetanide in an amount of 1.0 mg in the preparation.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform enthält die Zubereitung Bumetanid in einer therapeutischen Menge von 0,5 mg.According to a particularly advantageous embodiment contains the preparation of bumetanide in a therapeutic amount of 0.5 mg.
Der besondere Vorteil dieser Dosierung liegt darin, daß trotz geringer Wirkstoffdosis die gleiche therapeutische Wirksamkeit im Vergleich zu doppelt bis 3-fachen Dosierungen erreicht wer den konnte. Die mit der Applikation biologisch aktiver Wirk stoffe einhergehenden unerwünschten Wirkungen sind jedoch ge ringer.The particular advantage of this dosage is that despite low drug dose the same therapeutic efficacy achieved in comparison to double to 3-fold dosages who could. The active with the application biologically active however, are undesirable effects lower.
Weiterhin war überraschend, daß auf Grund der besonderen gale nischen Ausführungsform mit geringer Wirkstoffdosierung bei vorerwähntem therapeutischem Vorteil ein Retardarzneimittel zur Verfügung gestellt werden konnte.Furthermore, it was surprising that due to the special gale niche embodiment with low drug dosage at therapeutic benefit mentioned above a prolonged-release medicament could be made available.
Wesentlich für die Eignung einer Bumetanid enthaltenden Re tardzubereitung zur Behandlung des Bluthochdruckes ist nicht die Art der Zubereitung eines Retardarzneimittels oder das Überzugsmaterial der Pellets selbst. Essential for the suitability of a bumetanide-containing Re tardzubereitung for the treatment of hypertension is not the method of preparation of a sustained release medicinal product or Coating material of the pellets themselves.
Es kommt ausschließlich darauf an, mit welcher Geschwindigkeit das Bumetanid im Organismus freigesetzt wird. Entscheidend ist also die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes Bumetanid während der Applikationszeit.It all depends on what speed the bumetanide is released in the organism. It is crucial So the release characteristics of the active ingredient bumetanide during the application time.
Als geeignete Überzugsmittel kommen beispielsweise in Betracht, Cellulose-Acetylphtalat, Hydroxypropylmethylcellu losephtalat, Acrylate, Schellack oder Cellulosederivate wie Methylcellulose oder Ethylcellulose, Fette, Fettsauren, Fettalkohole, Wachse, Polyvinylpyrrolidon und Quellstoffe und sonstige Hilfsmittel.Suitable coating agents are, for example, in Consider, cellulose acetyl phthalate, hydroxypropyl methylcellu loose phthalate, acrylates, shellac or cellulose derivatives such as Methylcellulose or ethylcellulose, fats, fatty acids, Fatty alcohols, waxes, polyvinylpyrrolidone and swelling agents and other aids.
Die Beschichtung der Bumetanid enthaltenden Pellets kann je nach Bedarf einschichtig oder mehrschichtig sein.The coating of the bumetanide-containing pellets can each be single-layered or multi-layered as needed.
Die Mischung der Rohstoffe 1, 3 und 4 wird mit der Lösung des Rohstoffes 5 in einem geeigneten Lösemittel, z. B. 50% Ethanol, auf dem Rohstoff 2 fixiert. Eine dazu geeignete Apparatur kann ein Drageekessel oder eine Wirbelschichtanlage sein. Die so aufgebauten Wirkstoffpellets werden nach Bedarf getrocknet. Auf die Wirkstoffpellets wird die Mischung der Rohstoffe 6-9 in einer geeigneten Apparatur aufgesprüht und getrocknet.The mixture of raw materials 1, 3 and 4 is combined with the solution of Raw material 5 in a suitable solvent, eg. 50% ethanol, fixed on the raw material 2. A suitable apparatus can be a Drageekessel or a fluidized bed plant. The way built up drug pellets are dried as needed. On the drug pellets, the mixture of raw materials 6-9 sprayed in a suitable apparatus and dried.
Auf die so entstandenen Retardpellets wird die Mischung der Rohstoffe 10-12 mit der Lösung des Rohstoffes 13 in einem geeigneten Lösemittel, z. B. 50% Ethanol aufgeklebt. Die fertigen Pellets werden nach Bedarf getrocknet und nach der Gehaltsbestimmung in die Hartgelatinekapsel 14 gefüllt.On the resulting retard pellets, the mixture of Raw materials 10-12 with the solution of the raw material 13 in one suitable solvents, for. B. 50% ethanol glued. The finished pellets are dried as needed and after the content determination in the hard gelatin capsule 14 filled.
Aus den Rohstoffen 1 bis 9 werden analog Beispiel 1 Retardpellets hergestellt.From the raw materials 1 to 9 are analogous to Example 1 Retard pellets produced.
Aus den Rohstoffen 10 bis 14 werden analog Beispiel 1 Wirkstoffpellets hergestellt, mit den Retardpellets homogen gemischt und in die Hartgelatinekapsel 15 gefüllt.From the raw materials 10 to 14 are analogous to Example 1 Produced active ingredient pellets, homogeneous with the slow-release pellets mixed and filled into the hard gelatin capsule 15.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.The preparation is carried out analogously to Example 1.
Claims (5)
- a) während einer Viertelstunde in einer Pufferlösung von pH 1 nicht mehr als 30%,
- b) nach zwei Stunden in einer Pufferlösung von pH 5,8 50-55%
- c) nach der vierten Stunde bis zu 80% und nach der sechsten Stunde in einer Pufferlösung von pH 7,5 den Wirkstoff über 85% (praktisch quantitativ)
- a) for a quarter of an hour in a buffer solution of pH 1 not more than 30%,
- b) after two hours in a buffer solution of pH 5.8 50-55%
- c) after the fourth hour up to 80% and after the sixth hour in a buffer solution of pH 7.5, the active ingredient over 85% (practically quantitative)
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