DE393633C

DE393633C - Method for the preparation of ª ‰ -ketobases

Info

Publication number: DE393633C
Application number: DEM77993D
Authority: DE
Original assignee: CARL MANNICH DR
Current assignee: CARL MANNICH DR
Priority date: 1922-06-07
Filing date: 1922-06-07
Publication date: 1924-04-05

Description

Verfahren zur Darstellung von p-Ketobasen. Es wurde gefunden, daß Acetessigsäure bzw. deren Monosubstitutionsprodukte mit Formaldehyd und primären oder sekundären aliphatischen Aminen sich im Sinne nachstehender Gleichungen zu Ketobasen kondensieren lassen: i. CH3-CO-C(R)l-I-COOH+CH20+(R1)2NH CH,CO - CH(R) - CH, - N(R1)2+ H90 + C02; 2. 2CH,CO-C(R)H-COOH+2CH20+R2-NH2 # [CH,CO - CH(R) - CH2],: NR2 + 2, H20 + 2 C02-(P, und Rl = Wasserstoff oder ein einwertiges Radikal; R2 = einwertiges Radikal). Dabei ist es nicht erforderlich, die empfindliehen Acetessigsäuren abzuscheiden. Es genügt vielmehr, die entsprechenden Acetessigester durch Alkalien bei gewöhnlicher Temperatur zu verseifen, die Lösung dann zu neutralisieren und die acetessigsaures Alkali enthaltende Flüssigkeit mit der äquivalenten Menge Aminhydrochlorid zu versetzen. Fügt man zu der auf diese Weise erhaltenen stark abgekühlten Flüssigkeit i Mol. Formaldehyd in konzentrierter wässeriger Usung zu, so erfolgt sofort Kondensation, die im Laufe einer Stunde beendigt ist. Es ist darauf zu achten, daß während des Kondensationsvorganges dauernd saure Reaktion vorherrscht, was durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure geschieht.Process for the preparation of p-keto bases. It has been found that acetoacetic acid or its monosubstitution products with formaldehyde and primary or secondary aliphatic amines can be condensed to keto bases according to the following equations: i. CH3-CO-C (R) COOH + Li + CH20 (R1) 2 NH CH, CO - CH (R) - CH, - N (R1) 2 + H90 + C02; 2. 2CH, CO-C (R) H-COOH + 2CH20 + R2-NH2 # [CH, CO - CH (R) - CH 2] ,: NR2 + 2 H20 + 2 C02 (P, and R = hydrogen or a monovalent radical; R2 = monovalent radical). It is not necessary to separate out the sensitive acetoacetic acids. Rather, it is sufficient to saponify the corresponding acetoacetic ester with alkalis at ordinary temperature, then to neutralize the solution and to add the equivalent amount of amine hydrochloride to the liquid containing alkali acetoacetate. If one mole of formaldehyde in concentrated aqueous solution is added to the strongly cooled liquid obtained in this way, condensation takes place immediately and is complete in the course of an hour. Care must be taken that the acidic reaction prevails during the condensation process, which is done by adding concentrated hydrochloric acid.

Aus dem Reaktionsgemische werden die entstandenen ß-Ketobasen durch Kalilauge abgeschieden, mit Hilfe von Äther ausgezogen und durch Destillation im Vakuum gereinigt.The resulting ß-keto bases are converted from the reaction mixture Deposited potassium hydroxide solution, extracted with the help of ether and distilled in Vacuum cleaned.

Die neuen Verbindungen bilden Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln. Beispiel i.The new compounds form intermediate products for manufacture of medicines. Example i.

158Teile (iMol.) Äthylacetessigester läßt man mit einer Lösung von 65 Teilen Kaliumhydroxyd in 65oTeilen Wasser unter öfterem Umschütteln 2Tage bei Zimmertemperatur stehen. Die filtrierte Flüssigkeit wird darauf abgekühlt, mit goTeilen Formaldehydlösung (35prozentig) versetzt und alsbald eine konzentrierte Lösung von 813 (1 Mol.) Dirnethylaminhydrochlorid hinzugefügt. Die bald alkalisch werdende Flüssigkeit wird durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure dauernd sauer gehalten. Wenn nach etwa einer Stunde die Kohlensäureentwicklung aufgehört hat, ist die Reaktion beendet. Man schüttelt die saure Flüssigkeit zur Entfernung nicht basischer Produkte mit Äther aus, macht dann mit Kalilauge stark alkalisch und extrabiert das ent standene Dimethylamino-(i)-äthyl-(2)-butanon (3), CH3 - CO - CH(C,H,) - CH, - N(CH,)2, durch Ausschütteln mit Äther. Es destilliert im Vakuum untei 14 mm Druck bei 62 bis 64'. Das aus Aceton schön kristallisierende hygroskopiscbe salzsaure Salz schmilzt bei 131'.158 parts (iMol.) Of ethyl acetate are allowed to stand for 2 days at room temperature with a solution of 65 parts of potassium hydroxide in 65 parts of water with frequent shaking. The filtered liquid is then cooled, 50 parts of formaldehyde solution (35 percent) are added and a concentrated solution of 813 (1 mol.) Of dimethylamine hydrochloride is immediately added. The liquid, which soon becomes alkaline, is kept permanently acidic by adding concentrated hydrochloric acid. When the evolution of carbonic acid has ceased after about an hour, the reaction is over. The acidic liquid is shaken out with ether to remove non-basic products, then made strongly alkaline with potassium hydroxide and the resulting dimethylamino- (i) -ethyl- (2) -butanone (3), CH3 - CO - CH (C, H,) - CH, - N (CH,) 2, by shaking out with ether. It distills in vacuo under 14 mm pressure at 62 to 64 '. The hygroscopic hydrochloric acid salt, which crystallizes nicely from acetone, melts at 131 °.

Beispiel 2.Example 2.

Man ersetzt im Beispiel i das Dimethylaminhydrochlorid durch 121,5 Teile Piperidinhydrochlorid und erhält bei gleicher Arbeitsweise das Piperidino-(i)-äthyl-(2)-butanon-(3) als farbloses unter 15 mm Druck bei io8 bis iio' siedendes 01. Schmelzpunkt des salzsauren Salzes 136'. Beispiel 3. In example i, the dimethylamine hydrochloride is replaced by 121.5 parts of piperidine hydrochloride and, with the same procedure, the piperidino- (i) -ethyl- (2) -butanone- (3) is obtained as a colorless oil boiling under 15 mm pressure at 10.8 to 10% . Melting point of the hydrochloric acid salt 136 '. Example 3.

Molekulare Mengen von Benzylacetessigester, Formaldehyd und Piperidinhydrochlorid geben nach der gleichen Arbeitsweise wie bei Beispiel i das Piperidino-(i)-benzyl-(2)-butanan-(3). Es siedet unter 14mm Druck zwischen i8o bis 183'. Das salzsaure Salz schmilzt bei 144'. Beispiel 4.Molecular amounts of benzyl acetic ester, formaldehyde and piperidine hydrochloride give the piperidino- (i) -benzyl- (2) -butanane (3) according to the same procedure as in example i. It boils between i8o to 183 'under 14mm pressure. The hydrochloric acid salt melts at 144 '. Example 4.

Man bringt molekulare Mengen Acetessigester, Formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid nach der im ersten Beispiel beschriebenen Arbeitsweise in Reaktion. Dann engt man im Vaeuum ein, macht die entstandenen Ketobasen mit Kalilauge frei und äthert sie aus. Durch fraktionierte Destillation lassen sich zwei Baen gewinnen: i. Das bekannte Dimethylamino-(i)-butanon-(3) der Formel CH, - CO - CH, CH,-N(CÜ,), vom Siedepunkt 51 bis 52' unter 12 MM Druck, 2. das i-Dimethvlamino-2-[1)imethylaminomethvl]-butaiioil-(3) Ader Farmel CHCOCH(CH, -.#[CH,],) - CH2 - N(CH")2 vom Siedepunkt 85 bis go' unter 12 mm Druck. Diese Base liefert ein in Nadeln kristallisierendes, charakteristisches gelbes Pikrat vom Schmelzpunkt 136,5'. Molecular amounts of acetoacetic ester, formaldehyde and dimethylamine hydrochloride are reacted according to the procedure described in the first example. Then the vaeuum is concentrated, the resulting keto bases are released with potassium hydroxide and etherified. Two Baen can be obtained by fractional distillation: i. The well-known dimethylamino- (i) -butanone- (3) of the formula CH, - CO - CH, CH, -N (CÜ,), from boiling point 51 to 52 ' under 12 MM pressure, 2. the i-dimethvlamino-2 - [1) imethylaminomethvl] -butaiioil- (3) Ader Farmel CHCOCH (CH, -. # [CH,],) - CH2 - N (CH ") 2 from boiling point 85 to go 'under 12 mm pressure. This base provides a characteristic yellow picrate crystallizing in needles with a melting point of 136.5 '.

Beispiel 5. Example 5.

Aus molekularen Mengen Acetessigester,Formaldehyd und Methylaminhydrochlorid erhält man nach der Arbeitsweise des Beispiel-; 4 ein Basengemisch, von dem ein beträchtlicher Teil unter 13 mm Druck zwischen iio bis iij5' übergeht. Dieser Teil kristaEisiert allmählich. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 130'. Ihre Zusammensetzung entspricht der Formel: C.,H1701'-\. Sie ist identisch mit dem bekannten '#lethvliminodibutanon der Zusammensetzung From molecular amounts of acetoacetic ester, formaldehyde and methylamine hydrochloride, following the procedure of the example; 4 a base mixture, a considerable part of which passes under 13 mm pressure between iio to iij5 '. This part gradually crystallizes. After recrystallization from acetone, the compound melts at 130 '. Their composition corresponds to the formula: C., H1701 '- \. It is identical to the well-known '#lethvliminodibutanone composition

Claims

PATENT-ANSPRUCII: Process for the preparation of 2-keto bases, thereby characterized in that acetoacetic acid or its monosubstitution products are used Formaldehyde and primary or secondary aliphatic amines condensed.