DE3913310A1 - New 10,19-methylene-9,10-seco-pregnane derivs. - useful as vitamin=D analogues with anti-proliferative activity - Google Patents
New 10,19-methylene-9,10-seco-pregnane derivs. - useful as vitamin=D analogues with anti-proliferative activityInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 9,10-Secopregnane der allgemeinen Formel IThe present invention relates to 9,10-secopregnans of the general formula I.
worin
R¹ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 oder Alkenylrest
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche
funktionelle Gruppen enthält,
R² und R³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 6 oder Alkenoylrest mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen steht,
sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die
diese Verbindungen enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.wherein
R¹ is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 or alkenyl radical having 2 to 10 carbon atoms, which optionally contains 1 to 3 additional functional groups,
R² and R³ independently of one another represent a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 6 or alkenoyl radical having 3 to 6 carbon atoms,
as well as a process for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds and their use for the production of medicaments.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind 9,10-Secopregnane der allgemeinen
Formel I, worin der Alkyl- oder Alkenylrest R¹ 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist
und solche Verbindungen, in denen R¹ mindestens eine freie Hydroxygruppe
als Substituenten besitzt. Insbesondere sind dies die Verbindungen
1α-Hydroxy-10,19-methylen-ergocalciferol
(1α-Hydroxy-10,19-methylen-vitamin D₂
1α-Hydroxy-10,19-methylen-cholecalciferol
(1α-Hydroxy-10,19-methylen-vitamin D₃) und
1α,25-Dihydroxy-10,19-methylen-cholecalciferol
(1α,25-Dihydroxy-10,19-methylen-vitamin D₃).
Preferred according to the present invention are 9,10-secopregnans of the general formula I, in which the alkyl or alkenyl radical R¹ has 5 to 8 carbon atoms and those compounds in which R¹ has at least one free hydroxyl group as a substituent. In particular, these are the connections
1 α -Hydroxy-10,19-methylene-ergocalciferol
(1 α- Hydroxy-10,19-methylene-vitamin D₂
1 α -Hydroxy-10,19-methylene-cholecalciferol
(1 α- Hydroxy-10,19-methylene-vitamin D₃) and
1 α , 25-dihydroxy-10,19-methylene-cholecalciferol
(1 α , 25-dihydroxy-10,19-methylene vitamin D₃).
Die natürlichen Vitamine D₂ und D₃ bzw. dessen biologisch aktive Metaboliten (die natürlichen Vitamine D₂ und D₃ sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung in 25-Position in der Leber bzw. in 1-Position in der Niere aktiv) weisen als charakteristisches Strukturmerkmal eine Doppelbindung zwischen den Positionen C₁₀ und C₁₉ auf, die als entscheidend für die Vitamin- D-Aktivität angesehen wird (vgl. allgemeine Formel IV). Die Wirkung der Vitamine D₂ und D₃ besteht in der Stabilisierung des Plasma-Ca++- und Plasma-Phosphat-Spiegels, indem einem Absinken dieser Plasma-Spiegel entgegengewirkt wird.The natural vitamins D₂ and D₃ or its biologically active metabolites (the natural vitamins D₂ and D₃ are inherently biologically inactive and only become active after hydroxylation in the 25-position in the liver or in the 1-position in the kidney) as characteristic Structural feature a double bond between the positions C₁₀ and C₁₉, which is regarded as crucial for the vitamin D activity (see. General formula IV). The effect of vitamins D₂ and D₃ is to stabilize the plasma Ca ++ and plasma phosphate levels by counteracting a drop in these plasma levels.
Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel besitzen Vitamin D₂ und D₃ und seine synthetischen Abkömmlinge auch proliferationshemmende und zelldifferenzierende Wirkungen (H. F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, p. 71-116). Bei Vitamin-D-Anwendung kann es aber zu Überdosierungserscheinungen kommen (Hypercalciämie). In addition to their pronounced effects on calcium and phosphate metabolism Vitamin D₂ and D₃ and its synthetic derivatives also have anti-proliferative and cell-differentiating effects (H. F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, ed. H. L. J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, p. 71-116). When using vitamin D, overdose symptoms can occur (Hypercalcemia).
Außerdem sind die synthetischen, d. h. hydroxylierten Derivate innerhalb der allgemeinen Formel IV aufgrund ihres Hexatriensystems äußerst säure- und photolabil sowie oxidationsempfindlich. Daraus ergeben sich erhebliche Schwierigkeiten, wenn aus bestimmten Gründen die hydroxylierten (d. h. aktiven) Derivate direkt galenisch formuliert werden sollen.In addition, the synthetic, i.e. H. hydroxylated derivatives within the general formula IV due to their hexatriene system extremely acid and photolabile as well as sensitive to oxidation. This creates considerable difficulties if for some reason the hydroxylated (i.e. active) derivatives should be formulated directly galenically.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 9,10-Secopregnane der allgemeinen Formel I im Vergleich zu den entsprechenden natürlichen und synthetischen Vitamin-D-Abkömmlingen mit einer 10,19-Methylidengruppierung überraschenderweise ein günstigeres Wirkungsspektrum aufweisen. Während die Effekte auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel deutlich abgeschwächt sind (Verringerung der Nebenwirkungen durch Überdosierung oder erforderlicher hoher Dosierung), bleiben die proliferationshemmenden und zelldifferenzierenden Wirkungen annähernd erhalten.It has now been found that the 9,10-secopregnans of the general Formula I compared to the corresponding natural and synthetic Vitamin D derivatives with a 10.19 methylidene group surprisingly have a more favorable spectrum of activity. While the effects are on calcium and phosphate metabolism are significantly weakened (reduction the side effects of overdosing or the required high dosage), the proliferation-inhibiting and cell-differentiating effects remain approximately receive.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in ihrer deutlich besseren chemischen Stabilität gegenüber den entsprechenden 10,19-Methylidenverbindungen. Sie sind ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen handhabbar, da ihre Empfindlichkeit gegenüber Luftsauerstoff und Tageslicht bei Raumtemperatur vernachlässigbar gering ist.Another advantage of the compounds according to the invention is their clear better chemical stability compared to the corresponding 10,19-methylidene compounds. They are manageable without special precautionary measures, as their Sensitivity to atmospheric oxygen and daylight negligible at room temperature is low.
Durch das verminderte Hypercalciämie-Risiko eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine anomale Mitose gekennzeichnet sind (Psoriasis, maligne Tumoren). Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung ist der Nachweis von Calcitriolrezeptoren im Zielorgan.Due to the reduced risk of hypercalcemia, the invention is suitable Substances in a special way for the manufacture of medicinal products for treatment diseases characterized by abnormal mitosis (Psoriasis, malignant tumors). Prerequisite for successful treatment is the detection of calcitriol receptors in the target organ.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.The present invention thus also relates to pharmaceutical preparations, the at least one compound of the general formula I together with contain a pharmaceutically acceptable carrier.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln. The invention also relates to the use of the compounds of the formula I. for the manufacture of pharmaceuticals.
Die Herstellung der 9,10-Secopregnane der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß in einer Verbindung der allgemeinen Formel IIThe preparation of the 9,10-secopregnans of the general formula I is carried out according to the invention characterized in that in a compound of general formula II
worin
R⁴ entweder dieselbe Bedeutung wie R¹ in Anspruch 1 hat oder ein Vorläufer von
R¹ ist, in welchem gegenüber einer Methylenierung instabile funktionelle Gruppen
geschützt sind und/oder in welchen funktionelle Gruppen nachträglich eingeführt
werden können,
R⁵ eine gegenüber einer Methylenierung beständige Schutzgruppe einer Hydroxygruppe
ist,
die C10-C19-Doppelbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IIIwherein
R⁴ either has the same meaning as R¹ in claim 1 or is a precursor of R¹ in which functional groups which are unstable against methylenation are protected and / or in which functional groups can be introduced subsequently,
R⁵ is a protective group of a hydroxy group that is resistant to methylenation,
the C10-C19 double bond to form a compound of general formula III
worin R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, methyleniert wird, in dieser anschließend die Schutzgruppen abgespalten werden, gegebenenfalls in R⁴ die letztlich in R¹ vorhandenen funktionellen Gruppen eingeführt werden und freie OH-Gruppen in 1- und 3-Stellung gegebenenfalls acyliert werden.wherein R⁴ and R⁵ have the meaning given above, is methylenated, in which the protective groups are subsequently split off, if appropriate in R⁴ the functional groups ultimately present in R¹ are introduced and free OH groups in the 1- and 3-position are optionally acylated.
Die Methylenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt durch Umsetzung mit einem Carben-erzeugenden Reagenz. Bevorzugtes Verfahren hierzu ist die Simmons-Smith-Reaktion sowie deren literaturbekannte Varianten (H.E. Simmons et al., Org. React., New York 1973, 20, 1 und K. Maruoka et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4414).The compounds of the general formula II are methylenated by Reaction with a carbene generating reagent. Preferred method for this is the Simmons-Smith reaction and its variants known from the literature (H.E. Simmons et al., Org. React., New York 1973, 20, 1 and K. Maruoka et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4414).
Die gegenüber einer Methylenierung stabile Schutzgruppe ist vorzugsweise ein Trialkylsilylrest, beispielsweise die Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe. Diese läßt sich nach der Methylenierung beispielsweise durch Reaktion mit Tetrabutylammoniumfluorid wieder entfernen.The protecting group stable against methyleneation is preferably a Trialkylsilylrest, for example the dimethyl-tert-butylsilyl group. These can be, for example, by reaction with tetrabutylammonium fluoride after methyleneation remove again.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind nach etablierten Verfahren der Vitamin-D-Chemie erhältlich, wie sie beispielsweise beschrieben sind von Katemani et al., Synthesis of Vitamin D₃ and Related Compounds, Medicinal Research Reviews, Vol. 7, No. 2, S. 147-171 (1987), Hrsg. John Wiley & Sons, Inc. und von R. H. Hesse et al., J. Org. Chem. 1986, 51, S. 1635 ff.Starting compounds of the general formula II are by established processes the vitamin D chemistry available, as described for example by Katemani et al., Synthesis of Vitamin D₃ and Related Compounds, Medicinal Research Reviews, Vol. 7, No. 2, pp. 147-171 (1987), ed. John Wiley & Sons, Inc. and by R.H. Hesse et al., J. Org. Chem. 1986, 51, p. 1635 ff.
a) Zu einer Suspension von 6,75 g Zinkstaub und 122 mg Kupfer-(II)-acetat in 25 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man 0,68 ml Eisessig und rührt 15 Minuten bei 25°C. Anschließend versetzt man zunächst mit 0,24 ml Triethylamin und danach mit einer Lösung von 1,34 g 3(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxy-1(S)-hydroxy- 9,10-seco-ergosta-5(Z),7(E),10(19),22(E)-tetraen (hergestellt nach M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609, 1987) in 20 ml abs. THF. Die so erhaltene Suspension wird tropfenweise mit 5,45 ml Diiodmethan versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so eingestellt wird, daß die Innentemperatur 60°C nicht übersteigt. Nach Zugabe rührt man 15 Minuten bei 60°C, kühlt anschließend auf ca. +5°C und tropft 30 ml gesättigte, wäßrige NH₄Cl-Lösung langsam zur Reaktionsmischung.a) To a suspension of 6.75 g zinc dust and 122 mg copper (II) acetate in 25 ml Section. Tetrahydrofuran is added dropwise to 0.68 ml of glacial acetic acid and stirred for 15 minutes 25 ° C. Then 0.24 ml of triethylamine is added and then with a solution of 1.34 g of 3 (R) -tert.-butyldimethylsilyloxy-1 (S) -hydroxy- 9,10-seco-ergosta-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 22 (E) -tetraen (manufactured after M.J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609, 1987) in 20 ml abs. THF. The so obtained 5.45 ml of diiodomethane is added dropwise, the The addition rate is set so that the internal temperature is 60 ° C does not exceed. After the addition, the mixture is stirred at 60 ° C. for 15 minutes and then cooled to approx. + 5 ° C and 30 ml of saturated, aqueous NH₄Cl solution slowly drips to the reaction mixture.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit ca. 150 ml Methylenchlorid, filtriert über Celite, wäscht das Filtrat mit NH₃-Lösung, trocknet über Na₂SO₄ und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Das ölige Rohprodukt wird an ca. 200 g Aluminiumoxid (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat gradientenchromatographiert. Man erhält 450 mg 3(R)-tert.-Butyldimethyl-silyloxy-1(S)-hydroxy- 10,19-methylen-9,10-seco-ergosta-5(Z),7(E),22(E)-trien als farbloses Öl.For working up, it is diluted with about 150 ml of methylene chloride and filtered through Celite, washes the filtrate with NH₃ solution, dries over Na₂SO₄ and concentrated in Water jet vacuum. The oily crude product is added to about 200 g of aluminum oxide (Merck, neutral, stage III) gradient chromatographed with hexane / ethyl acetate. 450 mg of 3 (R) -tert.-butyldimethylsilyloxy-1 (S) -hydroxy- are obtained. 10,19-methylene-9,10-seco-ergosta-5 (Z), 7 (E), 22 (E) -triene as a colorless oil.
b) Eine Lösung des unter a) erhaltenen Produkts in 32 ml THF wird nach Zugabe
von 1,2 g Tetrabutylammoniumfluorid 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen gießt man in gesättigte NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat.
Das so gewonnene Rohprodukt wird an ca. 50 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat
chromatographiert. Man erhält 320 mg 1(S),3(R)-Dihydroxy-10,19-
methylen-9,10-seco-ergosta-5(Z),7(E),22(E)-trien (1α-Hydroxy-10,19-methylen-ergocalciferol)
als amorphen Feststoff,
[α] + 154,6° (MeOH, c = 0,520); NMR (CDCl₃): δ = 0,57 ppm (s, 3H) 3,36
(m, 1H), 4,09 (m, 1H), 5,12-5,31 (m, 2H), 6,08 (d, J = 11Hz, 1H), 6,28 (d, J =
11Hz, 1H); MS: m/z 426 (M⁺), 408, 390, 283, 265, 166, 148, 135, 69, 55, 41 . . .
b) After the addition of 1.2 g of tetrabutylammonium fluoride, a solution of the product obtained under a) in 32 ml of THF is heated under reflux for 60 minutes. After cooling, it is poured into saturated NaHCO₃ solution and extracted with ethyl acetate. The crude product obtained in this way is chromatographed on about 50 g of silica gel with hexane / ethyl acetate. 320 mg of 1 (S), 3 (R) -dihydroxy-10,19-methylene-9,10-seco-ergosta-5 (Z), 7 (E), 22 (E) -triene (1 α - Hydroxy-10,19-methylene-ergocalciferol) as an amorphous solid,
[ α ] + 154.6 ° (MeOH, c = 0.520); NMR (CDCl₃): δ = 0.57 ppm (s, 3H) 3.36 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 5.12-5.31 (m, 2H), 6.08 (d, J = 11Hz, 1H), 6.28 (d, J = 11Hz, 1H); MS: m / z 426 (M⁺), 408, 390, 283, 265, 166, 148, 135, 69, 55, 41. . .
Unter den Bedingungen des Beispiels 1 erhält man aus 1,0 g 3(R)-tert.-Butyl
dimethylsilyloxy-1(S)-hydroxy-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19)-tr-ien (hergestellt
nach R. H. Hesse et al., J. Org. Chem. 51, 1635, 1986) nach Methylenierung
und Schutzgruppenabspaltung 230 mg 1(S),3(R)-Dihydroxy-10,19-methylen-
9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E)-dien
vom Schmp. 135-138°C;
[α] + 163°; NMR (CDCl₃): δ = 0,56 ppm (s, 3H) 3,37 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 6,09
(d, J = 11Hz, 1H), 6,30 (d, J = 11Hz, 1H).Under the conditions of Example 1, 1.0 g of 3 (R) -tert.-butyldimethylsilyloxy-1 (S) -hydroxy-9,10-seco-cholesta-5 (Z), 7 (E), 10 is obtained (19) -tr-ien (produced according to RH Hesse et al., J. Org. Chem. 51, 1635, 1986) after methylenation and deprotection 230 mg 1 (S), 3 (R) -dihydroxy-10.19- methylene-9,10-seco-cholesta-5 (Z), 7 (E) -diene, mp 135-138 ° C;
[ α ] + 163 °; NMR (CDCl₃): δ = 0.56 ppm (s, 3H) 3.37 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 6.09 (d, J = 11Hz, 1H), 6.30 (d, J = 11Hz, 1H).
Umsetzung von 830 mg 3(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxy-1(S)-dihydroxy-9,10-
seco-cholesta-5(Z),7(E),10(19)-trien (hergestellt nach J. Org. Chem. 51, 1635,
1986) unter den Bedingungen des Beispiels 1a), b) ergibt 170 mg 1(S),3(R),25-
Trihydroxy-10,19-methylen-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E)-dien als festen Schaum,
UV(MeOH): λ max = 262 nm (ε = 23800), 252 (36900), 244 (32700).Reaction of 830 mg of 3 (R) -tert.-butyldimethylsilyloxy-1 (S) -dihydroxy-9,10-seco-cholesta-5 (Z), 7 (E), 10 (19) -triene (manufactured according to J. Org. Chem. 51, 1635, 1986) under the conditions of Example 1a), b) gives 170 mg of 1 (S), 3 (R), 25-trihydroxy-10,19-methylene-9,10-seco-cholesta -5 (Z), 7 (E) -diene as a solid foam,
UV (MeOH): λ max = 262 nm ( ε = 23800), 252 (36900), 244 (32700).
Claims (8)
R¹ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 oder Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche funktionelle Gruppen enthält,
R² und R³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 6 oder Alkenoylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.1. 9,10-secopregnans of the general formula I wherein
R¹ is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 or alkenyl radical having 2 to 10 carbon atoms, which optionally contains 1 to 3 additional functional groups,
R² and R³ independently of one another represent a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 6 or alkenoyl radical having 3 to 6 carbon atoms.
1α-Hydroxy-10,19-methylen-cholecalciferol
1α-Dihydroxy-10,19-methylen-cholecalciferol.4. 1 α -hydroxy-10,19-methylene-ergocalciferol,
1 α -Hydroxy-10,19-methylene-cholecalciferol
1 α -Dihydroxy-10,19-methylene-cholecalciferol.
R⁴ entweder dieselbe Bedeutung wie R¹ in Anspruch 1 hat oder ein Vorläufer von R¹ ist, in welchem gegenüber einer Methylenierung instabile funktionelle Gruppen geschützt sind und/oder in welchen funktionelle Gruppen nachträglich eingeführt werden können,
R⁵ eine gegenüber einer Methylenierung beständige Schutzgruppe einer Hydroxygruppe ist,
die C10-C19-Doppelbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, methyleniert wird,
in dieser anschließend die Schutzgruppen abgespalten werden, gegebenenfalls in R⁴ die letztlich in R¹ vorhandenen funktionellen Gruppen eingeführt und freie OH-Gruppen in 1- und 3-Stellung gegebenenfalls acyliert werden.5. Process for the preparation of 9,10-secopregnans of the general formula I wherein R¹, R² and R³ have the meaning given in claim 1, characterized in that in a compound of general formula II wherein
R⁴ either has the same meaning as R¹ in claim 1 or is a precursor of R¹ in which functional groups which are unstable against methylenation are protected and / or in which functional groups can be introduced subsequently,
R⁵ is a protective group of a hydroxy group that is resistant to methylenation,
the C10-C19 double bond to form a compound of general formula III wherein R⁴ and R⁵ have the meaning given above, is methylenated,
in which the protective groups are subsequently split off, the functional groups ultimately present in R¹ are optionally introduced into R⁴ and free OH groups in the 1- and 3-positions are optionally acylated.
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| DE19893913310 DE3913310A1 (en) | 1989-04-20 | 1989-04-20 | New 10,19-methylene-9,10-seco-pregnane derivs. - useful as vitamin=D analogues with anti-proliferative activity |
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| DE19893913310 DE3913310A1 (en) | 1989-04-20 | 1989-04-20 | New 10,19-methylene-9,10-seco-pregnane derivs. - useful as vitamin=D analogues with anti-proliferative activity |
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| DE (1) | DE3913310A1 (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US8193249B2 (en) | 2000-10-02 | 2012-06-05 | Emory University | Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
-
1989
- 1989-04-20 DE DE19893913310 patent/DE3913310A1/en not_active Withdrawn
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Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
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