DE3912867A1 - 4-DESMETHOXY-4'-DESOXY-4'-JODOANTHRACYCLINGLYCOSIDE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents
4-DESMETHOXY-4'-DESOXY-4'-JODOANTHRACYCLINGLYCOSIDE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOFInfo
- Publication number
- DE3912867A1 DE3912867A1 DE3912867A DE3912867A DE3912867A1 DE 3912867 A1 DE3912867 A1 DE 3912867A1 DE 3912867 A DE3912867 A DE 3912867A DE 3912867 A DE3912867 A DE 3912867A DE 3912867 A1 DE3912867 A1 DE 3912867A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- desmethoxy
- deoxy
- pharmaceutically acceptable
- formula
- epi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.The invention relates to anthracycline glycosides, processes for their manufacture and medicines containing them.
4′-Desoxy-4′-jododaunorubicin und -doxorubicin werden in US-A-44 38 105 beschrieben. Die vorliegende Erfindung stellt 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodoanthracyclinglycoside der allgemeinen Formel (I)4'-deoxy-4'-iododaunorubicin and -doxorubicin are in US-A-44 38 105. The present invention provides 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracycline glycosides general formula (I)
zur Verfügung, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon. Bevorzugte Salze sind die Salze mit Salzsäure.available, wherein R₁ is a hydrogen atom or a Hydroxy means, as well as pharmaceutically acceptable Acid addition salts thereof. Preferred salts are the salts with hydrochloric acid.
Das Glycosid, bei dem R₁ Wasserstoff ist, die Verbindung (Ia), ist 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-daunorubicin. Das Glycosid, bei dem R₁ Hydroxy ist, die Verbindung (Ib), ist 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-doxorubicin.The glycoside in which R₁ is hydrogen, the compound (Ia), is 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodo-daunorubicin. The Glycoside, in which R₁ is hydroxy, is the compound (Ib) 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodo-doxorubicin.
Diese Anthracyclinglycoside unterscheiden sich von den in der US-A-44 38 105 beschriebenen darin, daß die Aglycongruppe keine Methoxygruppe in der C₄-Stellung aufweist.These anthracycline glycosides differ from those in US-A-44 38 105 described that the aglycon group has no methoxy group in the C₄ position.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinglycosids der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, und das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man:The invention also relates to a method of manufacture an anthracycline glycoside of formula (I) or one pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and the process is characterized in that:
- (i) die 4′-Epi-hydroxygruppe von 4-Desmethoxy-4′-epi-N-trifluoroacetyldaunorubicin der Formel (IV) in eine 4′-Epi-O-trifluoromethansulfonylgruppe umwandelt unter Ausbildung des 4′-Epi-4′-O-trifluoromethansulfonderivates der Formel (V) (i) the 4′-epi-hydroxy group of 4-desmethoxy-4′-epi-N-trifluoroacetyldaunorubicin of the formula (IV) converted into a 4'-epi-O-trifluoromethanesulfonyl group to form the 4'-epi-4'-O-trifluoromethanesulfonyl derivative of the formula (V)
- (ii) das 4′-Epi-4′-O-trifluormethansulfonderivat der Formel (V) mit einem Jodsalz umsetzt unter Ausbildung von 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-N-trifluoroacetyl-daunorubicin der Formel (VI) (ii) the 4'-epi-4'-O-trifluoromethanesulfone derivative of the formula (V) is reacted with an iodine salt to form 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodo-N-trifluoroacetyl-daunorubicin of the formula (VI )
- (iii) die N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe und 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-N-trifluoroacetyl- daunorubicin entfernt unter Ausbildung von 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jododaunorubicin;(iii) the N-trifluoroacetyl protecting group and 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodo-N-trifluoroacetyl- daunorubicin removed with the formation of 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododaunorubicin;
- (iv) gewünschtenfalls das 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′- jododaunorubicin in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt;(iv) if desired, the 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'- iododaunorubicin in a pharmaceutically acceptable salt transferred from it;
- (v) gewünschtenfalls das 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′- jododaunorubicin oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon bromiert und das so erhaltene 14-Bromoderivat unter Ausbildung von 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jododoxorubicin hydrolisiert; und(v) if desired, the 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'- iododaunorubicin or pharmaceutically acceptable salt of them brominated and the 14-bromo derivative obtained in this way Formation of 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododoxorubicin hydrolyzed; and
- (vi) gewünschtenfalls das 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′- jododoxorubicin in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.(vi) if desired, the 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'- iododoxorubicin in a pharmaceutically acceptable salt transferred.
Die Herstellung der Verbindungen (Ia) und (Ib) wird im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt.The preparation of compounds (Ia) and (Ib) is in shown below reaction scheme.
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Anthracyclinglycoside ist 4-Desmethoxy-4′-epi-N- trifluoroacetyl-daunorubicin (IV) (siehe A. DiMarco et al, Cancer Treat Rep, 62, 375 (1978)). Die 4′-Epi-hydroxygruppe dieser Verbindung wird in eine 4′-Epi-O- trifluoromethansulfonylgruppe umgewandelt, indem man die Verbindung (IV) mit Trifluoromethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base umsetzt.The starting material for the production of the new Anthracycline glycoside is 4-desmethoxy-4′-epi-N- trifluoroacetyl-daunorubicin (IV) (see A. DiMarco et al, Cancer Treat Rep, 62, 375 (1978)). The 4'-epi-hydroxy group this compound is converted into a 4'-Epi-O- trifluoromethanesulfonyl group by converting the Compound (IV) with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of an organic base.
Die Verbindung (IV) wird vorzugsweise mit Trifluoromethansulfonsäureanhydrid in wasserfreiem Methylenchlorid und in Gegenwart einer organischen Base, wie trockenem Pyridin, z. B. bei etwa 0°C, behandelt, wobei man das entsprechende 4′-Epi-4′-O-trifluoromethansulfonat (V) in nahezu quantitativer Ausbeute erhält (GB-A-21 59 518).The compound (IV) is preferably with Trifluoromethanesulfonic anhydride in anhydrous Methylene chloride and in the presence of an organic base, such as dry pyridine, e.g. B. at about 0 ° C, treated the corresponding 4′-epi-4′-O-trifluoromethanesulfonate (V) obtained in almost quantitative yield (GB-A-21 59 518).
Die Umsetzung der Verbindung (V) mit einem Jodsalz, im allgemeinen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Aceton, ergibt 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-N- trifluoroacetyldaunorubicin (VI). Die Verbindung (V) muß für diesen Zweck nicht isoliert werden. Man kann Natriumjodid anwenden. Die Reaktion kann während etwa 1 Stunde bei 30°C durchgeführt werden. Man erhält die Verbindung (VI) nach chromatografischer Reinigung über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylendichlorid als Eluiermittel.The reaction of the compound (V) with an iodine salt, in generally in an aprotic solvent, such as acetone, gives 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodo-N- trifluoroacetyldaunorubicin (VI). The connection (V) must not be isolated for this purpose. One can use sodium iodide apply. The reaction can take about 1 hour at 30 ° C be performed. Compound (VI) is obtained chromatographic purification on a silica gel column below Use of methylene dichloride as eluent.
Eine milde alkalische Hydrolyse der N-Schutzgruppe der Verbindung (VI), z. B. 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid, ergibt das 4-Desmethoxy-4′-jododerivat (Ia). Die Verbindung (Ia) kann man gewünschtenfalls in das Hydrochloridsalz überführen, indem man sie mit einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Die Umwandlung der Verbindung (Ia) in das entsprechende Doxorubicinanalog (Ib) kann gemäß US-A-38 03 124 erfolgen. Das Daunorubicinderivat (Ia) oder ein Salz davon kann in gewünschtem Maße mit einer Chloroformlösung von Brom umgesetzt werden, worauf man dann mit einer wäßrigen Natriumformiatlösung behandelt, um das so erhaltene 14-Bromderivat in die Verbindung (Ib) zu überführen. Diese kann dann mit einer methanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt werden und als Hydrochlorid isoliert werden. A mild alkaline hydrolysis of the N-protecting group Compound (VI), e.g. B. 0.1 N aqueous sodium hydroxide, gives the 4-desmethoxy-4'-iodo derivative (Ia). The connection (Ia) can, if desired, in the hydrochloride salt convince by placing them with a methanolic solution treated by hydrogen chloride. The conversion of compound (Ia) into the corresponding doxorubicin analog (Ib) according to US-A-38 03 124. The Daunorubicin derivative (Ia) or a salt thereof, if desired, with a Chloroform solution of bromine are reacted, whereupon then treated with an aqueous sodium formate solution to the 14-bromo derivative thus obtained into the compound (Ib) convict. This can then be done with a methanolic Hydrogen chloride solution are treated and as hydrochloride be isolated.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel als aktiven Bestandteil ein Anthracyclinglycosid der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten. Man kann übliche Träger oder Verdünnungsmittel verwenden. Die Zusammensetzung kann in üblicher Weise formuliert und verabreicht werden.The invention also relates to pharmaceutical compositions which in addition to a pharmaceutically acceptable carrier or Diluent as an active ingredient Anthracycline glycoside of formula (I) or a pharmaceutical acceptable acid addition salt thereof. One can Use conventional carriers or diluents. The Composition can be formulated and in the usual way be administered.
Die Anthracyclinglycoside der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind Antitumormittel. Sie können für die Behandlung eines Tumor-Patienten verwendet werden, indem man eine therapeutisch wirksame Menge davon verabreicht. Die Verbindungen können auch zum Inhibieren des Wachstums eines Tumors verwendet werden.The anthracycline glycosides of the formula (I) and their are pharmaceutically acceptable acid addition salts Antitumor agent. You can treat one Tumor patients can be used by taking a therapeutic effective amount of it administered. The connections can also used to inhibit the growth of a tumor will.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. The following examples describe the invention.
Zu einer gerührten Lösung von 2,96 g (5 mMol) 4-Desmethoxy-4′-epi-N-trifluoroacetyldaunorubicin (IV) in 70 ml wasserfreiem Methylendichlorid und 3,2 ml trockenem Pyridin, gekühlt auf 0°C, wurde in einem Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von 2 ml Trifluoromethansulfonsäureanhydrid in 10 ml wasserfreiem Methylendichlorid gegeben. Die organische Phase wurde mit einer gekühlten, 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser und dann mit 0,1 N einer wäßrigen Lösung von Salzsäure und dann wieder mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen. Die organische Lösung, enthaltend das 4′-Epi-4′-O-trifluormethanderivat (IV), wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. TLC über Kieselgelplatten (Merck F₂₅₄) unter Verwendung des Systems: Methylendichlorid/Aceton (95 : 5 V/V) Rf=0,60.To a stirred solution of 2.96 g (5 mmol) 4-desmethoxy-4'-epi-N-trifluoroacetyldaunorubicin (IV) in 70 ml of anhydrous methylene dichloride and 3.2 ml of dry Pyridine, cooled to 0 ° C, was over a 15 minute period a solution of 2 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride placed in 10 ml of anhydrous methylene dichloride. The organic phase was with a cooled, 5% aqueous Sodium bicarbonate solution, then with water and then with 0.1 N of an aqueous solution of hydrochloric acid and then again washed with water in the order mentioned. The organic solution containing the 4'-epi-4'-O-trifluoromethane derivative (IV), is over anhydrous Dried sodium sulfate, filtered off and the solvent is removed in vacuo. TLC over silica gel plates (Merck F₂₅₄) using the system: methylene dichloride / acetone (95: 5 V / V) Rf = 0.60.
Verbindung (IV) wurde in 100 ml Aceton gelöst und dazu wurden 3 g Natriumjodid gegeben und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rühren bei 30°C gehalten. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Anschließend wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen im Vakuum eingedampft. Beim Chromatografieren über einer Kieselsäule unter Verwendung von Methylendichlorid als Eluiermittel erhielt man 2,5 g reines 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-N-trifluoroacetyl daunorubicin (V). Compound (IV) was dissolved in 100 ml of acetone and added 3 g of sodium iodide were added and the solution was under for 1 hour Stirring kept at 30 ° C. Then the mixture was in water poured and extracted with methylene dichloride. Subsequently was dried with anhydrous sodium sulfate and opened evaporated a small volume in vacuo. At the Chromatography over a pebble column using 2.5 g was obtained from methylene dichloride as eluent pure 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodo-N-trifluoroacetyl daunorubicin (V).
TLC über Kieselgelplatten (Merck F₂₅₄) unter Verwendung des
Systems Methylendichlorid/Aceton (95 : 5 V/V) Rf=0,7.
FDMS (M⁺) 699
PMR (200 MHz, CDCl₃) delta:
13,55 (s, 1H, OH-6), 13,26 (s, 1H, OH-11), 8,27 (m, 2H, H-1
und H-4), 7,9-7,8 (m, 2H, H-2 und H-3), 6,37 (d, J=8,1 Hz,
1H, NH), 5,49 (bd, J=3,9 Hz, 1H, H-1′), 5,22 (dd, J=4,2,
2,0 Hz, 1H, H-7), 4,64 (m, 1H, H-4′), 4,22 (s, 3H, OCH₃),
3,50 (dq, J=6,2, 1,5 Hz, 1H, H-5′), 3,23 (dd, J=19,2, 1,7 Hz,
1H, H-10eq), 2,94 (d, J=19,2 Hz, 1H, H-10ax), 2,42 (s, 3H,
COCH₃), 2,34 (ddd, J=15,0, 2,0, 1,7 Hz, 1H, H-8eq), 2,16
(bdb, J=15,0, 4,2 Hz, 1H, H-8ax), 2,06 (td, J=13,3, 3,9 Hz,
1H, H-2′ax), 1,88 (dd, J=13,3, 4,8 Hz, 1H, H-2′eq), 1,28 (d,
J=6,2 Hz, 3H, CH₃CH).TLC over silica gel plates (Merck F₂₅₄) using the system methylene dichloride / acetone (95: 5 V / V) Rf = 0.7.
FDMS (M⁺) 699
PMR (200 MHz, CDCl₃) delta:
13.55 (s, 1H, OH -6), 13.26 (s, 1H, OH -11), 8.27 (m, 2H, H -1 and H -4), 7.9-7.8 (m, 2H, H -2 and H -3), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH ), 5.49 (bd, J = 3.9 Hz, 1H, H -1 ′), 5.22 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H, H -7), 4.64 (m, 1H, H -4 ′), 4.22 (s, 3H, OCH ₃), 3.50 (dq, J = 6.2, 1.5 Hz, 1H, H -5 ′), 3.23 (dd, J = 19.2, 1.7 Hz, 1H, H -10eq ), 2.94 (d, J = 19.2 Hz, 1H, H -10ax), 2.42 (s, 3H, CO CH ₃), 2.34 (ddd, J = 15.0, 2.0 , 1.7 Hz, 1H, H -8eq), 2.16 (bdb, J = 15.0, 4.2 Hz, 1H, H -8ax), 2.06 (td, J = 13.3, 3 , 9 Hz, 1H, H -2′ax), 1.88 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H, H -2′eq), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH ₃CH).
Zu einer Lösung von (V) in 20 ml Aceton wurden 150 ml 0,1 N einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach 2stündigem Stehenlassen bei 0°C wurde die Lösung mit 0,1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellt und mit Methylendichlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Behandeln mit methanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid der Verbindung (Ia) überführt. Die Ausbeute betrug 1,7 g (61%). TLC über Kieselgelplatten (Merck F₂₅₄) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylendichlorid/Methanol/Essigsäure/ Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5 V/V/V/V) Rf=0,48. FDMS (M⁺) 703. 150 ml of 0.1 N were added to a solution of (V) in 20 ml of acetone given an aqueous sodium hydroxide solution. After 2 hours The solution was left to stand at 0 ° C. with 0.1 N hydrochloric acid adjusted to a pH of 8.6 and with Methylene dichloride extracted. The solvent was evaporated and the residue was treated with methanolic hydrogen chloride in the hydrochloride Compound (Ia) transferred. The yield was 1.7 g (61%). TLC over silica gel plates (Merck F₂₅₄) using the Solvent system methylene dichloride / methanol / acetic acid / Water (30: 4: 1: 0.5 V / V / V / V) Rf = 0.48. FDMS (M⁺) 703.
1,3 g des in Beispiel 1 erhaltenen
4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jododaunorubicins (Ia) wurde in
einer Mischung aus Methanol und Dioxan gelöst. Die Lösung
wurde wie in US-PS 38 03 124 beschrieben zunächst mit Brom
behandelt, wobei man das 14-Bromderivat erhielt, und dann
mit wäßrigem Natriumformiat, wobei man 4-Desmethoxy-4′-
desoxy-4′-jododoxorubicin (Ib) erhielt. Dieses wurde in
das Hydrochlorid überführt, indem man es mit methanolischem
Chlorwasserstoff behandelte. TLC über Kieselgelplatten
(Merck F₂₅₄) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems
Methylendichlorid/Methanol/Essigsäure/Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5
V/V/V/V) Rf=0,36.
FDMS (M⁺) 623
PMR (200 mHz, CDCl₃) delta:
8,3-8,2 (m, 2H, H-1 und H-4), 7,9-7,8 (m, 2H, H-2 und H-3),
5,43 (bd, J=3,2 Hz, 1H, H-1′), 5,23 (dd, J=4,0, 2,2 Hz, 1H,
H-7), 4,73 (s, 2H, CH₂OH), 4,48 (m, 1H, H-4′) 3,36 (bq,
J=6,2 Hz, 1H, H-5′), 3,23 (dd, J=19,0, 1,4 Hz, 1H, H-10eq),
2,99 (d, J=19,0 Hz, 1H, H-10ax), 2,34 (ddd, J=14,5, 2,2,
1,4 Hz, 1H, H-8eq), 2,14 (dd, J=14,5, 4,0 Hz, 1H, H-2ax),
2,2-2,1 (m, 1H, H-3′), 1,9-1,7 (m, 2H, CH₂′), 1,31 (d, J=6,2 Hz,
3H, CH₃CH).
1.3 g of the 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododaunorubicin (Ia) obtained in Example 1 was dissolved in a mixture of methanol and dioxane. The solution was first treated with bromine as described in US Patent 38 03 124 to give the 14-bromo derivative, and then with aqueous sodium formate to give 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododoxorubicin (Ib) . This was converted to the hydrochloride by treating it with methanolic hydrogen chloride. TLC over silica gel plates (Merck F₂₅₄) using the solvent system methylene dichloride / methanol / acetic acid / water (30: 4: 1: 0.5 V / V / V / V) Rf = 0.36.
FDMS (M⁺) 623
PMR (200 mHz, CDCl₃) delta:
8.3-8.2 (m, 2H, H -1 and H -4), 7.9-7.8 (m, 2H, H -2 and H -3), 5.43 (bd, J = 3.2 Hz, 1H, H -1 ′), 5.23 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H, H -7), 4.73 (s, 2H, CH ₂OH), 4 , 48 (m, 1H, H -4 ′) 3.36 (bq, J = 6.2 Hz, 1H, H -5 ′), 3.23 (dd, J = 19.0, 1.4 Hz, 1H, H -10eq), 2.99 (d, J = 19.0 Hz, 1H, H -10ax), 2.34 (ddd, J = 14.5, 2.2, 1.4 Hz, 1H, H -8eq), 2.14 (dd, J = 14.5, 4.0 Hz, 1H, H -2ax), 2.2-2.1 (m, 1H, H -3 ′), 1.9 -1.7 (m, 2H, CH ₂ ′), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH ₃CH).
Die biologische Aktivität der Verbindung (Ib) wurde gegenüber verschiedenen Zellinien in vitro geprüft.The biological activity of the compound (Ib) was compared tested various cell lines in vitro.
Die Aktivität der Verbindung (Ib) wurde auch gegen verschiedene Murin-Leukämien i. p., i. v. sowie oral geprüft. The activity of compound (Ib) was also against various Murin leukaemias i. p., i. v. and tested orally.
Claims (6)
- (i) die 4′-Epi-hydroxygruppe von 4-Desmethoxy-4′-epi-N-trifluoroacetyldaunorubicin der Formel (IV) in eine 4′-Epi-O-trifluoromethansulfonylgruppe umwandelt unter Ausbildung des 4′-Epi-4′-O-trifluormethansulfonatderivates der Formel (V)
- (ii) das 4′-Epi-4′-O-trifluormethansulfonatderivat der Formel (V) mit einem Jodsalz umsetzt unter Ausbildung von 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-N- trifluoroacetyl-daunorubicin der Formel (IV)
- (iii) die N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe und 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jodo-N-trifluoracetyl daunorubicin entfernt unter Ausbildung von 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′-jododaunorubicin;
- (iv) gewünschtenfalls das 4-Desmethoxy-4′-desoxy- 4′-jododaunorubicin in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon überführt;
- (v) gewünschtenfalls das 4-Desmethoxy-4′-desoxy- 4′-jododaunorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bromiert und das so erhaltene 14-Bromoderivat unter Ausbildung von 4-Desmethoxy-4′-desoxy-4′- jododoxorubicin hydrolysiert; und
- (vi) gewünschtenfalls das 4-Desmethoxy-4′-desoxy- 4′-jododoxorubicin in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
- (i) the 4′-epi-hydroxy group of 4-desmethoxy-4′-epi-N-trifluoroacetyldaunorubicin of the formula (IV) converted to a 4'-epi-O-trifluoromethanesulfonyl group to form the 4'-epi-4'-O-trifluoromethanesulfonate derivative of the formula (V)
- (ii) the 4′-epi-4′-O-trifluoromethanesulfonate derivative of the formula (V) is reacted with an iodine salt to form 4-desmethoxy-4′-deoxy-4′-iodo-N-trifluoroacetyl-daunorubicin of the formula (IV )
- (iii) the N-trifluoroacetyl protecting group and 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iodo-N-trifluoroacetyl daunorubicin removed to form 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododaunorubicin;
- (iv) if desired, converting the 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododaunorubicin into a pharmaceutically acceptable salt thereof;
- (v) if desired, the 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododaunorubicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is brominated and the 14-bromo derivative thus obtained is hydrolyzed to form 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododoxorubicin; and
- (vi) if desired, the 4-desmethoxy-4'-deoxy-4'-iododoxorubicin is converted into a pharmaceutically acceptable salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8809615A GB2218087B (en) | 1988-04-22 | 1988-04-22 | 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3912867A1 true DE3912867A1 (en) | 1989-11-02 |
Family
ID=10635701
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3912867A Withdrawn DE3912867A1 (en) | 1988-04-22 | 1989-04-19 | 4-DESMETHOXY-4'-DESOXY-4'-JODOANTHRACYCLINGLYCOSIDE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01311095A (en) |
DE (1) | DE3912867A1 (en) |
GB (1) | GB2218087B (en) |
IT (1) | IT1230065B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996007665A1 (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Pharmacia S.P.A. | Anthracycline derivatives |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
DE3428945A1 (en) * | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-HALOGENANTHRACYCLINGLYCOSIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING THEM |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2169286A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters |
-
1988
- 1988-04-22 GB GB8809615A patent/GB2218087B/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-04-19 IT IT8920197A patent/IT1230065B/en active
- 1989-04-19 DE DE3912867A patent/DE3912867A1/en not_active Withdrawn
- 1989-04-20 JP JP1101521A patent/JPH01311095A/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
DE3428945A1 (en) * | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-HALOGENANTHRACYCLINGLYCOSIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING THEM |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cancer Treat. Rep. (1978) 62, 375 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996007665A1 (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Pharmacia S.P.A. | Anthracycline derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2218087A (en) | 1989-11-08 |
GB8809615D0 (en) | 1988-05-25 |
IT1230065B (en) | 1991-09-27 |
JPH01311095A (en) | 1989-12-15 |
GB2218087B (en) | 1991-01-30 |
IT8920197A0 (en) | 1989-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3876482T2 (en) | 4-DEMETHOXY-4-AMINOANTHRACYCLINE. | |
DE2618822C3 (en) | Anthracycline glycosides and processes for their preparation | |
DE68906045T2 (en) | 3'-DEAMINO-4'-DEOXY-4'-AMINOANTHRACYCLINE. | |
DE69710573T2 (en) | MORPHOLINYL-anthracycline | |
DE3219380C2 (en) | Desmethoxy-anthracycline glycosides, processes for their production and pharmaceutical agents containing them | |
EP0270992A2 (en) | Anthracycline derivatives with a cytostatic activity | |
DE2804099A1 (en) | CARMINOMYCIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE | |
DE69405214T2 (en) | 3'-AZARIDINO-ANTHRACYCLINE DERIVATIVES | |
DE3719377C2 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and medicaments containing them | |
US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
DE2735455C3 (en) | Daunomycin analogs, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE3734476A1 (en) | ANTHRACYCLINGLYCOSIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, INTERMEDIATE PRODUCTS THEREFOR AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE ANTHRACYCLINGLYCOSIDES | |
CH660740A5 (en) | HALOGENANTHRACYCLINGLYCOSIDES. | |
US4131649A (en) | Daunorubicin derivatives, their preparation and their use | |
DE3638386C2 (en) | Nitroanthracyclins, processes for their preparation and medicaments containing them | |
US4146616A (en) | Antitumor compounds, their preparation and use | |
DE3912867A1 (en) | 4-DESMETHOXY-4'-DESOXY-4'-JODOANTHRACYCLINGLYCOSIDE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
DE69106459T2 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline. | |
EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
DE3044970A1 (en) | 3',4'-Di:deoxy-paromycin antibacterial antibiotic - has superior activity to paromycin against some strains e.g. Shigella flexneri, Escherichia coli K12-r148 | |
DE3317702C2 (en) | ||
DE3905431A1 (en) | 4-Demethyl-4-O-(p-fluorobenzenesulphonyl)anthracycline glycosides | |
DE4126475B4 (en) | 13-Dihydro-3 '- (2-alkoxy-4-morpholinyl) anthracyclines, process for their preparation, their use and compositions containing them | |
EP0374759A2 (en) | Rhodomycins with a modified carbohydrate group | |
DE3837755A1 (en) | 4-DEMETHOXY-ANTHRACYCLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |