DE3880824T2

DE3880824T2 - Implantierung von protheseanordnungen.

Info

Publication number: DE3880824T2
Application number: DE89900152T
Authority: DE
Inventors: David Gibson; Michael Lerner; Robert Nordquist; Cary Reich
Original assignee: DEAN A MCGEE EYE INST OKLAHOMA; Chiron Ophthalmics Inc
Current assignee: DEAN A MCGEE EYE INST OKLAHOMA; Bausch and Lomb Surgical Inc
Priority date: 1987-11-09
Filing date: 1988-11-09
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2008-11-10
Also published as: EP0339080A1; JPH02502261A; DE3880824D1; EP0339080B1; AU2808889A; WO1989004153A1; BR8807284A; ATE88879T1; RU2114579C1; KR890701070A; CA1328151C; EP0339080A4; AU613442B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf Prothesen-Vorrichtungen zur Implantation in Menschen oder Tiere. Insbesondere bezieht sie sich auf eine Prothesen-Vorrichtung, die permanent unter einer Epitheloberfläche eingesetzt werden kann. Die Erfindung kann für Prothesen-Vorrichtungen, wie beispielsweise Kontaktlinsen, dermale, dentale und otolaryngologische Vorrichtungen sowie Gefäßzugangs- und Stoma-Vorrichtungen für die subepitheliale Implantation benutzt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Behandlung von Prothesen- Vorrichtungen, damit die Vorrichtungen permanent unter die Epithelschicht implantiert werden können.
Es gibt eine Anzahl von Prothesen-Vorrichtungen, die notwendigerweise oder wünschenswerterweise entweder total oder partiell unter Epithelgeweben implantiert werden können. Es sollte zur Kenntnis genommen werden, daß die Bezugnahme auf "Epithel"-Gewebe hierin sowohl das epidermale Gewebe als auch andere Epithelgewebe einschließt. Implantationen unter das Epithel können zwecks Verankerung der Vorrichtung relativ zu anderen Geweben und/oder zu kosmetischen Zwecken vorgenommen werden. Beispiele implantierter Prothesen umfassen Dentalprothesen, wie künstliche Zähne und Brücken; Hörgeräte; dermale Implantate; Gefäßzugangsvorrichtungen, wie beispielsweise diejenigen, die mit Hyperalimentierung in Verbindung gebracht werden, sowie Kolostomie-Vorrichtungen; und Korneaprothesen, die aus synthetischen oder natürlich hergeleiteten Materialien gefertigt werden können. Obgleich die erfindungsgemäßen Verfahren mit spezieller Bezugnahme auf ihre Anwendung bei der subepithelialen Implantation von Korneaprothesen beschrieben werden, ist ohne weiteres verständlich, daß sie gegebenenfalls jederzeit zum partiellen oder totalen Implantieren einer Prothese-Vorrichtung unter eine lebensfähige Epitheloberfläche angewendet werden können.
Die Erfindung kann vorteilhaft auf dem Gebiet der Ophthalmologie angewendet werden. Ophthalmologen befassen sich seit langem mit der Behandlung von durch Defekte in der Kornea verursachten Sehstörungen. Zu den häufigsten dieser Probleme zählen Kurzsichtigkeit, die durch übermäßige korneale Krümmung hervorgerufen werden kann; Weitsichtigkeit, die durch ungenügende korneale Krümmung verursacht werden kann und Astigmatismus, der durch korneale Asymmetrie hervorgerufen wird. Traumatische Verletzungen der Kornea mit resultierender Vernarbung und/oder Distorsion des kornealen Gewebes können auch zu Sehstörungen führen. Häufig können zur Korrektur allgemeiner Sehstörungen korrigierende Linsen, wie Brillen oder Kontaktlinsen angewendet werden. Bei bestimmten schweren Zuständen oder aber wenn eine Schädigung der Kornea vorliegt, oder im Fall von Patienten mit Kontaktlinsen- Unverträglichkeit, müssen jedoch zur Korrektur der Geometrie der Kornea chirurgische Verfahren durchgeführt werden. Obwohl eine Anzahl dieser chirurgischen Verfahren entwickelt wurde, die im allgemeinen als refraktive Keratoplastiken bekannt sind, wurden keine einheitlich guten Ergebnisse erzielt. Folglich wurde von diesen Verfahren nicht weithin Gebrauch gemacht.
Eine Anzahl refraktiver Keratoplastik-Verfahren macht sich zur Erzielung einer refraktiven Korrektur die Implantation von aus Spenderkorneae oder aus der patienteneigenen Kornea stammendes geometrisch verändertes Korneagewebe zunutze. Bei einem solchen Verfahren wird ein anteriorer Teil der patienteneigenen Kornea entfernt. Der entfernte Korneateil wird zur Verminderung oder Erhöhung des Krümmungsgrades mit Hilfe einer Kryodrehmaschine umgeformt. Danach wird die Kornea aufgetaut und an der richtigen Stelle auf die Korneaoberfläche zurückgenäht. Bei einem anderen Verfahren wurde eine mit Hilfe einer Kryodrehmaschine geformte Spenderkornea als Ersatz eines zuvor chirurgisch entfernten anterioren Teils der patienteneigenen Kornea benutzt.
Bei einem anderen refraktiven Keratoplastik-Verfahren wird nur die Epithelschicht von der Kornea des Patienten entfernt. Ein Spenderlinsen-"Knopf", der zuvor eingefroren und auf den gewünschten Brechungsgrad eingeschliffen wurde, wird dann an der richtigen Stelle festgenäht.
In dem Tennant et al. zugeschriebenen Dokument US-A- 4,346,482 wird ein Verfahren zur Korrektur des Sehvermögens beschrieben, in dem ein kreisförmiger Anteil einer Spenderkornea für die refraktive Korrektur des Sehvermögens des Patienten anterior geformt wird. Die hintere Oberfläche des Korneateils wird dergestalt eingeschliffen, daß sie mit der kornealen Krümmung des Patienten übereinstimmt. Die Linse umfaßt einen posterior gerichteten integralen Ring, der in die Kornea des Patienten eingesetzt wird. Die Spenderkornea wird durch einen Gefrierprozeß konserviert, mit dem Keratozyten dergestalt abgetötet werden, daß nur Kollagen zur Verankerung zurückbleibt. Das Verfahren ist zum Anheilen und für die Inkorporation der Spenderkornea in das Auge auf die Wanderung von Keratozyten aus den Geweben des Patienten in die Spenderkornea angewiesen.
Alle voranstehenden Verfahren, die sich Spenderkorneae oder das patienteneigene Korneagewebe zunutze machen, sind auf äußerst präzise und empfindliche Schnittführungen angewiesen. Selbst unter Verwendung der für diesen Zweck verfügbaren technisch fortgeschrittenen Geräte ist es schwierig, den erforderlichen Grad der refraktiven Korrektur zu gewährleisten. Der Vorrat an Spenderkorneae ist aufgrund sozialer und religiöser Moralvorstellungen äußerst begrenzt, was zu Schwierigkeiten bei der Gewinnung von Korneae von Leichen führt, wenn Spenderkorneae benutzt werden sollen. Im Fall, daß diese Verfahren, zum Beispiel aufgrund von Gewebsabstoßung, Infektion, keiner zufriedenstellenden Heilung oder unzureichender refraktiver Korrektur mißlingen, kann es sich als schwierig herausstellen, zusätzliches biokompatibles Material zur Durchführung korrektiver chirurgischer Eingriffe zu beschaffen. Ein weiterer Nachteil dieser Verfahren besteht in der inhärenten Schwierigkeit, mit biologischen Materialien zu arbeiten, die eine begrenzte nützliche Lebenszeit haben und spezielle Handhabungsverfahren erfordern, um sie in lebensfähigem Zustand zu erhalten.
Es wurde eine Anzahl refraktiver Keratoplastik-Verfahren entwickelt, die sich aus Kunststoffmaterialien oder aus nichtlebenden, sich von natürlichen Quellen, wie beispielsweise Kollagen herleitenden Materialien gefertigte Kornea-Prothesen zunutze machen. Das Bruns et al. zugeschriebene Dokument US-A-4,581,030 offenbart einen prothetischen Ersatz für die Kornea, besonders ein transparentes Kollagenmaterial, das zur Herstellung einer derartigen Prothese nützlich ist, und Verfahren zur Herstellung des transparenten Kollagenmaterials. Die Kornea- Prothese umfaßt Kollagen, Polyhydroxyethylmethacrylat oder Vitrosin.
Das Rosen zugeschriebene Dokument US-A-3,454,966 offenbart eine korneale Transplantatstruktur aus synthetischem Material, das als Ersatz für einen entfernten Teil der Kornea mit Körpergeweben verträglich ist. Der äußere marginale Anteil der Struktur befindet sich in engem Kontakt mit dem die Struktur umgebenden marginalen Rand der Kornea. Auf die Struktur, rund um den Bereich ihres Kontakts mit Teilen der Kornea, wird zur Erleichterung der Anhaftung eine kontrollierte Temperatur aufgebracht.
Es wurden mehrere Arbeiten veröffentlicht, welche den Gebrauch von Gewebeklebern beschreiben, wie zum Beispiel Cyanacrylat-Kleber, um die synthetischen Kontaktlinsen auf die Korneaoberflächen zu "kleben" (siehe z.B. Richards, J.S., Can. J. Ophthalmol., 6(2): 98-103 (1971); Ruben, M., Trans. Ophthalmol. Soc. U.K., 90: 551-564 (1970); Dohlman, C.H., Arch. Ophthalmol., 83(1): 10-20 (1970); Dohlman, C.H., Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol., 73(3): 482-493 (1969)). Die synthetischen Linsen werden im allgemeinen aus Acrylatpolymeren, wie zum Beispiel Polyhydroxyethylmethacrylat gefertigt.
Die vorstehend erwähnten Verfahren, bei denen synthetische oder Kollagen-Kontaktlinsen auf der Korneaoberfläche verankert werden, räumen einige der zuvor diskutierten Probleme aus dem Weg, die der Keratoplastik unter Verwendung von Spenderkorneae oder des patienteneigenen Korneagewebes innewohnen. Schwierigkeiten begegnet man jedoch mit synthetischen Linsen insoweit, daß es schwierig ist, zu gewährleisten, daß sie ohne Infektion oder Abstoßung permanent in das Auge des Patienten eingesetzt werden. Ein Verfahren, das vorgeschlagen wurde, um dieses Problem zu umgehen, umfaßt die Durchführung einer Inzision in die Stromagewebe der Kornea zur Bildung einer Tasche, in die alsdann eine synthetische Linse eingebracht wird. Dieses Verfahren wurde mit Erfolg bei der Erhöhung der Brechungskraft bei Kaninchen benutzt (McCarey, B.E. und Andrews, D.M Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 21: 107-115 (1981)). Bei Primaten führt jedoch die verhältnismäßig unelastische Bowman-Membran dazu, daß die Kornea jeder durch die implantierte Linse ausgelösten Vergrößerung der Krümmung Widerstand leistet. Koenig und Mitarbeiter versuchten dieses Problem zu korrigieren, indem sie eine Reihe relaxierender Inzisionen in die Bowman-Membran vornahmen (Ophthalmic Surg., 15: 225-229 (1984)).
Auf dem Gebiet der Ophthalmologie besteht ein Bedarf an einem zuverlässigen Verfahren, mit dem sich synthetische Linsen für die refraktive Korrektur permanent implantieren und in die Augengewebe eines Patienten einsetzen lassen. Darüber hinaus besteht ein allgemeiner Bedarf an Verfahren, mit denen Prothesen-Vorrichtungen permanent implantiert und unter den Epithelgeweben bei Menschen und Tieren eingesetzt werden können.
Das Dokument WO-A-88/02623 offenbart eine Prothesen- Vorrichtung für die subepitheliale Implantation in einen Menschen oder in ein Tier, die auf ihrer Oberfläche einen Überzug besitzt, der aus vernetztem oder unvernetztem Fibronektin, einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon besteht, wobei die Oberfläche dieser Prothesen- Vorrichtung zum Binden von Fibronektin fähig ist.
Das Dokument US-A-4,614,517 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Prothesen-Vorrichtung für die subepitheliale Implantation, indem das Verfahren die Inkubation der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in Kontakt mit einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon von Fibronektin umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Prothesen-Vorrichtung für die subepitheliale Implantation bereit, das den Schritt eines Inkubierens der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in Kontakt mit Fibronektin, einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß diesem Schritt die folgenden Schritte vorausgehen:
(a) Inkubation der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in Kontakt mit einer Polyaminlösung; und
(b) Inkubation der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in Kontakt mit 1,7-Diimino,1,7-dimethoxyheptan- dihydrochlorid (Dimethylpimelimidatdihydrochlorid).
Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren eine Prothesen-Vorrichtung für die subepitheliale Implantation in einen Menschen oder in ein Tier bereit, wobei die Oberfläche der Vorrichtung mit einer Polyaminlösung und danach mit 1,7- Diimino,1,7-dimethoxyheptan-dihydrochlorid (Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid) behandelt wurde, die auf ihrer Oberfläche einen Überzug besitzt, der aus vernetztem oder unvernetztem Fibronektin oder einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon besteht.
Die erfindungsgemäßen Prothesen-Vorrichtungen können unter Kontaktlinsen, Hörgeräten, Dentalprothesen und Gefäßzugangs- und Speichervorrichtungen ausgewählt werden.
Ein Aspekt der Erfindung stellt eine korneale Prothesen- Vorrichtung für die subepitheliale Implantation in eine Kornea eines Menschen oder eines Tieres bereit, wobei die Oberfläche dieser Vorrichtung Kollagen, vernetztes Kollagen oder ein Kollagen-Copolymer umfaßt, die auf ihrer Oberfläche einen Überzug besitzt, der aus vernetztem oder unvernetztem Fibronektin oder einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon besteht, wodurch der Überzug einen Halt für die kornealen Epithelzellen bietet und die Anhaftung, das Wachstum und die Wanderung kornealer Epithelgewebe über die Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung unterstützt.
Die Oberfläche der kornealen Prothesen-Vorrichtung kann durch Überziehen mit Poly(L-Lysin) vorbehandelt werden.
Beim Gebrauch der Vorrichtung wird ein Anteil des Epithels im Implantationsareal entfernt, während ein angrenzender Epithelbereich intakt gelassen wird.
Die Bindungseigenschaften des Fibronektins führen dazu, daß die überzogene Vorrichtung am subepithelialen Gewebe verankert wird, obwohl eine mechanische Fixierung durch Annähen oder eine anderweitige Verankerung der Linse im subepithelialen Gewebe auch angewendet werden kann. Danach läßt man das Epithelgewebe aus dem angrenzenden Areal darüber wachsen und sich an der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung verankern.
Die Erfindung kann in jedem Anwendungsbereich gebraucht werden, in dem eine permanente Implantation einer Prothesen- Vorrichtung unter den Epithelgeweben erwünscht ist.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 veranschaulicht einen Querschnitt von einem Anteil einer intakten menschlichen Kornea.
Fig. 2 veranschaulicht einen Querschnitt von einem Anteil einer menschlichen Kornea, die für die Implantation einer oberflächenmodifizierten weichen Kontaktlinse vorbereitet wurde.
Fig. 3 stellt einen Querschnitt von einem Anteil einer menschlichen Kornea mit einer implantierten Linse dar.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Oberfläche der zur Implantation bestimmten Prothesen-Vorrichtung mit einer Zusammensetzung überzogen, die aus vernetztem oder unvernetztem Fibronektin, einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon besteht. Fibronektin ist ein Glycoprotein (4-5% Kohlenhydrat) mit einem Molekulargewicht von circa 220 000 Dalton, das in der Form eines 440 000-Dalton Dimeren vorliegt. Fibronektin liegt in einer plasma- und in einer zellständigen Form vor. Es kann durch das von Nishida et al., Jap. J. Ophth., 26: 4416-24 (1985) beschriebene Verfahren zweckmäßig aus Plasma isoliert werden. Fibronektin ist auch unter verschiedenen anderen Namen bekannt, einschließlich als kälteunlösliches Globulin, Oberflächenfibroblasten-Antigen, Zelloberflächenprotein, Bande 1, L1-Bande, Bande I, Zeta-Protein, Hauptfibroblasten- Glycoprotein, Galactoprotein A, LETS-Protein (large external transformation sensitive protein; großes externes transformationsempfindliches Protein), mikrofibrilläres Protein, Zellanhaftung et al.¹, Mol. & Cell. Biochem., 29: 103-125 (1980). In der praktischen Ausführung der Erfindung können auch biologisch aktive Fragmente oder Analoga von Fibronektin angewendet werden. Anstelle von Fibronektin können zum Beispiel Proteine mit einer hochgradigen Aminosäure- Sequenzhomologie mit Fibronektin, wie beispielsweise Vitronektin eingesetzt werden (Suzuki, S., J. Biol. Chem., 259: 15307-15314 (1984)). Andere Analoga, einschließlich durch Gentechnik produzierte Analoga können benutzt werden, vorausgesetzt, daß sie eine zellanhaftende Aktivität des Typs besitzen, der durch Fibronektin mit nativer Sequenz zum Ausdruck gebracht wird. Geeignete Fibronektin-Fragmente und Verfahren für ihre Vorbereitung werden im Piersbacher und Ruoslahti zugeschriebenen Dokument US-A-4,589,881 und im Ruoslahti und Piersbacher zugeschriebenen Dokument US-A- 4,578,079 offenbart. Das Dokument US-A-4,589,881 offenbart sowohl ein aus 108 Aminosäuren bestehendes Fibronektin- Fragment von 11,5 kDalton mit Zellanhaftungsaktivität als auch ein aus 30 Aminosäuren bestehendes Subfragment, das über eine Zellanhaftungsaktivität verfügt. Das Dokument US-A-4,578,079 offenbart Fragmente und Analoga davon mit den Formeln X-Arg- Gly-Asp-Thr-Y, X-Arg-Gly-Asp-Cys-Y und X-Arg-Gly-Asp-Ser-Y, wobei X H oder mindestens ein Aminosäurerest ist und Y COOH oder mindestens ein Aminosäurerest ist. Wie hierin nachstehend gebraucht, soll die Bezeichnung "Fibronektin" derart verstanden werden, daß es biologisch aktive Fragmente und Analoga davon einschließt. "Fibronektin" enthält auch ¹ Anmerkung des Übersetzers: Das englische Original ist hier anscheinend unvollständig.
natürlich hergeleitete Materialien und solche, die durch DNS- Rekombinationstechniken zubereitet werden.
Fibronektin liegt typischerweise in stabilisierten Zusammensetzungen vor, die Albumin und Zucker als Stabilisatoren sowie puffernde und die Osmolalität regelnde Salze enthalten. Die folgende lyophilisierte Zubereitung deutet Beispiele von Fibronektin-Zusammensetzungen an, die in der vorliegenden Erfindung benutzt werden können:
Fibronektin 60,0 mg
Albumin 30,0 mg
Sucrose 150,4 mg
NaCl 25,4 mg
NaH&sub2;PO&sub4; . 2H&sub2;O 3,3 mg
Na&sub2;HPO&sub4; . 12H&sub2;O 3,5 mg
Das Fibronektin kann im erfindungsgemäßen Verfahren in Form einer Lösung eingesetzt werden, die durch Mischen der vorstehend beschriebenen Zubereitung mit physiologischer Kochsalzlösung zur Erzielung der gewünschten Fibronektin- Konzentration zubereitet wird.
Das angewendete Fibronektin sollte frei von Virusaktivität, wie zum Beispiel dem Hepatitis-Virus sein. Die Entfernung von Hepatitis-Virusaktivität aus Fibronektin kann durch die im Ohmura et al. zugeschriebenen Dokument US-A- 4,242,206 aufgezeigten Verfahren erzielt werden.
Fibronektin weist eine Anzahl von Eigenschaften auf, die sich für den erfindungsgemäßen Gebrauch eignen. Es ist bekannt, daß es bei der Zellorganisation und bei den extrazellulären Matrices in wachsendem Gewebe eine Schlüsselrolle spielt. Für Fibroblasten und Keratozyten, die eine wichtige Rolle bei der Wundheilung spielen, ist es chemotaktisch. Folglich fördert Fibronektin das Wachstum und die zelluläre Organisation von Epithelgewebe über die Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung und veranlaßt die Wanderung von Fibroblasten oder Keratozyten in das Areal zur Förderung der Wundheilung.
Fibronektin kann in vernetzter oder unvernetzter Form auf die Oberflächen der Prothesen-Vorrichtung aufgebracht werden. In dem ersten Fall enthält die Zusammensetzung des Überzugs, die auf die Oberfläche aufgebracht wird, auch ein Vernetzungsmittel. Bei dem Vernetzungsmittel kann es sich um jedes Vernetzungsmittel handeln, das zur Vernetzung von Proteinmolekülen mittels ihrer Aminosäure-Seitenketten fähig ist.
Bei dem Vernetzungsmittel kann es sich um jede Verbindung handeln, die zur kovalenten Vernetzung von Proteinmolekülen fähig und für die beabsichtigte Anwendung pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele derartiger Verbindungen schließen Aldehyde, z.B. Formaldehyd und Glutaraldehyd; Diimidate, z.B. Dimethyladipimidat und Dimethylpimelimidat; wasserlösliche Di- N-Hydroxysuccinimidester, z.B. bis(Sulfosuccinimidyl)suberat und Disuccinimidyltartarat; photoreaktive Vernetzungsmittel, z.B. p-Azidophenylglyoxal, N-Hydroxysuccinimidyl-4- azidobenzoat und Methyl-4-azidobenzoat; und heterobifunktionelle Vernetzungsmittel, z.B. N-Succinimidyl(4- iodoethyl)aminobenzoat und Succinimidyl-4-(N- maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboacylat ein. Andere Verbindungsklassen, von denen bekannt ist, daß sie Proteine vernetzen, und die für die beabsichtigte Anwendung pharmazeutisch verträglich sind, können gebraucht werden.
Zu evaluierten Vernetzungsmitteln zählen die der Diimidatester-Klasse zugehörigen. Diese Verbindungen können durch die folgende Formel definiert werden:
indem R ein Anteil, wie beispielsweise - -(CH&sub2;)n- -, -S-S-,
und
(CH&sub2;)nS-S-(CH&sub2;)n ist, worin n eine ganze Zahl von 1 oder größer, bevorzugt nicht mehr als circa 20 ist; R' und R", die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Alkoxy mit zwischen 1 und circa 20 Kohlenstoffatomen sind; und X&supmin; ein anionisches Gegenion, wie beispielsweise Cl&supmin; oder Br&supmin; ist. Wenn R -(CH&sub2;)n-S-S-(CH&sub2;)n- ist, dann ist n bevorzugt 2.
Als beispielhaft für die Diimidat-Verbindungen sind Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid, Dimethyladipimidat- dihydrochlorid und Dimethyl-3,3'-dithiobispropionimidat- dihydrochlorid zu erwähnen.
Die Verbindung der Formel I wird bevorzugt in Form einer Lösung bei einem pH-Wert angewendet, bei dem die Verbindung von Formel I dazu in der Lage ist, eine Vernetzung von Proteinmolekülen zu bewirken. Die Lösung ist bevorzugt leicht alkalisch. Um ophthalmologisch akzeptabel zu sein, sollte die Lösung keinen höheren pH-Wert als circa 8,5 besitzen. Die Verbindung von Formel I wird bevorzugt in einer Lösung mit einem pH-Wert zwischen circa 7,5 und 8,5 und am meisten bevorzugt bei circa 7,8 aufgebracht. Jedes geeignete, ophthalmologisch akzeptable Trägermaterial kann angewendet werden. Die Verbindung von Formel I kann zum Beispiel in einer 0,3 M NaOH-Lösung in sterilem Wasser mit einem pH-Wert zwischen 13,0 und 14,0 bereitgestellt werden, der 50 mg/ml der Verbindung von Formel II zugesetzt werden kann, um eine Lösung mit einem pH-Wert zwischen 7,5 und 8,5 zu erzielen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren nützlich ist.
Das evaluierte Vernetzungsmittel ist Dimethylpimelimidat- dihydrochlorid, bei dem es sich um die Verbindung der folgenden Formel handelt:
Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid wurde ausgiebig als ein Fixationsmittel für histologische Anwendungszwecke benutzt.
Die Materialien, die günstige Wirkungen bei der Wundheilung aufweisen, wie zum Beispiel durch Bereitstellung einer Matrix für Zellwanderung und -wachstum, können gegebenenfalls auch in die Überzugszusammensetzung eingebaut werden. Bei diesen handelt es sich bevorzugt um extrazelluläre Matrixproteine (ECM). ECM sind Proteine, die in durch kultivierte Zellen festgelegten extrazellulären Matrixstrukturen vorhanden sind (Hsieh, P. und Baum, J., Invest. Ophth. & Vis. Sci., 26: 457 - 463 (1985)). Sie sind im allgemeinen fibrinhaltige Glycoproteine von hohem Molekulargewicht (> 150 000 Dalton), zu denen Kollagene, Vitronektin, Elastin, Laminin, Aktin und Fibrinogen zählen. Es sollte zur Kenntnis genommen werden, daß die Bezugnahme hierin auf ECM-Materialien nicht nur aus ihren natürlichen Quellen isolierte Materialien, sondern auch mittels Expression in genetisch manipulierten Mikroorganismen synthetisch produzierte Materialien oder eine Kombination von beidem einschließt. Im Fall von Proteinen oder Glycoproteinen sollen derartige Materialien biologisch aktive Fragmente und Analoga derartiger Proteine oder Glycoproteine einschließen. Auf die Prothesen-Vorrichtung können andere ECM-Materialien als Fibronektin aufgebracht werden, indem sie mit einer Lösung mit zwischen 0,1 mg/dl und 100 mg/dl des Materials behandelt wird.
Falls gewünscht kann die Überzugszusammensetzung auch Medikamente und/oder andere Materialien enthalten, die zur Förderung der Wundheilung beitragen. Zum Beispiel kann in der Überzugszusammensetzung ein Antibiotikum dispergiert sein. Zu geeigneten Antibiotika zählen beispielsweise Gentamicin, Neomycin, Bacitracin und dergleichen. Außerdem können auch andere antimikrobielle Mittel, antivirale Mittel, entzündungshemmende Mittel, Antiproteasemittel, Hormone, Vitamine, Analgetika, Chelatbildner, mitogene Mittel und dergleichen in die Überzugszusammensetzung eingebaut werden.
Jeder beliebige der bekannten Wuchsstoffe kann in der Überzugszusammensetzung dispergiert sein. Bei den Wuchsstoffen handelt es sich um mitogene Proteine oder Polypeptide, welche die Zellproliferation fördern. Es sind eine Anzahl von Wuchsstoffen bekannt. Diese umfassen den epidermalen Wuchsstoff (EGF), den transformierenden Wuchsstoff (TGF) und den Nerven-Wuchsstoff (NGF). Insulin, ein Polypeptidhormon, besitzt mitogene Aktivität und kann zusammen mit Prostaglandin F&sub2;, einem Nicht-Peptid, verwendet werden, von dem nachgewiesen werden konnte, daß es die mitogene Aktivität von Insulin stark erhöht (vergleiche Jimenez de Asua, L. et al., Cold Spring Harbor Conf. Cell Proliferation, Band 6, Sato, Hrsg., Cold Spring Harbor Labs., New York [1979], 403-424). Eine ähnliche Insulinaktivierung wurde bei dem Fibroblasten-Wuchsstoff von Rudland, P.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.. U.S.A 76: 1279-1293 (1974) berichtet. Positive Wirkungen auf das Zellwachstum wurden für den Thrombozyten-Wuchsstoff oder Fibroblasten-Wuchsstoff im Zusammenhang mit Mitgliedern der Insulinfamilie, wie beispielsweise den Somatomedinen A und C (Stiles, C.D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 76: 1279- 1283 [1979]) bewiesen. Außerdem wurden in letzter Zeit viele neue Peptid-Wuchsstoffe isoliert und charakterisiert, wie in Tissue Growth Factors, R. Baserga, Hrsg., Springer-Verlag, New York (1981) hingewiesen wird. Andere Medikamente oder Wuchsstoffe werden in der Zusammensetzung in bekannten wirksamen Mengen dispergiert.
Wie zuvor angedeutet, kann die Fibronektin enthaltende Überzugszusammensetzung auf die Oberfläche einer Prothesen- Vorrichtung aufgebracht werden, bei der die Oberfläche der Vorrichtung dazu in der Lage ist, mit oder ohne chemische Modifikation Fibronektin zu binden. Fibronektin enthält Bindungsorte, die eine Anzahl von Proteinen einschließlich Kollagen zu binden vermögen. Folglich ist es zum Beispiel im Fall einer Korneaprothese mit Kollagen, wie im Bruns et al. zugeschriebenen Dokument US-A-4,581,030 oder im Miyata et al. zugeschriebenen Dokument US-A-4,223,984 beschrieben, nicht notwendig, die Oberfläche vor Behandlung mit der Fibronektin enthaltenden Überzugszusammensetzung chemisch zu modifizieren.
Die meisten Prothesen-Vorrichtungen sind jedoch nicht aus Materialien aufgebaut, die normalerweise durch Fibronektin gebunden werden, sondern sind vielmehr aus synthetischen Polymermaterialien, die chemisch modifiziert werden können, damit sie zum Binden von Fibronektin fähig sind. Weiche Kontaktlinsen zum Beispiel werden im allgemeinen aus Hydrogelmaterialien hergestellt.
Im allgemeinen werden diese Polymerarten aus hydrophilen Monomeren hergestellt, die mit anderen Materialien, die wünschenswerte physikalische Merkmale vermitteln, copolymerisiert werden können. Außerdem können polymerisierbare Zusätze, wie zum Beispiel UV absorbierende Mittel zugesetzt werden, damit sie die gewünschten Eigenschaften an die Fertigartikel vermitteln. Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens implantierbare Kontaktlinsen sind weithin erhältlich und werden aus verschiedenen Materialien gefertigt. Beispiele für diese Hydrogelarten sind 2-Hydroxyethylacrylat-Polymere (z.B. Polymacon), verschiedene 2-Hydroxyethylmethacrylat-Copolymere (z.B. Hafilcon A und B, Vifilcon A, Tetrafilcon, Dizefilcon, Bufilcon, Perfilcon und dergleichen), N-Vinylpyrrolidon- Copolymere (z.B. Lidofilcon A und B, Scafilcon A, Surfilcon, Vifilcon, Filcon YA und dergleichen), hydrophile Acrylnitril- Copolymere, wie HYPAN, Hydrogele mit Kollagen, zum Beispiel wie in den Dokumenten US-A-4,452,925 und US-A-4,388,428 sowie P.N.A.S.. USA, 77 (Nr. 4) 2064-2068 (1980) beschrieben. Die Bezeichnung "weiche Kontaktlinsen", wie hierin gebraucht, soll aus den vorstehend erwähnten Materialien gefertigte Linsen einschließen, die einen hohen Permeabilitätsgrad gegenüber Sauerstoff, Nährstoffen (besonders Glukose) und Metaboliten haben. Die Sauerstoffpermeabilität ist mindestens so hoch wie die von Hydrogellinsen mit einem Wassergehalt von circa 70%. Die Permeabilität für Nährstoffe und Metabolite ist mindestens so hoch wie die von Hydrogellinsen mit einem Wassergehalt von circa 60% oder effektiven Porengrößen größer als circa 12 Angstrom. Außerdem sollten diese Linsen über einen pH-Bereich von circa 6,5 bis 8, einen Temperaturbereich von circa 30º bis 40ºC und einen Osmolaritätsbereich von circa 50-400 Osm/kg über eine gute Formbeständigkeit verfügen.
Im Falle von Prothesen-Vorrichtungen, die normalerweise kein Fibronektin binden, werden die Oberflächen der Vorrichtungen modifiziert, damit sie Fibronektin binden können. Ein geeignetes Verfahren zum Modifizieren polymerer Oberflächen besteht darin, sie mit Poly(L-Lysin) zu überziehen. Andere Polyamine, wie zum Beispiel Polyethylenimin, Polyallylamin und dergleichen können auch benutzt werden. Während der genaue Anhaftungsmechanismus nicht verstanden wird, sind Homopolymere der Aminosäure L-Lysin dazu fähig, viele verschiedenartige Polymere zu binden. Das Molekulargewicht des Poly(L-Lysin) ist nicht besonders kritisch. Poly(L-Lysin) mit Molekulargewichten von 30 000 Dalton bis über 300 000 Dalton wurde erfolgreich bei der Behandlung der Oberflächen von Prothesen-Vorrichtungen angewendet, um sie zur Bindung von Fibronektin zu befähigen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Vorbehandlung der Oberfläche umfaßt ihre Inkubation in einer wässrigen Poly(L-Lysin)-Lösung für eine Zeitspanne zwischen circa 1 Stunde bis 24 Stunden bei einer Temperatur von circa 15ºC bis 30ºC. Die Oberfläche wird dann mit sterilem Wasser abgespült.
Andere aus der Technik bekannte Verfahren, mit denen normalerweise nichtreaktive Oberflächen reaktiv gemacht werden, können auch zum Vorbehandeln der Prothesen-Vorrichtung angewendet werden. Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren, mit dem die Oberfläche eines synthetischen Materials zum Binden von Fibronektin fähig gemacht wird, die Behandlung der Oberfläche mit Zyanogenbromid.
Nachdem die Oberfläche behandelt wurde, um sie zum Binden von Fibronektin fähig zu machen, kann die Fibronektin- Überzugszusammensetzung auf die Oberfläche aufgetragen werden. Wenn unvernetztes Fibronektin auf die Oberfläche aufgebracht wird, dann wird die vorbehandelte Oberfläche in einer Lösung aus Fibronektin und wahlweise anderen Materialien, wie beispielsweise ECM und/oder Wuchstoffen und/oder Medikamenten inkubiert. Die Lösung kann eine wässrige Lösung sein, wie z.B. eine Lösung in sterilem Wasser, oder es kann eine Lösung in Dimethylformamid oder einem anderen pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Lösungsmittel sein. Das Fibronektin ist im allgemeinen in der Lösung in einer Konzentration von circa 0,1 mg/ml bis circa 100 mg/ml, bevorzugt von circa 1 mg/ml bis 10 mg/ml vorhanden. Da Fibronektin bei niedrigen Temperaturen aus der Lösung ausfällt, wird die Inkubation in einer Fibronektin-Lösung bei einer Temperatur von mindestens circa 15ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bevorzugt. Die Inkubationszeit liegt zwischen circa 1/4 Stunde und 24 Stunden.
Die Fibronektin enthaltende Überzugszusammensetzung wird bevorzugt in der Form eines vernetzten Überzugs aufgebracht. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird ein Vernetzungsmittel wie zuvor beschrieben, zum Beispiel Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid zuerst auf die vorbehandelte Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung aufgebracht. Dies kann durch Inkubation der Oberfläche in einer wässrigen Lösung des Vernetzungsmittels erzielt werden. Das Vernetzungsmittel bindet sich an die vorbehandelte Oberfläche. Im Fall einer mit Poly(L-Lysin) vorbehandelten Oberfläche bindet das Poly(L-Lysin) die polymere Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung, und das Vernetzungsmittel bindet sich dann an das Poly(L-Lysin). Da das Vernetzungsmittel multifunktionell ist, kann es sich an das Poly(L-Lysin) binden und noch Funktionsgruppen zur Reaktion mit Fibronektin zur Verfügung haben. Die Prothesen-Vorrichtung wird bevorzugt mit einer Vernetzungsmittel-Lösung mit einer Konzentration von circa 1 mg/ml bis circa 20 mg/ml für eine Zeitdauer von circa ½ Stunde bis 1½ Stunden inkubiert. Die Inkubation wird bevorzugt bei einer Temperatur von circa 1ºC bis 25ºC durchgeführt.
Nach Inkubation der vorbehandelten Prothesen-Vorrichtung im Vernetzungsmittel wird die Oberfläche anschließend mit sterilem Wasser gespült und mit Fibronektin durch Inkubation in einer Fibronektin-Lösung behandelt, die wahlweise andere Materialien, wie beispielsweise ECM, Wuchsstoffe und Medikamente enthalten kann. Die Lösungsmittel, Fibronektin- Konzentrationen, Inkubationszeitdauer und Temperatur können dergestalt sein, wie zuvor für die Aufbringung eines unvernetzten Fibronektin-Überzugs beschrieben. Das Fibronektin und wahlweise andere ECM-Materialien, Wuchsstoffe oder Medikamente reagieren mit dem Vernetzungsmittel zur Bildung eines vernetzten Überzugs, der an die Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung gebunden wird.
In einem alternativen Ausführungsbeispiel wird aus einer Zusammensetzung mit Fibronektin, einem Vernetzungsmittel und gegebenenfalls anderen Bestandteilen, wie zum Beispiel ECM oder Wuchsstoffen oder Medikamenten, zunächst ein vernetztes Gel gebildet. Dies kann durch Auflösung der Bestandteile in einem geeigneten Medium, wie beispielsweise durch Phosphat gepufferter Kochsalzlösung, das Ausgießen der Mischung in einen dünnen Film und Vernetzung des Fibronektins zur Bildung eines Gels in der Form eines dünnen Films erreicht werden. Der Film kann dann zum Aufbringen auf die Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in eine entsprechende Konfiguration geschnitten werden. Beim Vorbereiten des Films kann das Verhältnis von Fibronektin zum Vernetzungsmittel über einen ziemlich breiten Bereich hinweg variieren und ist nicht äußerst kritisch. Es können zum Beispiel Gele unter Verwendung von Gewichtsverhältnissen von Fibronektin zum Vernetzungsmittel von circa 5:1 bis 1:4 gebildet werden. Bei Verhältnissen, die über 1:1 hinausgehen, kann das Gel jedoch etwas unelastischer sein als optimal wünschenswert ist. Wiederum, wenn die Prothesen-Vorrichtung aus einem synthetischen Material gefertigt wird, welches Fibronektin normalerweise nicht bindet, dann wird die Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung vorbehandelt worden sein, um sie zum Binden von Fibronektin fähig zu machen.
Die erfindungsgemäße permanente Implantation einer weichen Kontaktlinse in die Kornea kann unter Bezugnahme auf Fig. 1, 2 und 3 verstanden werden.
Fig. 1 veranschaulicht einen Querschnitt eines Teils einer intakten menschlichen Kornea. Die Kornea 10 besteht aus einer Reihe von Schichten. Die anteriore Schicht, die als das Epithel 12 bezeichnet ist, dient der Funktion, die Integrität der Kornea aufrechtzuerhalten. Epithelzellen sind reich an Glycogen, Enzymen und Acetylcholin, und ihre Aktivität reguliert die kornealen Körperchen und kontrolliert den Transport von Wasser und Elektrolyten durch Lamellen des Stromas 16. Unter dem Epithel 12 befindet sich die Bowman- Membran 14, die das Epithel 12 vom Stroma 16 trennt, bei dem es sich um den dicken Teil der Kornea handelt. Die Descemet- Membran 18 trennt das Stroma 16 vom Endothel 20, bei dem es sich um eine einzelne Zellschicht handelt, welche die posteriore Oberfläche der Kornea 10 bildet.
Fig. 2 stellt einen Querschnitt eines Teils einer menschlichen Kornea dar, die zur erfindungsgemäßen Implantation einer weichen Kontaktlinse vorbereitet wurde. Zur Vorbereitung der Kornea für die Implantation wird zuerst ein kreisförmiger Teil des Epithels 12 aus der Korneamitte entfernt. Als andere Möglichkeit kann das gesamte oder ein Teil des Epithels intakt entfernt und nach der Implantation zurückgebracht werden, wie von Martel, J.R. und Aguayo-Martel, J, Ophthalmology Times, 1. August 1987, beschrieben wurde. Ein geeignetes Verfahren zur Entfernung des Epithelgewebes ist das Aufbringen einer sterilen Kokainlösung auf das Areal. Die Behandlung mit Kokain baut zwar das Epithelgewebe ab, beschädigt aber nicht die Bowman-Membran 14. Fig. 2 veranschaulicht einen Querschnitt einer Kornea 10, bei der ein Zentralteil des Epithels 12 entfernt wurde, wobei das Epithel 12 im umgebenden Areal intakt gelassen wurde. Nach Entfernung des abgebauten Epithelgewebes durch Abwaschen wird unter Verwendung eines Trepan eine durch eine gestrichelte Linie 22 angezeigte Inzision durchgeführt. Die Inzision wird durch die Bowman-Membran 14 circa 0,1 mm in das Stromagewebe 16 vorgenommen. Die Inzision erstreckt sich in kreisförmigem Verlauf peripherisch um das Areal herum, in das die Kontaktlinse eingesetzt werden soll. Unter Verwendung eines Gewebesperrers bildet der Chirurg dann eine kontinuierliche Tasche, die durch die gestrichelte Linie 24 angezeigt ist und die sich radial nach außen in das Stromagewebe 16 erstreckt, um einen Gewebslappen um die Peripherie des Implantationsortes herum zu bilden.
Fig. 3 stellt einen Querschnitt von einem Teil einer menschlichen Kornea dar, die eine implantierte Kontaktlinse 26 enthält. Die Linse 26 ist eine weiche Kontaktlinse, die auf ihren anterioren und posterioren Oberflächen durch Vorbehandlung mit Poly(L-Lysin) behandelt wurde, gefolgt vom Aufbringen eines Überzugs 30, der Fibronektin umfaßt, das unter Verwendung der zuvor beschriebenen Überzugsverfahren mit Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid vernetzt wurde. Die anteriore Oberfläche der Kontaktlinse 26 wird durch in der Technik bekannte Verfahren entsprechend geformt, um für den Patienten eine refraktive Korrektur bereitzustellen. Die posteriore Oberfläche der Kontaktlinse 26 wird geformt, um mit der Oberfläche der Kornea des Patienten 10 übereinzustimmen.
Die überzogene Linse 26 wird in die Kornea 10 eingesetzt, indem der Rand der Linse 26 in die Tasche unter den durch Inzisionen 22 und 24 geformten peripherischen Lappen plaziert wird, wobei darauf zu achten ist, daß die posteriore Oberfläche der Linse 26 mit der Oberfläche der Bowman-Membran 14 bündig abschließt. Um die Linse an Ort und Stelle zu verankern, ist es vorteilhaft, zuerst eine Gewebekleber- oder eine Vernetzungsmittel-Lösung zwischen dem Stroma 16 und der posterioren Oberfläche der Linse 26 auf zutragen. Nach Einsetzen der Linse 26 hebt der Chirurg den Rand des Lappens an und führt eine kleine Menge eines wässrigen Gemisches aus Fibronektin und Gewebekleber oder Vernetzungsmittel, zwischen dem Rand der Linse 26 und dem Lappen, in die Tasche ein. Das Fibronektin wird dann vernetzt und das Stromagewebe an den Rand der Linse 26 gebunden, indem es eine okklusive Abdichtung bildet.
Der Fibronektin enthaltende Überzug 30 auf der posterioren Oberfläche der Linse 26 wirkt zur Bindung der Oberfläche der Bowman-Membran 14 an die Linsenoberfläche, und fixiert dadurch die Lage der Kontaktlinse 26 auf der Kornea 10. Ein bedeutender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens für die Implantation von Kontaktlinsen besteht darin, daß sie kein Annähen der Linse an der richtigen Stelle und keine Verwendung anderer mechanischer Befestigungsmittel erfordert. Der Überzug 30 wirkt sowohl bei der Förderung der Wundheilung als auch bei der Bindung der Linse an die Korneaoberfläche. Die Schlüsselfunktion des Fibronektin enthaltenden Überzugs 30 auf der anterioren Oberfläche der implantierten Kontaktlinse 26 dient der Förderung einer Wanderung von Epithelzellen aus dem benachbarten Epithel 12 über die Oberfläche der Linse 26 zur Bildung einer durch die gestrichelte Linie 28 angedeuteten neuen Epitheloberfläche auf der Oberfläche der Linse. In Studien mit Primaten haben wir festgestellt, daß das neu geformte Epithel 28 die implantierte Linse 26 innerhalb einiger Tage nach dem Einsetzen vollkommen bedeckt. Das neu gebildete Epithel 28 reguliert den Transport von Flüssigkeiten und Gasen an die und von der implantierten Linse 26.
In einigen Fällen, infolge Verletzung oder Krankheit, ist es vor Implantation einer ophthalmologischen Prothese notwendig, nicht nur einen Teil des Epithels 12, sondern auch einen Teil der Bowman-Membran und einen Teil des Stromas 16 zu entfernen. Bei derartig "tiefen stromalen" Implantaten besteht die Gefahr, daß sich die Kornea unter der implantierten Prothese reepithelisieren kann, was nicht akzeptabel ist. In solchen Fällen kann das Wundbett vor Implantation der Prothese durch Vorbildung einer dünnen Folie aus vernetztem Fibronektin und Gewebekleber oder Vernetzungsmittel und Einsetzen einer entsprechend konfigurierten Folie des vernetzten Materials in das Wundbett vorbereitet werden. Die Fibronektinfolie dient nicht nur dazu, die Prothese dichter an die Korneaoberfläche anzuheben und die Prothese an das Stroma zu kleben, sondern fördert auch die Regeneration des Stromagewebes unter der Prothese und hemmt die Epithelisation unter der Prothese.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter veranschaulichen und ist nicht dazu vorgesehen, ihren Umfang in irgendeiner Weise zu limitieren.

BEISPIEL

Eine aus einem Copolymer mit N-Vinylpyrrolidon vorbereitete hydrophile Linse wird über Nacht bei Raumtemperatur in 1,5 ml wässriger Lösung eingeweicht, die 2 mg/ml Poly(L-Lysin) enthält. Die Linse wird dann in Wasser gespült und 30 Minuten bei 4ºC in einer 0,9 N Kochsalzlösung mit 10 mg/ml Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid eingeweicht. Danach wird die Linse in Wasser gespült und für die Dauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur in einer wässrigen Lösung eingeweicht, die circa 50 mg/ml Fibronektin enthält. Daran anschließend wird die Linse in Wasser abgespült und in einer 0,9%igen Kochsalzlösung mit 10 mg/ml Dimethylpimelimidat- dihydrochlorid für die Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur eingeweicht. Die Linse wird alsdann in Wasser gespült und unter Verwendung normaler chirurgischer Techniken wie zuvor für die Epikeratophakie beschrieben implantiert, außer daß die Linse unter Verwendung von Fibronektin und Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid an Ort und Stelle festgeklebt wird. Die Reepithelisation tritt typischerweise innerhalb einer Woche auf.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Prothesen-Vorrichtung für die subepitheliale Implantation, das den Schritt eines Inkubierens der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in Kontakt mit Fibronektin, einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon umfaßt,

dadurch gekennzeichnet, daß diesem Schritt die folgenden Schritte vorausgehen:

(a) Inkubation der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in Kontakt mit einer Polyaminlösung; und

(b) Inkubation der Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung in Kontakt mit 1,7-Diimino,1,7-dimethoxyheptan- dihydrochlorid (Dimethylpimelimidat- dihydrochlorid).

2. Prothesen-Vorrichtung für die subepitheliale Implantation in einen Menschen oder in ein Tier, wobei die Oberfläche der Vorrichtung mit einer Polyaminlösung und danach mit 1,7- Diimino,1,7-dimethoxyheptan-dihydrochlorid (Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid) behandelt wurde, die auf ihrer Oberfläche einen Überzug besitzt, der aus vernetztem oder nicht vernetztem Fibronektin oder einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon besteht.

3. Korneale Prothesen-Vorrichtung für die subepitheliale Implantation in eine Kornea eines Menschen oder eines Tieres, wobei die Oberfläche der Vorrichtung Kollagen, vernetztes Kollagen oder ein Kollagen-Copolymer umfaßt, die auf ihrer Oberfläche einen Überzug besitzt, der aus vernetztem oder nicht vernetztem Fibronektin oder einem biologisch aktiven Fragment oder einem Analogon davon besteht, wodurch der Überzug einen Halt für die kornealen Epithelzellen bietet und die Anhaftung, das Wachstum und die Wanderung kornealer Epithelgewebe über die Oberfläche der Prothesen-Vorrichtung unterstützt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Oberfläche der Vorrichtung durch Überziehen mit Poly(L-Lysin) vorbehandelt wurde.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2, bei der die Prothesen-Vorrichtung unter Kontaktlinsen, Hörgeräten, Dentalprothesen und Gefäßzugangs- und Stoma-Vorrichtungen ausgewählt wird.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, bei der das Fibronektin durch ein Vernetzungsmittel vernetzt wird, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel

handelt, indem R unter (CH&sub2;)n, -S-S-,

und

(CH&sub2;)nS-S(CH&sub2;)n gewählt wird, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 1 ist; R' und R", die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils individuell Alkoxy mit zwischen 1 und 20 Kohlenstoffatomen sind; und X&supmin; ein anionisches Gegenion ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, bei der das Vernetzungsmittel 1,7-Diimino,1,7-dimethoxyheptan- dihydrochlorid (Dimethylpimelimidat-dihydrochlorid) ist.