DE3830419A1 - IMIDAZOLINYL DERIVATIVES OF DIHYDRONAPHTHALINE AND TETRAHYDRONAPHTHANLIN - Google Patents

IMIDAZOLINYL DERIVATIVES OF DIHYDRONAPHTHALINE AND TETRAHYDRONAPHTHANLIN

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DE3830419A1
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tetrahydro
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Germano Carganico
Mario Varasi
Alessandro Rossi
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Abstract

Imidazolinyl derivatives of formula (I> <IMAGE> wherein A is <IMAGE> -CH= or -CH2-; R is hydrogen, C1-C6 alkyl or phenyl; R1 is hydrogen, C1-C6 alkyl or phenyl-C1-C4 alkyl; each of X1, X2, X3 and X4 is hydrogen, hydroxy, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy or trihalo-C1-C4 alkyl; or one or X1, X2, X3 and X4 is phenyl, phenylthio, phenoxy or benzyl in which each phenyl ring is unsubstituted or substituted by hydroxy, halogen, C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy, and the pharmaceutically acceptable salts thereof; are useful for regulating noradrenaline or serotonin balance.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Imidazolin-2-yl-derivate von 1,2-Dihydronaphthalin und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, ein Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.The present invention relates to 2-imidazolin-2-yl derivatives 1,2-dihydronaphthalene and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, a process for the preparation and this containing pharmaceutical compositions.

Die Erfindung stellt Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel (I) zur Verfügung:The invention provides compounds with the following general formula (I) available:

wobei
A durchin which
A through

gegeben ist;
R ist Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl;
R₁ ist Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl-C1-4-alkyl;
X₁, X₂, X₃ und X₄, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Trihalo-C1-4-alkyl; oder einer der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ ist ein Substituent, ausgewählt aus Phenyl, Phenylthio, Phenoxy und Benzyl, in denen jeder Pheylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Sbstituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und die anderen Substituenten wie oben definiert sind; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.given is;
R is hydrogen, C 1-6 alkyl or phenyl;
R₁ is hydrogen, C 1-6 alkyl or phenylC 1-4 alkyl;
X₁, X₂, X₃ and X₄, which may be the same or different, are each hydrogen, hydroxy, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or trihaloC 1-4 alkyl; or one of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ is a substituent selected from phenyl, phenylthio, phenoxy and benzyl, in which each phenyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently of one another from hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy, and the other substituents are as defined above; and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet alle möglichen Isomere der Formel (I) und ihre Mischungen, und auch die Metabolite und die metabolitischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (I), in denen A durchThe present invention includes all possible isomers of the formula (I) and their mixtures, and also the metabolites and the metabolite precursors of the compounds of the formula (I). The compounds of formula (I) wherein A is

dargestellt ist, können entweder in der cis- oder in der trans-Konfiguration vorliegen. Sowohl die einzelnen cis- und trans-Isomere als auch ihre Mischungen sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen.can be represented either in the cis- or in the trans configuration. Both the individual cis and trans isomers as well as their mixtures are in the Scope of the invention included.

Es soll festgehalten werden, daß die Verbindungen der Formel (I), in denen A durchIt should be noted that the compounds of formula (I), where A through

dargestellt ist, nämlich die Verbindungen der Formel (Ia), durch zwei andere tautomere Strukturen, nämlich die Enolstruktur mit der Formel (Ib) und die Enon-imidazolidin-Struktur der Formel (Ic), dargestellt werden können:is shown, namely the  Compounds of formula (Ia), by two other tautomers Structures, namely the enol structure of the formula (Ib) and the enonimidazolidine structure of the formula (Ic), can be represented:

wobei X₁, X₂, X₃, X₄, R und R₁ wie oben definiert sind.wherein X₁, X₂, X₃, X₄, R and R₁ are as defined above.

Tatsächlich können, wenn solche Verbindungen in der freien Basenform vorliegen, diese in der Struktur (Ib) oder in der Struktur (Ic) vorliegen und isoliert werden, wie es durch spektroskopische Daten bewiesen wird. Nichtsdestotrotz werden solche Verbindungen in der vorliegenden Beschreibung als Verbindungen der Formel (Ia) bezeichnet. Die obigen Verbindungen der Formel (I), in denen (A) durchIn fact, if such compounds in the free Base form, these in the structure (Ib) or in structure (Ic) are present and isolated as is is proved by spectroscopic data. Nevertheless Such compounds are described in the present specification as compounds of the formula (Ia). The above Compounds of the formula (I) in which (A) is

dargestellt wird, existieren, wenn sie in einer salzartigen Form isoliert werden, z. B. als Hydrochloride, nur in der Ketoform der Formel (Ia), wie es durch spektroskopische Daten bewiesen wird.when they exist in a salt-like state  Be isolated form, for. B. as hydrochlorides, only in the Ketoform of formula (Ia), as determined by spectroscopic Data is proved.

Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Salpeter-, Salz-, Wasserstoffbrom-, Schwefel-, Perchlor- und Phosphorsäure, oder organische Säuren, z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel- und Salicylsäure.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula (I) include acid addition salts with inorganic Acids, e.g. Nitric, hydrochloric, hydrogen bromide, sulfur, Perchloric and phosphoric acid, or organic acids, eg. B. Vinegar, propion, glycol, milk, oxal, malon, apples, Wine, citric, benzoin, cinnamon, almond and salicylic acid.

Die Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.The alkyl and alkoxy groups can be branched or be straight-chain groups.

Das Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, wobei Fluor oder Chlor insbesondere bevorzugt sind.The halogen atom is preferably fluorine, chlorine or bromine, wherein fluorine or chlorine are particularly preferred.

Die C1-6-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C1-4-Alkylgruppe, wobei die C1-4-Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist.The C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, the C 1-4 alkyl group preferably being methyl or ethyl.

Die C1-6-Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine C1-4-Alkoxygruppe, wobei die C1-4-Alkoxygruppe insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy ist.The C 1-6 alkoxy group is preferably a C 1-4 alkoxy group, wherein the C 1-4 alkoxy group is especially methoxy, ethoxy or isopropoxy.

Die Phenyl-C1-4-alkylgruppe ist vorzugsweise Benzyl oder Phenylethyl.The phenylC 1-4 alkyl group is preferably benzyl or phenylethyl.

Das Trihalo-C1-4-alkyl ist z. B. Trichloro-C1-4-alkyl, insbesondere Trifluoromethyl. The trihaloC 1-4 alkyl is e.g. B. trichloro-C 1-4 alkyl, in particular trifluoromethyl.

Wenn einer der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ ein Substituent, ausgewählt aus Phenyl, Phenylthio, Phenoxy und Benzyl, die unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert sein können, ist, dann ist jeder Phenylring in solch einem Substituenten vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, substituiert.If one of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ a Substituent selected from phenyl, phenylthio, phenoxy and benzyl which is unsubstituted or as defined above then each is phenyl ring preferably unsubstituted in such a substituent or by a substituent selected from Halogen and hydroxy, substituted.

Wie oben festgehalten, beinhaltet die vorliegende Erfindung auch innerhalb ihres Rahmens pharmazeutisch verträgliche Biovorläufer und Vorläufer-Heilmittel der Verbindungen der Formel (I), z. B.: Verbindungen, die eine unterschiedliche Formel zur obigen Formel (I) besitzen, die aber nichtsdestotrotz bei der Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.As noted above, the present invention includes also pharmaceutically acceptable within its scope Bioprecursors and precursors of the compounds of the Formula (I), e.g. B .: connections that have a different Have formula for the above formula (I), but nevertheless, when administered to a human directly or indirectly in vivo into a compound of the formula (I) to be converted.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wobei: A wie oben definiert ist; R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; R₁ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Benzyl ist; X₁, X₂, X₃ und X₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C1-4-Alkoxy sind; oder einer der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ ist ein Substituent, ausgewählt aus Phenyl, Phenylthio, Phenoxy und Benzyl, und die anderen sind wie oben diefiniert; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.Preferred compounds of the invention are compounds of formula (I) wherein: A is as defined above; R is hydrogen or C 1-4 alkyl; R₁ is hydrogen, C 1-4 alkyl or benzyl; X₁, X₂, X₃ and X₄, which may be the same or different, are hydrogen, halogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy; or one of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ is a substituent selected from phenyl, phenylthio, phenoxy and benzyl, and the others are as defined above; and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wobei A wie oben definiert ist; R und R₁ Wasserstoff sind; X₁, X₂, X₃ und X₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C1-4-Alkoxy sind; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.Particularly preferred compounds of the invention are compounds of formula (I) wherein A is as defined above; R and R₁ are hydrogen; X₁, X₂, X₃ and X₄ are each independently hydrogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy; and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:Examples of preferred compounds of the invention are the following:

1. 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)-naphthalinon;
2. 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-8-methoxy-1(2H)- naphthalinon;
3. 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-7-methoxy-1(2H)- naphthalinon;
4. 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-6-methoxy-1(2H)- naphthalinon;
5. 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-5-methoxy-1(2H)- naphthalinon;
6. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol, als trans-Isomer;
7. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-8-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
8. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-7-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
9. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-6-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
10. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-5-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
11. 2-(3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
12. 2-(3,4-Dihydro-8-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
13. 2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
14. 2-(3,4-Dihydro-6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
15. 2-(3,4-Dihydro-5-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
16. 5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
17. 5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
18. 7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
19. 7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
20. 2-(3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
21. 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
22. 2-(3,4-Dihydro-5,6-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
23. 5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol;
24. 5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2,3-naphthalindiol;
25. 7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol;
26. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
27. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
28. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
29. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
30. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
31. 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
32. 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
33. 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
34. 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
35. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-naphthalin-2-yl)- 2-imidazolin;
36. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-naphthalin-2-yl)- 2-imidazolin;
37. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-naphthalin-2-yl)- 2-imidazolin;
38. 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1,2- naphthalindiol;
39. 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2,3- naphthalindiol;
40. 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1,2- naphthalindiol und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.1. 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) -naphthalenone;
2. 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -8-methoxy-1 (2H) -naphthalenone;
3. 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -7-methoxy-1 (2H) -naphthalenone;
4. 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -6-methoxy-1 (2H) -naphthalenone;
5. 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -5-methoxy-1 (2H) -naphthalenone;
6. 1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol, as a trans isomer;
7. 1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -8-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
8. 1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -7-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
9. 1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -6-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
10. 1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -5-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
11. 2- (3,4-dihydro-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
12. 2- (3,4-dihydro-8-methoxynaphthalene-2-yl) -2-imidazoline;
13. 2- (3,4-dihydro-7-methoxynaphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
14. 2- (3,4-dihydro-6-methoxynaphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
15. 2- (3,4-dihydro-5-methoxynaphthalene-2-yl) -2-imidazoline;
16. 5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
17. 5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
18. 7,8-dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
19. 7,8-dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
20. 2- (3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
21. 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
22. 2- (3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
23. 5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol;
24. 5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2,3-naphthalenediol;
25. 7,8-Dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol;
26. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
27. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxynaphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
28. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxynaphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
29. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxynaphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
30. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxynaphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
31. 5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
32. 5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
33. 5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
34. 5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
35. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
36. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
37. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
38. 2- (1,2,3,4-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol;
39. 5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2,3-naphthalenediol;
40. 5,6,7,8-Tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Die Strukturformeln der oben aufgezählten Verbindungen, die gemäß ihren fortlaufenden Nummern angegeben sind, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:The structural formulas of the compounds enumerated above, which are given according to their serial numbers listed in the following table:

Tabelle table

Die Verbindungen der Erfindung und die Salze davon können über ein Verfahren erhalten werden, dasThe compounds of the invention and the salts thereof can be be obtained via a process that

  • (a) die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) wobei X₁, X₂, X₃, X₄ und R wie oben definiert sind, R₂ ein C1-4-Alkyl und Y Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel (III)H₂N-CH₂-CH₂-NH-R₁ (III)wobei R₁ wie oben definiert ist, so daß eine Verbindung der Formel (I), wobei A durch gegeben ist, erhalten wird; oder(a) the reaction of a compound of formula (II) wherein X₁, X₂, X₃, X₄ and R are as defined above, R₂ is a C 1-4 alkyl and Y is halogen, with a compound of formula (III) H₂N-CH₂-CH₂-NH-R₁ (III) wherein R₁ as defined above such that a compound of formula (I) wherein A is given is obtained; or
  • (b) die b-Eliminierung mit einer Verbindung der Formel (IV) wobei X₁, X₂, X₃, X₄, R und R₁ wie oben definiert sind und M Wasserstoff oder der Rest eines aktiven Derivates einer Säure ist, so daß eine Verbindung der Formel (I), wobei A durch -CH= gegeben ist, erhalten wird; oder(b) b elimination with a compound of formula (IV) wherein X₁, X₂, X₃, X₄, R and R₁ are as defined above and M is hydrogen or the residue of an active derivative of an acid, so that a compound of formula (I), wherein A is given by -CH =, is obtained ; or
  • (c) die Reduktion einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes davon wobei X₁, X₂, X₃, X₄, R und R₁ wie oben definiert sind, so daß eine Verbindung der Formel (I), in der A durch dargestellt ist, erhalten wird; oder(c) the reduction of a compound of formula (Ia) or a salt thereof wherein X₁, X₂, X₃, X₄, R and R₁ are as defined above, so that a compound of formula (I), in which A by is obtained is obtained; or
  • (d) die Reduktion einer Verbindung der Formel (V) wobei X₁, X₂, X₃, X₄, R und R₁ wie oben definiert sind, so daß eine Verbindung der Formel (I), wobei durch -CH₂- dargestellt ist, erhalten wird; und, falls gewünscht, die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder, falls gewünscht, die Umwandlung einer Verbindung (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und/oder, falls gewünscht, der Erhalt einer freien Verbindung der Formel (I) aus einem Salz davon, und/oder, falls gewünscht, die Aufspaltung einer Mischung an Isomeren in die einzelnen Isomere umfaßt.(d) the reduction of a compound of formula (V) wherein X₁, X₂, X₃, X₄, R and R₁ are as defined above, so that a compound of the formula (I) represented by -CH₂- is obtained; and, if desired, the conversion of a compound of formula (I) to another compound of formula (I), and / or, if desired, the conversion of a compound (I) to a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or it is desirable to obtain a free compound of formula (I) from a salt thereof, and / or, if desired, to cleave a mixture of isomers into the individual isomers.

Wenn Y ein Halogen in einer Verbindung der Formel (II) ist, dann wird es z. B. durch Chlor oder Brom, vorzugsweise durch Chlor, dargestellt.When Y is a halogen in a compound of the formula (II), then it will be z. B. by chlorine or bromine, preferably by Chlorine, shown.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B.: Methanol, Ethanol oder Isopropanol, insbesondere in Ethanol, bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zu ungefähr 100°C reicht, ausgeführt werden.The reaction of a compound of formula (II) with a Compound of formula (III) may be in a suitable organic Solvent such as an alcohol, e.g. B: methanol, ethanol or isopropanol, especially in ethanol, in a Temperature, from room temperature to about 100 ° C is enough to be carried out.

Wenn M in einer Verbindung der Formel (IV) den Rest eines aktiven Derivates einer Säure darstellt, dann ist es insbesondere ein Acylrest, z. B. ein C2-4-Alkanoylgruppe, vorzugsweise Acetyl, oder es ist eine Sulonylgruppe, z. B. eine Mesyl- oder Tosylgruppe.When M in a compound of formula (IV) represents the residue of an active derivative of an acid, it is especially an acyl radical, e.g. A C 2-4 alkanoyl group, preferably acetyl, or it is a sulonyl group, e.g. B. a mesyl or tosyl group.

Die β-Eliminierung in einer Verbindung der Formel (IV) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Eisessigsäure, Dimethylformamid oder Pyridin, in Gegenwart einer geeigneten Menge, sogar einer katalytischen Menge, einer starken Säure, z. B. konzentrierte H₂SO₄, bei Temperaturen, die z.B. von Raumtemperatur bis zu ungefähr 150°C reichen, ausgeführrt werden.The β- elimination in a compound of formula (IV) may be carried out in a suitable solvent, e.g. For example, glacial acetic acid, dimethylformamide or pyridine, in the presence of a suitable amount, even a catalytic amount, a strong acid, e.g. As concentrated H₂SO₄, at temperatures ranging for example from room temperature to about 150 ° C, executed.

Insbesondere kann, wenn M in einer Verbindung der Formel (IV) Wasserstoff ist, die gleiche Reaktion ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (IV) in konzentrierten Mineralsäuren, z. B. einer Wasserstoffhalogensäure, vorzugsweise Salz- oder Wasserstoffbromsäure, oder in Pyridin in Gegenwart einer geeigneten Menge von SOCl₂ refluxiert.In particular, when M in a compound of formula (IV) Hydrogen is to be run the same reaction by concentrating the compound of formula (IV) in Mineral acids, eg. A hydrogen halide acid, preferably hydrochloric or hydrobromic acid, or in Pyridine in the presence of a suitable amount of SOCl₂ refluxed.

Wenn M in einer Verbindung der Formel (IV) einer Acylgruppe, z. B. Acetyl, ist, kann die Reaktion durch Pyrolyse bei Temperaturen, die von ungefähr 200 bis ungefähr 300°C reichen, ausgeführt werden.When M in a compound of the formula (IV) is an acyl group, z. As acetyl, the reaction can by pyrolysis Temperatures ranging from about 200 to about 300 ° C, be executed.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes davon kann, um eine Verbindung der Formel (I), in der A durch -CHOH- gegeben ist, zu erhalten, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung eines Salzes davon, z. B. des Halogenids, insbesondere des Chlorids oder Bromids, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Pd, Pt oder PtO₂, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedrigaliphatischen Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, oder Essigsäure, durchgeführt werden, wobei man bei einem Druck, der von Atmosphärendruck bis zu ungefähr 30 Atm reicht, und bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis zu ungefähr 100°C reichen, arbeitet.The reduction of a compound of formula (Ia) or a Salt thereof may be added to a compound of formula (I), in the A is given by -CHOH-, preferably by catalytic hydrogenation of a salt thereof, e.g. B. the halide, especially the chloride or bromide, in the presence of a suitable catalyst, e.g. B. Pd, Pt or PtO₂, in a suitable organic solvent, z. As a lower aliphatic alcohol, in particular Methanol or ethanol, or acetic acid, being at a pressure ranging from atmospheric pressure to to about 30 atm., and at temperatures ranging from Room temperature up to about 100 ° C works.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (V) kann, um eine Verbindung der Formel (I), in der A durch -CH₂- dargestellt ist, zu erhalten, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium, Platin, PtO₂, Ruthenium oder Raney-Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, das vorzugsweise aus einem Alkanol, z. B. Methanol oder Ethanol, aus Essigsäure, Cyclohexan, n-Hexan, Ethylacetat, Benzol oder Toluol ausgewählt ist, durchgeführt werden, wobei man bei einem Druck, der von Atmosphärendruck bis zu ungefähr 30 Atm reicht, und bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis zu ungefähr 100°C reichen, arbeitet.The reduction of a compound of formula (V) can, to a compound of the formula (I) in which A is replaced by -CH₂-  is shown to obtain, for. B. by catalytic Hydrogenation in the presence of a suitable catalyst, z. As palladium, platinum, PtO₂, ruthenium or Raney nickel, in a suitable solvent, preferably from an alkanol, e.g. As methanol or ethanol, from acetic acid, Cyclohexane, n-hexane, ethyl acetate, benzene or toluene is selected, wherein one is at a Pressure ranging from atmospheric pressure to about 30 atm ranges, and at temperatures ranging from room temperature up to about 100 ° C, works.

Eine Verbindung der Formel (I) kann, falls gewünscht, in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.A compound of formula (I) may, if desired, be included in another compound of the formula (I) is converted.

Diese gewünschten Umwandlungen können durch an sich bekannte Verfahren durchgeführt werden.These desired transformations can be known per se Procedures are performed.

So. z. B. kann eine Verbindung der Formel (I), in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ Wasserstoff sind, in eine Verbindung der Formel (I), in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, sind, durch Reaktion mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise AlCl₃, umgewandelt werden, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH₂Cl₂ arbeitet.So. B. may be a compound of formula (I), in which or more of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ is hydrogen are, in a compound of formula (I) in which one or a plurality of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ Halogen atom, e.g. As chlorine or bromine, are, by reaction with Chlorine or bromine in the presence of a Friedel-Crafts catalyst, preferably AlCl₃ be converted, wherein in a suitable solvents, for. B. CH₂Cl₂ works.

Eine Verbindung der Formel (I), in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ Wasserstoff sind, kann in eine Verbindung der Formel (I), in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ ein C1-6-Alkyl sind, durch Alkylierung mittels einer Friedel-Crafts-Reaktion, z. B. durch Reaktion mit (a) einem C1-6-Alkylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, Bromid oder Jodid; oder mit (b) einem C1-6-Alkohol in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Nitrobenzol oder CH₂Cl₂ oder CS₂, umgewandelt werden.A compound of the formula (I) in which one or more of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ is hydrogen may be converted into a compound of the formula (I) in which one or more of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ C 1-6 alkyl are, by alkylation by means of a Friedel-Crafts reaction, z. By reaction with (a) a C 1-6 alkyl halide, preferably chloride, bromide or iodide; or with (b) a C 1-6 alcohol in a suitable solvent, e.g. As nitrobenzene or CH₂Cl₂ or CS₂, are converted.

In beiden Fällen (a) und (b) wird die Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Menge eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie AlCl₃, ZnCl₂ oder BF₃, und wenn ein C1-6-aliphatischer Alkohol verwendet wird, auch in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie HF, HClO₄, oder, falls gewünscht, in konzentrierter H₂SO₄ oder in konzentrierter H₃PO₄ oder in konzentrierter H₃PO₄ ohne zusätzliches Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.In both cases (a) and (b), the reaction in the presence of a suitable amount of a Friedel-Crafts catalyst, such as AlCl₃, ZnCl₂ or BF₃, and when a C 1-6 aliphatic alcohol is used, even in the presence of a strong Mineral acid, such as HF, HClO₄, or, if desired, in concentrated H₂SO₄ or in concentrated H₃PO₄ or in concentrated H₃PO₄ without additional solvent, carried out at temperatures ranging from room temperature to 100 ° C.

Eine Verbindung der Formel (I), in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ eine C1-6-Alkoxygruppe darstellen, kann in eine Verbindung der Formel (I), in der einer oder mehrere der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ eine Hydroxygruppe darstellen, durch die folgenden, in der organischen Chemie gut bekannten, üblichen Verfahren umgewandelt werden. Zum Beispiel durch Einwirkung einer starken Mineralsäure, z. B. HCl, HBr, HI, vorzugsweise HBr, bei Temperaturen, die von 30°C bis zur Rückflußtemperatur reichen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, oder durch Einwirken eine Lewis-Säure, z. B. AlCl₃ oder BF₃, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH₂Cl₂ oder Nitrobenzol, bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis 80°C reichen. Die gewünschte Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) als auch die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Aufspaltung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomere kann mit Hilfe üblicher Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel kann die Trennung einer Mischung von geometrischen Isomeren, z. B. cis- und trans-Isomeren, durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie, entweder Säulenchromatografie oder Hochdruck- Flüssigkeitschromatografie, durchgeführt werden.A compound of the formula (I) in which one or more of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ represents a C 1-6 alkoxy group may be converted into a compound of the formula (I) in which one or more of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ represent a hydroxy group, are converted by the following, well-known in organic chemistry, conventional methods. For example, by the action of a strong mineral acid, for. HCl, HBr, HI, preferably HBr, at temperatures ranging from 30 ° C to the reflux temperature, preferably at the reflux temperature, or by the action of a Lewis acid, e.g. B. AlCl₃ or BF₃, in a suitable solvent, for. As CH₂Cl₂ or nitrobenzene, at temperatures ranging from room temperature to 80 ° C. The desired salt formation of a compound of formula (I) as well as the conversion of a salt into the free compound and the splitting of a mixture of isomers into the individual isomers can be carried out by conventional methods. For example, the separation of a mixture of geometric isomers, e.g. Cis and trans isomers, by fractional crystallization from a suitable solvent or by chromatography, either column chromatography or high pressure liquid chromatography.

Eine Verbindung der Formel (II) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)A compound of formula (II) can be prepared by reacting a Compound of the formula (VI)

wobei X₁, X₂, X₃, X₄ und R₂ wie oben definiert sind, mit einem geeigneten C1-4-Alkanol in Gegenwart einer gasförmigen Wasserstoffhalogensäure, z. B. Salzsäure oder Wasserstoffbromsäure, vorzugsweise Salzsäure, in einen geeigneten Lösungsmittel, wie einem Niedrigdialkylether, vorzugsweise Diethylether, bei einer Temperatur, die von ungefähr 0 bis ungefähr 50°C reicht, erhalten werden. Eine so erhaltene Verbindung der Formel (II) kann als Rohprodukt mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß dem Verfahren (a) umgesetzt werden, ohne aus dem Reaktionsmedium isoliert zu werden. Als Alternative dazu wird, falls notwendig, die erhaltene Verbindung der Formel (II) von den Nebenprodukten abgetrennt und dann in gereinigter Form mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß dem Verfahren (a) umgesetzt. wherein X₁, X₂, X₃, X₄ and R₂ are as defined above, with a suitable C 1-4 alkanol in the presence of a gaseous hydrogen halide acid, for. Hydrochloric acid or hydrogen bromic acid, preferably hydrochloric acid, into a suitable solvent such as a lower dialkyl ether, preferably diethyl ether, at a temperature ranging from about 0 to about 50 ° C. A compound of formula (II) thus obtained may be reacted as a crude product with a compound of formula (III) according to process (a) without being isolated from the reaction medium. Alternatively, if necessary, the resulting compound of formula (II) is separated from the by-products and then reacted in purified form with a compound of formula (III) according to process (a).

Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren erhalten werden.The compounds of the formula (III) are known or can can be obtained by known methods.

Die Verbindungen der Formel (IV), in denen M Wasserstoff ist, sind Verbindungen der Formel (I) und können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V) oder eines Salzes davon gemäß dem oben beschriebenen Verfahren (c) hergestellt werden.The compounds of the formula (IV) in which M is hydrogen are compounds of the formula (I) and may be Reduction of a compound of formula (V) or a Salt thereof according to the method described above (c) getting produced.

Eine Verbindung der Formel (IV), in der M den Rest eines aktiven Derivates einer Säure, wie oben definiert, darstellt, kann gemäß bekannten Verfahren, z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV), in der M Wasserstoff ist, mit dem geeigneten Acyl oder Sulfonylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, z. B. mit Acetylchlorid oder mit Tosyl oder Mesylchlorid, erhalten werden, wobei man z. B. in wasserfreiem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. wasserfreiem Benzol, und, falls gewünscht, in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer Base, wie Triethylamin, bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis zu ungefhr 60°C reichen, arbeitet.A compound of the formula (IV) in which M is the radical of a active derivative of an acid as defined above, can according to known methods, for. B. by reaction a compound of formula (IV) in which M is hydrogen, with the appropriate acyl or sulfonyl halide, preferably Chloride, e.g. B. with acetyl chloride or with tosyl or Mesyl chloride, can be obtained, wherein z. B. in anhydrous Pyridine or in an inert solvent, for. B. anhydrous benzene, and, if desired, in the presence of a equimolar amount of a base such as triethylamine Temperatures ranging from room temperature to about 60 ° C rich, works.

Die Verbindungen der Formel (Ia) sind Verbindungen der Formel (I), in denen A durch -CO- dargestellt ist, und können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß dem oben beschriebenen Verfahren (a) erhalten werden.The compounds of the formula (Ia) are compounds of the Formula (I) in which A is represented by -CO-, and can by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) according to the above described method (a) can be obtained.

Auch die Verbindungen der Formel (V) sind Verbindungen der Formel (I), in denen A durch -CH= dargestellt, und können aus Verbindungen der Formel (IV) gemäß dem obigen Verfahren (b) erhalten werden. The compounds of formula (V) are compounds of the formula (I) in which A is represented by -CH =, and may be prepared from compounds of formula (IV) according to the above Method (b) can be obtained.  

Die Cyanoderivate der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen und/oder können durch die in der Literatur, z. B. J.A.C.S. 67, 1745 (1945), gut bekannten Verfahren hergestellt werden.The cyano derivatives of the formula (VI) are known compounds and / or can by the in the literature, for. J.A.C.S. 67, 1745 (1945), well-known methods are produced.

Die Verbindungen der Erfindung zeigten sich bei der Regulierung des Noradrenalin (NA)-Gleichgewichtes wirksam, wie durch ihre Affinität zu alpha₂-adrenergischen Rezeptoren, z. B. im Yohimbine-Test (T.M. Lavin, B.B. Hoffman und R.J. Lefkowitz, Molecular Pharmacology, 20, 28 (1981)), und auch durch die Tatsache, daß sie bei Tests zur Potentierung oder Inhibierung von Clonidin-induzierter Hypotermia in Mäusen (von Voigtländer P.F. et al, Neuropharmacology, 17, 375-81, 1978) wirksam sind, bewiesen wird.The compounds of the invention were found in the Regulation of norepinephrine (NA) balance effective, as by their affinity for alpha₂-adrenergic receptors, z. In the yohimbine test (T. M. Lavin, B. B. Hoffman and R. J. Lefkowitz, Molecular Pharmacology, 20, 28 (1981)), and also by the fact that they are in tests for potentiation or inhibition of clonidine-induced hypotermia in Mice (by Voigtländer P.F. et al, Neuropharmacology, 17, 375-81, 1978).

Die Verbindungen der Erfindung erwiesen sich auch wirksam bei der Regulierung des Serotonin (5-HT)-Gleichgewichtes, sowohl bei dem das zentrale oder periphere Nervensystem betreffende Gleichgewicht als auch bei dem Blutbestandteil-Gleichgewicht, was z. B. durch die Tatsache gezeigt wird, daß sie in Tests zur Potentierung oder Inhibierung von 5-Hydroxytryptophan-induzierter Hypermotilität in Mäusen und Ratten, gemäß z. B. J. Buus Lassen, Europ. J. Pharmacol., 47, 351-358 (1978), empfindlich sind.The compounds of the invention also proved effective in the regulation of serotonin (5-HT) balance, both in the central or peripheral nervous system equilibrium as well as in the Blood component balance, what z. For example, by the fact is shown in tests for potentiation or Inhibition of 5-hydroxytryptophan-induced Hypermotility in mice and rats, according to e.g. B. J. Buus Let, Europ. J. Pharmacol., 47, 351-358 (1978) are.

Deshalb können die Verbindungen der Erfindung bei der Linderung, Behandlung oder Verbesserung von zahlreichen Indikationen, die empfindlich gegenüber Änderungen in dem Noradrenalin- und/oder Serotonin-Gleichgewicht sind, z. B. bei Migräne, Thrombose, Diabetis, Fettleibigkeit, Verstopfung, paralytischem Ileus, senilem Schwachsinn, Alkoholismus, Gedächtnisschwäche, phobischer Ängstlichkeit, eingesetzt werden. Sie können auch bei der Therapie als hypotensive/antihypertensive Mittel und als Antidepressiva entweder alleine oder in ergänzender Kombination mit einem eingeführten Antidepressivum eingesetzt werden.Therefore, the compounds of the invention can be used in the Relief, treatment or improvement of numerous Indications that are sensitive to changes in the Noradrenaline and / or serotonin balance, z. In migraine, thrombosis, diabetes, obesity, Constipation, paralytic ileus, senile dementia,  Alcoholism, memory deficiency, phobic anxiety, be used. You can also use it during therapy hypotensive / antihypertensive agents and as antidepressants either alone or in combination with one introduced antidepressant can be used.

Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist venachlässigbar, weshalb sie in der Therapie sicher eingesetzt werden können.The toxicity of the compounds of the invention is venachlässigbar, which is why they are safe in therapy can be used.

Mäuse und Ratten, denen 9 Stunden lang das Futter vorenthalten wurde, wurden oral mit Einzelverabreichungen steigender Dosis behandelt, dann eingesperrt und normal gefüttert. Die orientative, akute Toxizität (LD₅₀) wurde auf den siebten Tag nach der Behandlung festgelegt.Mice and rats who are deprived of food for 9 hours became oral, with single administrations increasing Dose treated, then locked up and fed normally. The orientative, acute toxicity (LD₅₀) was on the set the seventh day after treatment.

Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z. B.: oral, in Form von Tabletten, Kapseln, Zucker, oder mit filmüberzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden.The compounds of the invention can be used in a variety of ways of dosage forms, e.g. Eg: orally, in the form of tablets, Capsules, sugar, or film-coated tablets, liquid solutions or suspensions, rectally in the form of Suppositories, parenteral, z. B. intramuscularly, or by intravenous injection or infusion.

In Notfällen ist die bevorzugte Verabreichung die intravenöse Form. Die geeignete Dosis hängt wie üblich von der Art und dem Zweck der Verabreichung ab, wobei die Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und das Alter, Gewicht und der Zustand des Subjektes eingeschlossen sind. Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise in den üblichen, therapeutischen Dosierungen der bekannten Heilmittel mit ähnlicher pharmakologischer Aktivität verabreicht. Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von depressiven Zuständen an erwachsene Personen in einer Dosierung, die von ungefähr 5 bis ungefähr 250 mg/Tag, vorzugsweise von ungefähr 10 bis ungefähr 100 mg/Tag, variiert, verabreicht werden.In emergencies, the preferred administration is the intravenous form. The appropriate dose depends as usual on the nature and purpose of the administration, wherein the Form in which the compound is administered and that Age, weight and condition of the subject included are. The compounds of the invention are preferably in the usual, therapeutic dosages of the known Remedies with similar pharmacological activity  administered. For example, the compounds of the Invention for the treatment of depressive states adult persons in a dosage of approximately 5 to about 250 mg / day, preferably about 10 to about 100 mg / day, varies.

Die Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Verbindung der Erfindung im Zusammenhang mit einem pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger, welcher ein Träger oder ein Streckmittel sein kann, ein.The invention includes pharmaceutical compositions with a compound of the invention in connection with a pharmaceutically acceptable excipient, which may be a carrier or an extender.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen gemäß üblichen Verfahren hergestellt und in pharmazeutisch geeigneter Form verabreicht.The pharmaceutical compositions with the compounds The invention will generally be according to the usual Process produced and in pharmaceutically suitable Administered form.

Zum Beispiel können die festen, oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Silica, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärke, Gummiarabikum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Trennmittel, z. B. Stärke, Algininsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolate; Aufschäummischungen; Farbstoffe; Süßmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und, ganz allgemein, nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtung, oder Filmbeschichtungsverfahren. For example, the solid, oral forms can be combined with the active ingredient diluent, for. Lactose, dextrose, Sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; Lubricant, z. As silica, talc, stearic acid, magnesium or Calcium stearate, and / or polyethylene glycols; Binder, z. Starch, gum arabic, gelatin, methylcellulose, Carboxymethyl cellulose or polyvinyl pyrrolidone; Release agents, z. Starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolates; Aufschäummischungen; dyes; Sweetener; Wetting agents, such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfates; and, more generally, non-toxic and pharmacologically inactive substances, which are used in pharmaceutical formulations contain. The pharmaceutical preparations can be used in be prepared known manner, for. B. by mixing, Granulating, tableting, sugar coating, or Film coating process.  

Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.The liquid dispersions for oral administration can z. As syrups, emulsions and suspensions. The syrups can be used as a carrier z. As sucrose or sucrose with Glycerol and / or mannitol and / or sorbitol included.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen zur intramuskulären Injektion können zusammen mit der Wirkkomponente einen pharmazeutisch verträglichen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocain-hydrochlorid enthalten.The suspensions and the emulsions can be used as a carrier z. B. a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or polyvinyl alcohol contain. The suspensions or solutions to the intramuscular Injection, together with the active component one pharmaceutically acceptable carriers, e.g. Sterile water, Olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g. For example, propylene glycol, and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride contain.

Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen.The solutions for intravenous injections or infusions can be used as a carrier z. B. contain sterile water, or they may preferably be in the form of sterile, aqueous, isotonic saline solutions.

Die Zäpfchen können zusammen mit der Wirkkomponente einen pharmazeutisch verträglichen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Oberflächenmittel auf der Basis eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, oder Lecithin enthalten.The suppositories can together with the active component one pharmaceutically acceptable carriers, e.g. Cocoa butter, Polyethylene glycol, a surface-based agent a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, or lecithin contain.

Das NMR-Spektrum wurde vorzugsweise in einer Lösung von Dimethylsulfoxid-d₆ oder von CDCl₃ gemessen, wobei man eine 90 M-Hertz Bruker HFX-Anlage verwendete.The NMR spectrum was preferably in a solution of Dimethyl sulfoxide-d₆ or measured by CDCl₃, wherein used a 90 M-Hertz Bruker HFX system.

Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatografie auf zum Gebrauch bereiten Silicagel-Platten mit einer Beschichtungsdicke von 0,25 mm bestimmt.The R f values were determined by thin layer chromatography on ready-to-use silica gel plates having a coating thickness of 0.25 mm.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen, aber beschränken nicht, die Erfindung.The following examples illustrate, but limit not, the invention.

Beispiel 1Example 1

8,79 g (0,0513 Mol) 2-Cyano-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, das gemäß der Literatur (JACS, 67, 1745, (1945)) hergestellt wurde, wurden in 100 ml Ether und 8 ml (0,15 Mol) absolutem Ethanol gelöst. HCl wurde durch die Lösung 2 Stunden lang geblasen. Die Lösung wurde auf die Hälfte des Volumens konzentriert und abgekühlt. Der Niederschlag wurde gefiltert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man 8,6 g Imidat-hydrochlorid, Schmelzpunkt 119 bis 120°C, Ausbeute 66%, erhielt. Das rohe Imidat wurde in absolutem Ethanol (50 ml) gelöst, und Ethylendiamin (2,88 ml, 0,043 Mol) wurde hinzugegeben. Nach dem 3-stündigen Refluxieren wurde die Lösung abgekühlt und der gelbe Niederschlag filtriert und mit kaltem Ethanol und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei 100°C in Gegenwart von P₂O₅ erhielt man 5,77 g 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)- naphtalinon, Schmelzpunkt 256 bis 259°C.8.79 g (0.0513 mol) of 2-cyano-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone, according to the literature (JACS, 67, 1745, (1945)) were prepared in 100 ml of ether and 8 ml (0.15 mol) dissolved absolute ethanol. HCl was passed through the solution 2 Blown for hours. The solution was reduced to half of Volume concentrated and cooled. The rainfall was filtered, washed with ether and dried, taking one 8.6 g of imidate hydrochloride, melting point 119 to 120 ° C, Yield 66%, received. The raw imidate was in absolute Ethanol (50 ml) and ethylenediamine (2.88 ml, 0.043 mol) was added. After the 3-hour reflux the solution was cooled and the yellow precipitate filtered and washed with cold ethanol and with water. By drying in vacuo at 100 ° C in the presence of P₂O₅ 5.77 g of 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) - naphthalene, m.p. 256-259 ° C.

Die Verbindung liegt, wie schon festgestellt, in der enolischen Form vor, was durch die erhaltenen NMR-Daten bewiesen wird.The connection lies, as already stated, in the enolic form, which is confirmed by the obtained NMR data is proved.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₄N₂O
gefunden:
C 72,76; H 6,60; N 13,11;
gerechnet:
C 72,73; H 6,58; N 13,07;Elemental analysis for C₁₃H₁₄N₂O
found:
C, 72.76; H 6.60; N 13.11;
expected:
C 72.73; H, 6.58; N 13.07;

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH = 180 : 20, Rf = 0,52
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,40-2,63 (4H, m, CH₂CH₂),
3,54 (4H, m, NCH₂CH₂N),
7,00-7,75 (4H, m, aromatisch),
9,90 (1H, br s, OH enolisch).TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH = 180: 20, R f = 0.52
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.40-2.63 (4H, m, CH₂CH₂),
3.54 (4H, m, NCH₂CH₂N),
7.00-7.75 (4H, m, aromatic),
9.90 (1H, br s, OH enolic).

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden; im Falle der Hydrochloride können diese aus den entsprechenden freien Basen, wie im Beispiel 6 beschrieben, erhalten werden:In an analogous manner, the following compounds getting produced; in the case of the hydrochlorides these can from the corresponding free bases, as in Example 6 described, can be obtained:

3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-6-methoxy-1(2H)-naphthalinon- hydrochlorid, Schmelzpunkt 228 bis 232°C (C₂H₅OH),3,4-Dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -6-methoxy-1 (2H) -naphthalinon- hydrochloride, melting point 228-232 ° C (C₂H₅OH),

Elementraranalyse für C₁₄H₁₇ClN₂O₂
gefunden:
C 58,01; H 5,99; N 9,70; Cl 12,33;
berechnet:
C 59,89; H 6,10; N 9,97; Cl 12,68.Elemental analysis for C₁₄H₁₇ClN₂O₂
found:
C 58.01; H 5.99; N 9.70; Cl 12.33;
calculated:
C 59.89; H 6,10; N 9.97; Cl 12,68.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH = 180 : 20, Rf = 0,47
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,40 (2H, m, CH₂CH₂CH),
3,05 (2H, m, CH₂CH₂CH),
3,83 (3H, s, OCH₃),
3,88 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4,18 (1H, dd, CH₂-CH₂-CH)
6,90-7,81 (3H, m, aromatisch),
10,40 (2H, br, s, N + H)TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH = 180: 20, R f = 0.47
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.40 (2H, m, CH₂ CH ₂CH)
3.05 (2H, m, CH ₂CH₂CH),
3.83 (3H, s, OCH₃),
3.88 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4.18 (1H, dd, CH₂-CH₂- CH )
6.90-7.81 (3H, m, aromatic),
10.40 (2H, br, s, N + H)

3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-7-methoxy-1(2H)-naphthalinon- hydrochlorid, Schmelzpunkt 296 bis 300°C,3,4-Dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -7-methoxy-1 (2H) -naphthalinon- hydrochloride, mp 296-300 ° C,

Elementaranalyse für C₁₄H₁₇ClN₂O₂
gefunden:
C 59,58; H 6,17; N 9,85; Cl 12,54;
berechnet:
C 59,89; H 6,10; N 9,97; Cl 12,62.Elemental analysis for C₁₄H₁₇ClN₂O₂
found:
C 59.58; H 6,17; N, 9.85; Cl 12.54;
calculated:
C 59.89; H 6,10; N 9.97; Cl 12,62.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH = 180 : 20, rf = 0,51
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,40 (2H, m, CH₂CH₂CH),
3,00 (2H, m, CH₂CH₂CH),
3,80 (3H, s, OCH₃),
3,88 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4,25 (1H, dd, CH₂CH₂CH),
7,30 (3H, m, aromatisch),
10,4 (2H, br s, N + H)TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH = 180: 20, r f = 0.51
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.40 (2H, m, CH₂ CH ₂CH)
3.00 (2H, m, CH ₂CH₂CH),
3.80 (3H, s, OCH₃),
3.88 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4.25 (1H, dd, CH₂CH₂ CH),
7.30 (3H, m, aromatic),
10.4 (2H, br s, N + H)

3,4-Dihydro-2-(2-imidazolinyl-2-yl)-8-methoy-1(2H)-naphthalinon- hydrochlorid; und
3,4-Dihydro-2-(2-imidazolinyl-2-yl)-5-methoxy-1(2H)-naphthalinon- hydrochlorid, Schmelzpunkt 300°C (Zersetzung). 3,4-dihydro-2- (2-imidazolinyl-2-yl) -8-methoxy-1 (2H) -naphthalenone hydrochloride; and
3,4-Dihydro-2- (2-imidazolinyl-2-yl) -5-methoxy-1 (2H) -naphthalenone hydrochloride, melting point 300 ° C (decomposition).

Beispiel 2example 2

Eine Mischung von 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)- naphthalinon-hydrochlorid (1,7 g), 10% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff und Methanol (100 ml) wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Parr-Burgess-Niedrigdruckanlage bei einem Anfangsdruck von 50 psi (3,42 Atm) hydriert.A mixture of 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) - naphthalenone hydrochloride (1.7 g), 10% palladium on activated carbon and methanol (100 ml) becomes 5 hours long at room temperature in a Parr Burgess low pressure unit hydrogenated at an initial pressure of 50 psi (3.42 atm).

Am Ende dieser Zeitspanne waren 96% der theoretischen Menge des Wasserstoffes absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen (20 ml) eingedampft und mit Ether (50 ml) behandelt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei man 1,42 g trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol- hydrochlorid, Schmelzpunkt 207 bis 210°C, erhielt.At the end of this period was 96% of the theoretical amount absorbed by the hydrogen. The catalyst was filtered off and washed with methanol. The solution was evaporated under vacuum to a small volume (20 ml) and treated with ether (50 ml). The white precipitate was filtered and dried, yielding 1.42 g trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalinol- hydrochloride, mp 207-210 ° C.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₇ClN₂O
gefunden:
C 61,66; H 6,79; N 11,05; Cl 14,07;
berechnet:
C 61,77; H 6,77; N 11,08; Cl 14,02.Elemental analysis for C₁₃H₁₇ClN₂O
found:
C, 61.66; H 6.79; N 11.05; Cl 14.07;
calculated:
C 61.77; H 6,77; N 11.08; Cl 14:02.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH = 15 : 35 : 0,5, Rf = 0,16
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,07 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,90 (3H, m, CH₂CH₂CH, J = 10 Hz),
3,84 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4,93 (1H, m, CHOH, J = 10 Hz),
5,80 (1H, br s, OH),
6,90-7,58 (4H, m, aromatisch),
10,3 (2H, br s, N + H).TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH: CH₃COOH = 15: 35: 0.5, R f = 0.16
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.07 (2H, m, CH₂ CH ₂CH)
2.90 (3H, m, CH ₂CH₂ CH, J = 10 Hz),
3.84 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4.93 (1H, m, CH OH, J = 10 Hz),
5.80 (1H, br s, OH),
6.90-7.58 (4H, m, aromatic),
10.3 (2H, brs, N + H).

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:In an analogous manner, the following compounds were added manufactured:

trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-6-methoxy- 1-naphthalinol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 198 bis 200°C,trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -6-methoxy- 1-naphthalenol hydrochloride, m.p. 198 to 200 ° C,

Elementaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₂O₂
gefunden:
C 49,50; H 6,87; N 9,88; Cl 12,56;
berechnet:
C 59,46; H 6,77; N 9,90; Cl 12,53.Elemental analysis for C₁₄H₁₉ClN₂O₂
found:
C 49.50; H 6,87; N, 9,88; Cl 12.56;
calculated:
C 59.46; H 6,77; N 9.90; Cl 12,53.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH = 80 : 20 : 2, Rf = 0,375
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,02 (2H, m, CH₂CH₂,CH),
2,80 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,90 (1H, m, CH₂CH₂CH, J = 10 Hz),
3,72 (3H, s, OCH₃),
3,85 (4H, br s, N CH₂CH₂N),
4,90 (1H, dd, CHOH, J = 10 Hz),
6,00 (1H, br s, OH),
6,65-7,41 (3H, m, aromatisch),
10,45 (2H, br s, N + H),TLC:
Eluant CHCl₃: CH₃OH: CH₃COOH = 80: 20: 2, R f = 0.375
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.02 (2H, m, CH₂ CH ₂, CH),
2.80 (2H, m, CH ₂CH₂CH),
2.90 (1H, m, CH₂CH₂ CH, J = 10 Hz),
3.72 (3H, s, OCH₃),
3.85 (4H, br s, N CH₂CH₂N),
4.90 (1H, dd, CHOH, J = 10 Hz),
6.00 (1H, br s, OH),
6.65-7.41 (3H, m, aromatic),
10.45 (2H, br s, N + H),

trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-7-methoxy- 1-naphtalinol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 225 bis 230°C,trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -7-methoxy- 1-naphthalenol hydrochloride, mp 225-230 ° C,

Elemetaranalyse für C₁₄H₁₉ClN₂O₂
gefunden:
C 59,15; H 6,75; N 9,79; Cl 12,45;
berechnet:
C 59,46; H 6,77; N 9,90; Cl 12,53.Elemetaranalyse for C₁₄H₁₉ClN₂O₂
found:
C 59.15; H 6.75; N 9.79; Cl 12,45;
calculated:
C 59.46; H 6,77; N 9.90; Cl 12,53.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : konz. NH₄OH = 50 : 50 : 1, Rf = 0,11
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,03 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,77 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,9 (1H, m, CH₂CH₂CH J = 10 Hz),
3,75 (3H, s, OCH₃),
3,86 (4H, br s, NCH₂CH₂N),
4,92 (1H, d, CHOH, J = 10 Hz),
6,76-7,02 (3H, m, aromatisch),
10,3 (2H, br s, N + H),TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH: conc. NH₄OH = 50: 50: 1, R f = 0.11
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.03 (2H, m, CH₂ CH ₂CH)
2.77 (2H, m, CH ₂CH₂CH),
2.9 (1H, m, CH₂CH₂ CH J = 10 Hz),
3.75 (3H, s, OCH₃),
3.86 (4H, br s, NCH 2 CH 2 N),
4.92 (1H, d, CH OH, J = 10 Hz),
6.76-7.02 (3H, m, aromatic),
10.3 (2H, br s, N + H),

trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-8-methoxy- 1-naphthalinol-hydrochlorid,
trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-5-methoxy- 1-naphthalinol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 225°C (Zersetzung), und
trans-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)- 1-naphthalinol-hydrochlorid, Schmelzpunkt < 300°C,trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -8-methoxy-1-naphthalenol hydrochloride,
trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -5-methoxy-1-naphthalenol hydrochloride, mp 225 ° C (decomposition), and
trans-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol hydrochloride, m.p. <300 ° C,

Elementaranalyse für C₁₃H₁₇ClN₂O₂
gefunden:
C 58,01; H 6,47; N 10,35; Cl 13,09;
berechnet:
C 58,10; H 6,37; N 10,42; Cl 13,19.Elemental analysis for C₁₃H₁₇ClN₂O₂
found:
C 58.01; H 6,47; N 10.35; Cl 13.09;
calculated:
C 58.10; H 6,37; N, 10.42; Cl 13,19.

Dünnschichtchromoatografie:
Eluiermittel CH₃OH : konz. NH₄OH = 100 : 2, Rf = 0,14
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
1,80-2,20 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,60-3,00 (3H, m, CH₂CH₂CH),
3,82 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4,83 (1H, br d, CHOH, 11-2 = 10 Hz),
6,60-6,95 (3H, m, aromatisch),
8,70-10,50 (3H, br, OH + N + H).Dünnschichtchromoatografie:
Eluent CH₃OH: conc. NH₄OH = 100: 2, R f = 0.14
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
1.80-2.20 (2H, m, CH₂ CH ₂CH)
2.60-3.00 (3H, m, CH ₂CH₂ CH),
3.82 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4.83 (1H, br d, CHOH, 1 1-2 = 10 Hz),
6.60-6.95 (3H, m, aromatic),
8.70-10.50 (3H, br, OH + N + H).

Beispiel 3example 3

Eine Lösung von trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)- 6-methoxy-1-naphthalinol (6 g), Eisessigsäure (100 ml) und 96%-iger Schwefelsäure (10 ml) wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt.A solution of trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) - 6-methoxy-1-naphthalenol (6 g), glacial acetic acid (100 ml) and 96% sulfuric acid (10 mL) at room temperature Stirred for 3 hours.

Die Lösung wird in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit konzentrierter NH₄OH neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet, wobei man 4,8 g 2-(3,4-Dihydro-6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin, Schmelzpunkt 114 bis 116°C, erhielt.The solution is poured into ice-water (200 ml) and washed with neutralized concentrated NH₄OH. The rainfall will filtered, washed with water and in vacuo at 100 ° C. dried, taking 4.8 g 2- (3,4-dihydro-6-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline, Melting point 114 to 116 ° C, received.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₆N₂O
gefunden:
C 73,63; H 7,10; N 12,27;
berechnet:
C 73,65; H 7,06; N 12,27.Elemental analysis for C₁₄H₁₆N₂O
found:
C, 73.63; H 7,10; N 12,27;
calculated:
C, 73.65; H 7.06; N 12,27.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : konz. NH₄OH = 70 : 30 : 1, Rf = 0,37, TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH: conc. NH₄OH = 70: 30: 1, R f = 0.37,

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden; im Falle der Hydrochloride können diese aus den entsprechenden freien Basen, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhalten werden:In an analogous manner, the following compounds can be prepared become; in the case of the hydrochlorides, these can from the corresponding free bases as described in Example 6, to be obtained:

2-(3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 262 bis 265°C,2- (3,4-dihydro-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline hydrochloride, Melting point 262-265 ° C,

Elementaranalyse für C₁₃H₁₅ClN₂
gefunden:
C 66,10; H 6,45; N 11,87; Cl 14,98;
berechnet:
C 66,52; J 6,44; N 11,93; Cl 15,10.Elemental analysis for C₁₃H₁₅ClN₂
found:
C 66,10; H 6.45; N 11,87; Cl 14,98;
calculated:
C 66.52; J 6:44; N 11.93; Cl 15,10.

Diünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : konz. NH₄OH = 70 : 20 : 1, Rf = 0,53Diünnschichtchromatografie:
Eluent CHCl₃: CH₃OH: conc. NH₄OH = 70: 20: 1, R f = 0.53

2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin- hydrochlorid, Schmelzpunkt 268 bis 270°C2- (3,4-dihydro-7-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline hydrochloride, m.p. 268 to 270 ° C

Elementaranalyse für C₁₄H₁₇ClN₂O
gefunden:
C 63,14; H 6,37; N 10,41; Cl 13,27;
berechnet:
C 63,51; H 6,47; N 10,58; Cl 13,39.Elemental analysis for C₁₄H₁₇ClN₂O
found:
C 63,14; H 6,37; N, 10.41; Cl 13,27;
calculated:
C 63.51; H 6,47; N 10.58; Cl 13,39.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : konz.
NH₄OH = 70 : 30 : 1, Rf = 0,48TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH: conc.
NH₄OH = 70: 30: 1, R f = 0.48

5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 295 bis 297°C,5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol hydrochloride, Melting point 295-297 ° C,

Elementaranalyse für C₁₃H₁₅ClN₂O
gefunden:
C 62,02; H 6,03; N 10,06; Cl 14,24;
berechnet:
C 62,27; H 6,03; N 11,17; Cl 14,13.Elemental analysis for C₁₃H₁₅ClN₂O
found:
C, 62.02; H 6.03; N 10.06; Cl 14,24;
calculated:
C, 62, 27; H 6.03; N 11,17; Cl 14,13.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CH₃OH : konz. NH₄OH = 100 : 2, Rf = 0,29TLC:
Eluent CH₃OH: conc. NH₄OH = 100: 2, R f = 0.29

2-(3,4-Dihydro-8-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin- hydrochlorid,
2-(3,4-Dihydro-5-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin- hydrochlorid, Schmelzpunkt 253 bis 256°C,
5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol,
7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol,
7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphtalinol,
2-(3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-napthalin-2-yl)-2-imidazolin,
2-(3,4-Dihydro-5,6-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol,
5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2,3-naphthalindiol, und
7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol.2- (3,4-dihydro-8-methoxynaphthalene-2-yl) -2-imidazoline hydrochloride,
2- (3,4-dihydro-5-methoxynaphthalene-2-yl) -2-imidazoline hydrochloride, m.p. 253-256 ° C,
5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol,
7,8-Dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol,
7,8-Dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphtalinol,
2- (3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-naphthalene-2-yl) -2-imidazoline,
2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-naphthalene-2-yl) -2-imidazoline,
2- (3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-naphthalene-2-yl) -2-imidazoline,
5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol,
5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2,3-naphthalenediol, and
7,8-dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol.

Beispiel 4example 4

Eine Mischung von 2-(3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin- hydrochlorid (0,9 g), absolutem Ethanol (150 ml) und 10% Palladium auf akiviertem Kohlenstoff wird gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, hydriert, wobei man nach der üblichen Aufarbeitung 0,79 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin-hydrochlorid erhielt.A mixture of 2- (3,4-dihydro-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline hydrochloride (0.9 g), absolute ethanol (150 ml) and 10% palladium on activated carbon is added according to the same method as described in Example 2, hydrogenated, where, after the usual work-up, 0.79 g 2- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline hydrochloride received.

Das rohe Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 20%-iger NaOH alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft.The crude hydrochloride was dissolved in water and the solution was made alkaline with 20% NaOH and with Extracted ethyl acetate (2 x 100 ml). The organic solution  is dried over Na₂SO₄ and evaporated to dryness.

Die rohe, freie Base wird auf Silicagel (Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : konz. NH₄OH = 70 : 30 :1) chromatografiert, wobei man 0,63 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin, Schmelzpunkt 71 bis 72°C, erhielt.The crude, free base is purified on silica gel (eluant CHCl₃: CH₃OH: conc. NH₄OH = 70: 30: 1), wherein 0.63 g of 2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl) -2- imidazoline, mp 71-72 ° C.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₆N₂
gefunden:
C 77,69; H 8,04; N 13,77;
berechnet:
C 77,96; H 8,05; N 13,98.Elemental analysis for C₁₃H₁₆N₂
found:
C, 77.69; H 8.04; N 13,77;
calculated:
C 77.96; H 8.05; N 13,98.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃ : konz. NH₄OH = 70 : 30 : 1, Rf = 0,27
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
1,5-2,4 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,6-3,0 (5H, m, CH₂CH₂CHCH₂),
3,39 (4H, s, NCH₂CH₂N),
7,04 (4H, s, aromatisch).TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃: conc. NH₄OH = 70: 30: 1, R f = 0.27
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
1.5-2.4 (2H, m, CH₂ CH ₂CH),
2.6-3.0 (5H, m, CH ₂CH₂ CHCH ₂),
3.39 (4H, s, NCH₂CH₂N),
7.04 (4H, s, aromatic).

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:In an analogous manner, the following compounds were added manufactured:

2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin, Schmelzpunkt 106 bis 108°C,2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline, Melting point 106 to 108 ° C,

Elementaranalyse für C₁₄H₁₈N₂O
gefunden:
C 72,82; H 7,85; N 12,06;
berechnet:
C 73,01; H 7,88; N 12,16.Elemental analysis for C₁₄H₁₈N₂O
found:
C, 72.82; H, 7.85; N 12.06;
calculated:
C 73.01; H 7,88; N 12,16.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH : konz. NH₄OH = 70 : 30 : 1, Rf = 0,31
NMR (CDCl₃) delta ppm:
1,6-2,4 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,5-3,05 (5H, m, CH₂CH₂CHCH₂),
3,3 (1H, br s, NH),
3,6 (4H, br s, NCH₂CH₂N),
3,78 (3H, s, OCH₃),
6,60-7,10 (3H, m, aromatisch).TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH: conc. NH₄OH = 70: 30: 1, R f = 0.31
NMR (CDCl₃) delta ppm:
1.6-2.4 (2H, m, CH₂ CH ₂CH)
2.5 to 3.05 (5H, m, CH ₂CH₂ CHCH ₂),
3.3 (1H, br s, NH),
3,6 (4H, br s, NCH 2 CH 2 N),
3.78 (3H, s, OCH₃),
6.60-7.10 (3H, m, aromatic).

2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
Schmelzpunkt 268°C (Zersetzung),
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
Schmelzpunkt 265 bis 267°C,
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol,
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol,
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol,
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol,
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin,
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol,
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2,3-naphthalindiol und
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol.2- (1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline,
2- (1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline,
Melting point 268 ° C (decomposition),
2- (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline,
Melting point 265-267 ° C,
5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol,
5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol,
5,6,7,8-Tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol,
5,6,7,8-Tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol,
2- (1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimethoxy-naphthalene-2-yl) -2-imidazoline,
2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline,
2- (1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-naphthalene-2-yl) -2-imidazoline,
5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol,
5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2,3-naphthalene diol and
5,6,7,8-Tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol.

Beispiel 5example 5

Eine Lösung von 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-6-methoxy- 1(2H)-naphthalinon (3 g) und konzentrierter Bromwasserstoffsäure (90 ml) wird unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt.A solution of 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -6-methoxy 1 (2H) -naphthalenone (3 g) and concentrated hydrobromic acid  (90 ml) is heated at reflux for 8 hours.

Die Lösung wird in Eis/Wasser gegeben, und der pH-Wert wird mit 2 N NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird umkristallisiert (EtOH), wobei man 2,62 g 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)- 1(2H)-naphthalinon, Schmelzpunkt 282 bis 284°C, erhielt.The solution is added to ice / water, and the pH is made alkaline with 2N NaOH solution. The failed one The solid is filtered, washed with water and dried. The crude product is recrystallized (EtOH), wherein 2.62 g of 3,4-dihydro-6-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) - 1 (2H) -naphthalenone, m.p. 282-284 ° C.

Die Verbindung liegt, wie schon festgestellt, in der Enon-Imidazolidin-Form vor, die durch wie durch die NMR-Daten bewiesen wird.The connection lies, as already stated, in the Enone imidazolidine form by, as suggested by the NMR data is proved.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₄N₂O₂
gefunden:
C 66,90; H 6,12; N 12,09;
berechnet:
C 67,81; H 6,13; N 12,16.Elemental analysis for C₁₃H₁₄N₂O₂
found:
C 66.90; H 6,12; N 12.09;
calculated:
C, 67.81; H 6,13; N 12,16.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH = 180 : 20, Rf = 0,27TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH = 180: 20, R f = 0.27

In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden; im Falle der Hydrochloride können diese aus den entsprechenden freien Basen, wie in Beispiel 6 beschrieben, hergestellt werden:In an analogous manner, the following compounds can be prepared become; in the case of the hydrochlorides, these can from the corresponding free bases as described in Example 6, getting produced:

3,4-Dihydro-7-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)- naphthalinon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 300°C,3,4-dihydro-7-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) - naphthalenone hydrochloride, melting point 300 ° C,

Elementaranalyse für C₁₃H₁₅ClN₂O₂
gefunden:
C 57,95; H 5,63; N 10,45; Cl 13,23;
berechnet:
C 58,54; H 5,66; N 10,50; Cl 13,29.Elemental analysis for C₁₃H₁₅ClN₂O₂
found:
C 57.95; H 5.63; N, 10.45; Cl 13,23;
calculated:
C 58.54; H 5.66; N 10.50; Cl 13,29.

Dünnschichtchromatografie:
Eluiermittel CHCl₃ : CH₃OH = 180 : 20, Rf = 0,43
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,32 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,94 (2H, m, CH₂CH₂CH],
3,90 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4,19 (1H, dd, CH₂CH₂CH),
7,02-7,33 (3H, m, aromatisch),
9,88 (1H, s, OH),
10,40 (2H, s, N + H),TLC:
Eluent CHCl₃: CH₃OH = 180: 20, R f = 0.43
NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.32 (2H, m, CH₂ CH ₂CH)
2.94 (2H, m, CH ₂CH₂CH]
3.90 (4H, s, NCH₂CH₂N),
4.19 (1H, dd, CH₂CH₂ CH),
7.02-7.33 (3H, m, aromatic),
9.88 (1H, s, OH),
10.40 (2H, s, N + H),

3,4-Dihydro-8-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)-naphthalin- hydrochlorid, und
3,4-Dihydro-5-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)-naphthalin- hydrochlorid.3,4-dihydro-8-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) -naphthalenedihydrolide, and
3,4-Dihydro-5-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) -naphthalene hydrochloride.

Beispiel 6example 6

4,8 g 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)- naphthalinon werden in Methanol (400 ml) gelöst und gasförmiges HCl wird durch die Lösung getrieben, während man die Temperatur unter 20°C hält. Nach dem Eindampfen auf ein kleines Volumen (50 ml) wird Diethylether hinzugegeben, bis die Fällung vollständig ist. Das Produkt wird filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man 4,65 g 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)- naphthalinon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 296 bis 300°C, erhielt.4.8 g of 3,4-dihydro-6-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) - naphthalenone are dissolved in methanol (400 ml) and gaseous  HCl is driven through the solution while holding the Temperature keeps below 20 ° C. After evaporation on a small volume (50 ml) is added diethyl ether, until the precipitation is complete. The product is filtered, washed with ether and dried to give 4.65 g 3,4-dihydro-6-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) - naphthalenone hydrochloride, mp 296-300 ° C, received.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₅ClN₂O₂
gefunden:
C 58,03; H 5,69; N 10,47; Cl 13,22;
berechnet:
C 58,54; H 5,66; N 10,50; Cl 13,29.Elemental analysis for C₁₃H₁₅ClN₂O₂
found:
C 58.03; H 5.69; N 10.47; Cl 13,22;
calculated:
C 58.54; H 5.66; N 10.50; Cl 13,29.

NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2,32 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2,92 (2H, m, CH₂CH₂CH),
3,90 (3H, s, NCH₂CH₂N),
4,11 (1H, dd, CH₂CH₂CH),
6,71-7,82 (3H, m, aromatisch),
10,36 (2H, s, N + H),
10,82 (1H, s, OH).NMR (DMSO-d₆) delta ppm:
2.32 (2H, m, CH₂CH₂CH),
2.92 (2H, m, CH ₂CH₂CH),
3.90 (3H, s, NCH₂CH₂N),
4.11 (1H, dd, CH₂CH₂ CH),
6.71-7.82 (3H, m, aromatic),
10.36 (2H, s, N + H),
10.82 (1H, s, OH).

Mit dem analogen Verfahren und bei Anwendung der geeigneten Halogenwasserstoffsäure können die folgenden Verbindungen erhalten werden:Using the analog method and using the appropriate Hydrohalic acid can be the following compounds to be obtained:

5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol, Schmelzpunkt 238 bis 240°C,
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol, Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung) (als Hydrochlorid),
3,4-Dihydro-5-hydroxy-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)-naphthalin- hydrobromid, Schmelzpunkt 290°C (Zersetzung).5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol, m.p. 238-240 ° C,
5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol, m.p. 260 ° C (decomposition) (as hydrochloride),
3,4-Dihydro-5-hydroxy-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) -naphthalene hydrobromide, m.p .: 290 ° C (decomposition).

Beispiel 7example 7

Tabletten, die jeweils 150 mg wiegen und 50 mg der Wirksubstanz enthalten, können wie folgt hergestellt werden: Tablets each weighing 150 mg and 50 mg of the active substance can be prepared as follows:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)Composition (for 10 000 tablets) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol-hydroc-hlorid|500 gtrans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol hydroc hloride | 500g Lactoselactose 710 g710 g Maisstärkecorn starch 237,5 g237.5 g Talkpulvertalcum powder 37,5 g37.5 g Magnesiumstearatmagnesium stearate 15 g15 g

trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol- hydrochlorid, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden vermengt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit der Öffnungsweite von 0,5 mm getrieben. Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die erhaltene Paste wird dazu verwendet, das Pulver zu granulieren. Die Granulate werden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Siebweite von 1,4 mm zerkleinert, und anschließend wird die verbliebene Menge an Stärke, Talk und Magnesium hinzugegeben, sorgfältig vermengt und zu Tabletten verarbeitet, wobei man Stanzwerkzeuge mit 8 mm Durchmesser verwendet.trans-1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalinol- hydrochloride, lactose and half of the corn starch mixed; The mixture is then passed through a sieve with the Opening width of 0.5 mm driven. Cornstarch (18 g) becomes suspended in warm water (180 ml). The resulting paste is used to granulate the powder. The granules are dried on a sieve with a mesh of 1.4 mm crushed, and then the remaining Amount of starch, talc and magnesium added, carefully blended and processed into tablets, using punching tools used with 8 mm diameter.

Claims (11)

1. Verbindung der Formel (I) wobei
A durch dargestellt ist
R ist Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl;
R₁ ist Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl-C1-4-alkyl;
X₁, X₂, X₃ und X₄, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Trihalo-C1-4-alkyl; oder einer der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ ist ein Substituent, ausgewählt aus Phenyl, Phenylthio, Phenoxy und Benzyl, wobei jeder Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt werden, und die anderen Substituenten wie oben definiert sind;
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.1. Compound of formula (I) in which
A through is shown
R is hydrogen, C 1-6 alkyl or phenyl;
R₁ is hydrogen, C 1-6 alkyl or phenylC 1-4 alkyl;
X₁, X₂, X₃ and X₄, which may be the same or different, are each hydrogen, hydroxy, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or trihaloC 1-4 alkyl; or one of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ is a substituent selected from phenyl, phenylthio, phenoxy and benzyl, each phenyl ring being unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently of one another from hydroxy, halogen, C 1 4- alkyl and C 1-4 -alkoxy, and the other substituents are as defined above;
and the pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei A wie in Anspruch 1 definiert ist; R ist Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; R₁ ist Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Benzyl; X₁, X₂, X₃ und X₄, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C1-4-Alkoxy; oder einer der Substituenten X₁, X₂, X₃ und X₄ ist ein Substituent, ausgewählt aus Phenyl, Phenylthio, Phenoxy und Benzyl, und die anderen sind wie in Anspruch 1 definiert; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.A compound of the formula (I) according to claim 1, wherein A is as defined in claim 1; R is hydrogen or C 1-4 alkyl; R₁ is hydrogen, C 1-4 alkyl or benzyl; X₁, X₂, X₃ and X₄, which may be the same or different, are each hydrogen, halogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy; or one of the substituents X₁, X₂, X₃ and X₄ is a substituent selected from phenyl, phenylthio, phenoxy and benzyl, and the others are as defined in claim 1; and the pharmaceutically acceptable salts thereof. 3. Verbidung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei A wie in Anspruch 1 definiert ist; R und R₁ sind Wasserstoff; X₁, X₂, X₃ und X₄ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C1-4-Alkoxy; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.A compound of the formula (I) according to claim 1, wherein A is as defined in claim 1; R and R₁ are hydrogen; X₁, X₂, X₃ and X₄ are each independently hydrogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy; and the pharmaceutically acceptable salts thereof. 4. Verbindung, ausgewählt aus der Reihe: 3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1(2H)-naphthalinon;
3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-8-methoxy-1(2H)- naphthalinon;
3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-7-methoxy-1(2H)- naphthalinon;
3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-6-methoxy-1(2H)- naphthalinon;
3,4-Dihydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-5-methoxy-1(2H)- nahphthalinon;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol, als trans-Isomer;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-8-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-7-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-6-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-imidazolin-2-yl)-5-methoxy-1- naphthalinol, als trans-Isomer;
2-(3,4-Dihydro-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
2-(3,4-Dihydro-8-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
2-(3,4-Dihydro-6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
2-(3,4-Dihydro-5-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
2-(3,4-Dihydro-7,8-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
2-(3,4-Dihydro-5,6-dimethoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol;
5,6-Dihydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2,3-naphthalindiol;
7,8-Dihydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1,2-naphthalindiol;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-2-yl)-2-imidazolin;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- imidazolin;
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2-naphthalinol;
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1-naphthalinol;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-naphthalin-2-yl)- 2-imidazolin;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-naphthalin-2-yl)- 2-imidazolin;
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-naphthalin-2-yl)- 2-imidazolin;
5,6,7,8-Tetrahydro-7-(2-imidazolin-2-yl)-1,2- naphthalindiol;
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-2,3- naphthalindiol;
5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-imidazolin-2-yl)-1,2- naphthalindiol und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.4. compound selected from the series: 3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1 (2H) -naphthalenone;
3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -8-methoxy-1 (2H) -naphthalenone;
3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -7-methoxy-1 (2H) -naphthalenone;
3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -6-methoxy-1 (2H) -naphthalenone;
3,4-dihydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -5-methoxy-1 (2H) -phthalphthalinone;
1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol, as a trans isomer;
1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -8-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -7-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -6-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
1,2,3,4-tetrahydro-2- (2-imidazolin-2-yl) -5-methoxy-1-naphthalenol, as a trans isomer;
2- (3,4-dihydro-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (3,4-dihydro-8-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (3,4-dihydro-7-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (3,4-dihydro-6-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (3,4-dihydro-5-methoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
7,8-Dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
7,8-Dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
2- (3,4-dihydro-7,8-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol;
5,6-dihydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2,3-naphthalenediol;
7,8-dihydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxynaphthalene-2-yl) -2-imidazoline;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxynaphthalene-2-yl) -2-imidazoline;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxynaphthalene-2-yl) -2-imidazoline;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxynaphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
5,6,7,8-Tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2-naphthalenol;
5,6,7,8-Tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1-naphthalenol;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
2- (1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-naphthalen-2-yl) -2-imidazoline;
5,6,7,8-tetrahydro-7- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol;
5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -2,3-naphthalenediol;
5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-imidazolin-2-yl) -1,2-naphthalenediol and the pharmaceutically acceptable salts thereof. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren
  • (a) die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) wobei X₁, X₂, X₃, X₄ und R wie in Anspruch 1 definiert sind, R₂ ein C1-4-Alkyl und Y ein Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel (III)H₂N-CH₂-CH₂-NH-R₁ (III)wobei R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I), wobei A durch dargestellt ist, zu erhalten; oder
  • (b) die β-Elimierung mit einer Verbindung der Formel (IV) wobei X₁, X₂, X₃, X₄, R und R₁ wie in Anspruch 1 definiert sind und M Wasserstoff oder den Rest eines aktiven Derivates einer Säure darstellt, so daß eine Verbindung der Formel (I), wobei A durch -CH= dargestellt ist, erhalten wird; oder
  • (c) die Reduktion einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes davon wobei X₁, X₂, X₃, X₄, R und R₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, so daß eine Verbindung der Formel (I), in der A durch dargestellt ist, erhalten wird; oder
  • (d) die Reduktion einer Verbindung der Formel (V) wobei X₁, X₂, X₃, X₄, R und R₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, so daß eine Verbindung der Formel (I), in der A durch -CH₂- dargestellt ist, erhalten wird; und, falls gewünscht, die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in einer andere Verbindung der Formel (I), und/oder, falls gewünscht, die Umwandlung einer Verbindungg der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und/oder, falls gewünscht, den Erhalt einerr freien Verbindung der Formel (I) aus einem Salz davon, und/oder, falls gewünscht, die Auftrennung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomere umfaßt.
5. A process for the preparation of a compound of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts according to claim 1, wherein the process
  • (a) the reaction of a compound of formula (II) wherein X₁, X₂, X₃, X₄ and R are as defined in claim 1, R₂ is a C 1-4 alkyl and Y is a halogen, with a compound of formula (III) H₂N-CH₂-CH₂-NH-R₁ (III ) wherein R₁ is as defined in claim 1, a compound of formula (I), wherein A by is shown to obtain; or
  • (b) the β- elimination with a compound of the formula (IV) wherein X₁, X₂, X₃, X₄, R and R₁ are as defined in claim 1 and M is hydrogen or the radical of an active derivative of an acid such that a compound of formula (I) wherein A is represented by -CH = is obtained; or
  • (c) the reduction of a compound of formula (Ia) or a salt thereof wherein X₁, X₂, X₃, X₄, R and R₁ are as defined in claim 1, so that a compound of formula (I), in which A is replaced by is obtained is obtained; or
  • (d) the reduction of a compound of formula (V) wherein X₁, X₂, X₃, X₄, R and R₁ are as defined in claim 1, so that a compound of the formula (I) in which A is represented by -CH₂- is obtained; and, if desired, the conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I), and / or, if desired, the conversion of a compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or if desired, obtaining a free compound of formula (I) from a salt thereof, and / or, if desired, separating a mixture of isomers into the individual isomers.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Streckmittel, und, als Wirksubstanz, mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.6. Pharmaceutical composition with a pharmaceutical compatible carriers and / or diluents, and, as Active substance, with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one of claims 1 to 4. 7. Verbindug der Formel (I), wie im Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Anwendung in einem Behandlungsverfahren des menschlichen oder tierischen Körpers in der Chirurgie oder Therapie oder bei der Diagnose, die am menschlichen oder tierischen Körper durchgeführt werden.7. Compound of the formula (I) as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Application in a method of treatment of the human or animal body in surgery or therapy or at the diagnosis, the human or animal body. 8. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon gemäß Anspruch 7, zur Anwendung bei der Regulierung des Noradrenalin-Gleichgewichtes.8. A compound of formula (I) or a salt thereof according to Claim 7, for use in the regulation of Noradrenaline balance. 9. Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon gemäß Anspruch 7, zur Anwendung bei der Regulierung des Serotonin-Gleichgewichtes. 9. A compound of formula (I) or a salt thereof according to Claim 7, for use in the regulation of Serotonin balance.   10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie sie im Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren im wesentlichen so ist, wie es in einem der Beispiele 1 bis 6 beschrieben ist.10. A process for the preparation of a compound of the formula (I) as defined in claim 1, or one pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Procedure is essentially as it is in one of Examples 1 to 6 is described. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die im wesentlichen so wie in Beispiel 7 beschrieben, vorliegt.11. Pharmaceutical composition, which is essentially as described in Example 7, is present.
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US6410562B1 (en) 1998-12-18 2002-06-25 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds

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