DE3828140A1 - Improved process for the preparation of N,N'-bis(alkoxyalkyl)pyridine-2,4-dicarboxamides and use of these compounds for the preparation of orally administrable medicaments - Google Patents

Improved process for the preparation of N,N'-bis(alkoxyalkyl)pyridine-2,4-dicarboxamides and use of these compounds for the preparation of orally administrable medicaments

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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Abstract

The invention relates to an improved process for the preparation of N,N'-bis(alkoxyalkyl)pyridine-2,4-dicarboxamides of the formula I <IMAGE> in which R<1> has the meaning indicated. The compounds of the formula I are efficacious fibrosuppressants and immunosuppressants.

Description

Verbindungen, die die Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird Protein-gebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw. Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfähiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekül, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulären Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulär abgelagerten Kollagens.Compounds containing proline and lysine hydroxylase inhibit, cause a very selective inhibition of Collagen biosynthesis by influencing the collagen-specific hydroxylation reactions. In their Protein-bound proline or lysine is through the course Enzymes hydroxylase proline or lysine hydroxylase. Becomes this reaction is prevented by inhibitors a non-functional, under-hydroxylated Collagen molecule by the cells only in small amounts can be released into the extracellular space. The underhydroxylated collagen can also not in the Collagen matrix can be built in and becomes very light degraded proteolytically. As a result, these effects diminished overall the amount of extracellularly deposited Collagen.

Es ist bekannt, daß die Inhibierung der Prolinhydroxylase durch bekannte Inhibitoren, wie α,α′-Dipyridyl zu einer Hemmung der C1q-Biosynthese von Makrophagen führt (W. Müller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). Dadurch kommt es zu einem Ausfall des klassischen Weges der Komplementaktivierung. Inhibitoren der Prolinhydroxylase wirken daher auch als Immunsuppressiva, z. B. bei Immunkomplexkrankheiten.It is known that the inhibition of proline hydroxylase by known inhibitors, such as α, α ′ -dipyridyl, leads to an inhibition of the C1 q biosynthesis of macrophages (W. Müller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). This leads to a failure of the classic way of complement activation. Proline hydroxylase inhibitors therefore also act as immunosuppressants, e.g. B. in immune complex diseases.

Es ist bekannt, daß Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsäure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allderdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238, 625-633, 1987). Proline hydroxylase is known to be isolated by pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid is effectively inhibited (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). These However, connections are only very common in cell culture high concentrations as inhibitors (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238, 625-633, 1987).  

In der DE-A 34 32 094 werden Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsäurediester mit 1-6 C-Atomen im Esteralkylteil als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolin- und Lysinhydroxylase beschrieben.DE-A 34 32 094 describes pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diester with 1-6 C atoms in Esteralkyl part as a drug for inhibiting proline and lysine hydroxylase.

Diese niedrig-alkylierten Diester haben jedoch den Nachteil, daß sie zu schnell im Organismus zu den Säuren gespalten werden und nicht in genügend hoher Konzentration an ihren Wirkort in der Zelle gelangen und damit für eine eventuelle Verabreichung als Arzneimittel weniger geeignet sind.However, these low alkylated diesters have the Disadvantage that they too quickly in the organism to the acids be split and not in a sufficiently high concentration reach their place of action in the cell and thus for one eventual administration as a drug is less suitable are.

Es wurde bereits vorgeschlagen (P 37 03 959.8, P 37 03 962.8, P 37 03 963.6 und P 37 07 429.6) gemischte Ester/Amide, höher alkylierte Diester und Diamide der Pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsäure einzusetzen, um die Kollagenbiosynthese im Tiermodell wirksam zu hemmen.It has already been proposed (P 37 03 959.8, P 37 03 962.8, P 37 03 963.6 and P 37 07 429.6) mixed Esters / amides, higher alkylated diesters and diamides of Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid to use the Effectively inhibit collagen biosynthesis in animal models.

In der älteren deutschen Patentanmeldung P 37 03 959.8 wird unter anderem die Synthese von N,N′-Bis(2-methoxyethyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid (III)In the older German patent application P 37 03 959.8 including the synthesis of N, N'-bis (2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide (III)

und N,N′-Bis(3-isopropoxypropyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid (IV)and N, N'-bis (3-isopropoxypropyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide (IV)

vorgeschlagen. Diese Verbindungen fallen jedoch entweder nur in sehr geringen Ausbeuten an (III ca. 5% und IV ca. 59% Ausbeute bezogen auf eingesetzte Pyridin-2,4-dicarbonsäure) oder die vorgeschlagenen Verfahren zu ihrer Herstellung sind verfahrenstechnisch für eine Massenproduktion wenig vorteilhaft, da die Herstellung der Verbindungen zum einen viele Syntheseschritte umfaßt und zum anderen die Produktion recht energieaufwendig ist (Abdestillieren von SOCl₂, Abrauchen mit Toluol, Zutropfen bei -30 bis -20°C) und schließlich auch noch ein chromatographischer Reinigungsschritt nötig ist.suggested. However, these connections either fall only in very low yields (III approx. 5% and IV approx. 59% yield based on the used Pyridine-2,4-dicarboxylic acid) or the proposed Processes for their production are process engineering for mass production little advantageous because of the manufacture the compounds on the one hand comprises many synthetic steps and on the other hand the production is quite energy consuming (Distilling off SOCl₂, smoking with toluene, dropping at -30 to -20 ° C) and finally one chromatographic cleaning step is necessary.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, daß die Synthese von Verbindungen der Formel IA method has now been found that the synthesis of Compounds of formula I.

worin R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches mit C₁-C₄-Alkoxy monosubstituiert ist, in Ausbeuten von über 70% (bezogen auf eingesetzte Pyridin-2,4-dicarbonsäure) ermöglicht und welches im Vergleich zu dem in der deutschen Patentanmeldung P 37 03 959.8 vorgeschlagenen Verfahren wesentlich weniger energieaufwendig ist und vor allem ohne chromatographische Reinigung auskommt, da das Endprodukt direkt als Feststoff anfällt.wherein R¹ is C₁-C₄-alkyl, which with C₁-C₄-alkoxy is monosubstituted, in yields of over 70% (based on Pyridine-2,4-dicarboxylic acid) and which in Comparison to that in German patent application P 37 03 959.8 proposed procedures much less is energy consuming and above all without chromatographic Cleaning comes out, because the end product directly as a solid arises.

Die ausgewählten Verbindungen zeigen eine sehr gute enterale Resorbierbarkeit, auf Grund derer sie sich besonders gut für eine orale Applikationsform eignen. Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I entspricht den in der deutschen Patentanmeldung P 37 03 959.8 vorgeschlagenen Verbindungen. The selected connections show a very good one enteral absorbability, on the basis of which they develop particularly well suited for an oral application form. The pharmacological activity of the compounds of formula I. corresponds to that in German patent application P 37 03 959.8 proposed compounds.  

Die Erfindung betrifft somit:
Ein Verfahren zur Herstellung von N,N′-Bis-(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden der Formel IThe invention thus relates to:
A process for the preparation of N, N'-bis (alkoxyalkyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides of the formula I.

worin R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches mit C₁-C₄-Alkoxy monosubstituiert ist, wobei man Pyridin-2,4-dicarbonsäurechlorid mit einem Alkoxyalkylamin umsetzt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächstwherein R¹ is C₁-C₄-alkyl, which with C₁-C₄-alkoxy is monosubstituted, whereby pyridine-2,4-dicarboxylic acid chloride with a Alkoxyalkylamine, which is characterized in that that one first

  • A) Pyridin-2,4-dicarbonsäure in Toluol suspendiert, bei Raumtemperatur mit einem 2-3fach molaren Überschuß SOCl₂ versetzt, bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 90-110°C erhitzt, die klare Lösung eindampft und das erhaltene Zwischenprodukt in Dioxan löst und daß manA) Pyridine-2,4-dicarboxylic acid suspended in toluene, at Room temperature with a 2-3 times molar excess SOCl₂ added until End of gas evolution heated to 90-110 ° C, the evaporate clear solution and the intermediate obtained Dioxane dissolves and that one
  • B) die 4fach molare Menge an Alkoxyalkylamin der Formel II H₂N-(R²)-OR³ (II)worinR² C₁-C₄-Alkylen und
    R³ C₁-C₄-Alkyl bedeutetmit Dioxan versetzt    B) the 4-fold molar amount of alkoxyalkylamine of the formula II H₂N- (R²) -OR³ (II) whereinR² is C₁-C₄-alkylene and
    R³ C₁-C₄ alkyl means added with dioxane

und daß man dann bei einer Temperatur von -5 bis +5°C entweder die gemäß A) hergestellte Lösung zu der gemäß B) hergestellten Lösung tropft oder die gemäß B) hergestellte Lösung zu der gemäß A) hergestellten Lösung tropft, anschließend bei Raumtemperatur nachreagieren läßt und dann das Reaktionsprodukt ansäuert und daß man anschließend die organische Phase abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und dann vom Lösungsmittel befreit.and that you then at a temperature of -5 to + 5 ° C. either the solution prepared according to A) to that according to B) prepared solution drips or the prepared according to B) Solution drips into the solution prepared according to A),  then allowed to react at room temperature and then acidifies the reaction product and that one then the separates organic phase, washes with water, dries and then freed from the solvent.

Die genannten Alkyl-, und Alkoxy-Reste mit 3 und mehr Kohlenstoffatomen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Unter einem C₁-C₄-Alkylen-Rest werden Methylen, Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen verstanden, als auch alkylsubstituierte Alkylene. Beispiele hierfür sind Methylmethylen, Ethylmethylen, n-Propylmethylen, i-Propylmethylen, Methylethylen oder Ethylethylen.The above-mentioned alkyl and alkoxy radicals with 3 and more Carbon atoms can be both straight chain as well be branched. Under a C₁-C₄ alkylene radical Methylene, ethylene, n-propylene or understood n-butylene, as well as alkyl-substituted alkylenes. Examples include methylmethylene, ethylmethylene, n-propylmethylene, i-propylmethylene, methylethylene or Ethylethylene.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die als Ausgangssubstanz käuflich erhältliche Pyridin-2,4-dicarbonsäure in Toluol suspendiert und bei Raumtemperatur mit SOCl₂ versetzt. Bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Pyridin-2,4-dicarbonsäure werden 2-3fach molare Mengen an SOCl₂ eingesetzt, bevorzugt 2fach molare Mengen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf 90-110°C, vorzugsweise auf 100°C, so lange erhitzt, bis keine HCl-Gasentwicklung mehr zu beobachten ist und eine klare Lösung entstanden ist. Anschließend wird die Lösung - vorzugsweise im Hochvakuum (bis ca. 10-3 Torr) - eingedampft, und das erhaltene Carbonsäurechlorid dann in Dioxan gelöst.In the process according to the invention, the pyridine-2,4-dicarboxylic acid which is commercially available as the starting substance is suspended in toluene and SOCl₂ is added at room temperature. Based on the molar amount of pyridine-2,4-dicarboxylic acid used, 2-3 times molar amounts of SOCl₂ are used, preferably 2 times molar amounts. The reaction mixture obtained is heated to 90-110 ° C., preferably 100 ° C., until no more HCl gas evolution can be observed and a clear solution has formed. The solution is then evaporated, preferably in a high vacuum (up to about 10 -3 torr), and the carboxylic acid chloride obtained is then dissolved in dioxane.

Bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Pyridin-2,4-dicarbonsäure wird nun die 4fach molare Menge an käuflichem Alkoxyalkylamin (Verbindung der Formel II) in Dioxan gelöst. Bevorzugt wird dann das Alkoxyalkylamin zu dem gelösten Pyridin-2,4-dicarbonsäurechlorid getropft. Es ist jedoch auch möglich, die Lösung des Carbonsäurechlorids zu der Lösung des Alkoxyalkylamins zu tropfen. In beiden Fällen erfolgt die Zugabe bei einer Temperatur von -5 bis +5°C, bevorzugt bei 0°C. Die Reaktionsmischung läßt man dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 2-5 Stunden bevorzugt 3 Stunden nach. Das erhaltene Produkt wird anschließend angesäuert, um überschüssiges Alkoxyalkylamin vom gewünschten Produkt abzutrennen. Das Ansäuern kann beispielsweise mit 0,2molarer Citronensäure erfolgen. Die organische Phase wird dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase getrocknet - vorzugsweise über Magnesiumsulfat - und schließlich vom Lösungsmittel befreit. Beim Entfernen des Lösungsmittels fällt das Produkt - N,N′-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid - als weißer Festkörper aus.Based on the molar amount used Pyridine-2,4-dicarboxylic acid is now 4 times the molar amount on commercially available alkoxyalkylamine (compound of formula II) in Dioxane dissolved. The alkoxyalkylamine is then preferred the dissolved pyridine-2,4-dicarboxylic acid chloride. It However, the solution of the carboxylic acid chloride is also possible dropwise to the solution of the alkoxyalkylamine. In both Cases are added at a temperature of -5 to  + 5 ° C, preferably at 0 ° C. The reaction mixture is left then warm to room temperature and stir for a further 2-5 hours preferably 3 hours after. The product obtained is then acidified to excess alkoxyalkylamine separate from the desired product. Acidifying can for example with 0.2 molar citric acid. The organic phase is then separated off and mixed with water washed. Then the organic phase dried - preferably over magnesium sulfate - and finally freed from the solvent. When removing the The product falls into solvent - N, N'-bis (alkoxyalkyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide - as white solid.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I außergewöhnlich gute enterale Resorbierbarkeiten aufweisen. Die Resorbierbarkeit wurde an Wistarratten untersucht, denen N,N′-Bis-(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäureamid intragastral verabreicht wurde. Der Serumspiegel sank in den ersten Stunden nach Verabreichung der Substanz ab und erreichte nach ca. 5 Stunden ein nur noch leicht abfallendes Plateau. Aus dem zunächst sehr hohen Serumspiegel direkt nach Verabreichung der Substanz läßt sich auf die gute Resorbierbarkeit der Substanz schließen.It has been found that the compounds of the formula I have exceptionally good enteral absorbabilities. The absorbability was investigated on Wistar rats, those of N, N'-bis (2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxamide was administered intragastric. The serum level dropped in the first hours after administration of the substance from and reached a slightly falling after 5 hours Plateau. Directly from the initially very high serum level after administration of the substance can be on the good Close absorbability of the substance.

Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.The invention is described in more detail below using examples explained.

Enterale ResorbierbarkeitEnteral absorbability

Weibliche Wistarratten von ca. 150 g Körpergewicht erhalten 50 mg/kg N,N′-Bis(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid mittels Schlundsonde intragastral verabreicht. Es werden nach 0; 0,25; 0,5; 1; 3; 4; 5; 6; 8 und 14 Stunden jeweils 4 Ratten narkotisiert und über die Vena Cava entblutet. Das Blut wird sofort zentrifugiert und N,N′-Bis(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid mit Ether aus dem Serum extrahiert. Nach Verdampfen des Ethers wird der Rückstand in 100 ml Fließmittel aufgenommen. Das Fließmittel besteht aus 0,05 M Phosphorsäure und Acetonitril (4 : 1).Female Wistar rats of approximately 150 g body weight were obtained 50 mg / kg N, N'-bis (2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide administered intragastric by gavage. After 0; 0.25; 0.5; 1; 3; 4; 5; 6; 8 and 14 Hours 4 rats anesthetized and via the vena Cava exsanguinated. The blood is centrifuged immediately and  N, N'-bis (2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide with Extracted ether from the serum. After evaporation of the ether the residue is taken up in 100 ml of eluent. The Plasticizer consists of 0.05 M phosphoric acid and Acetonitrile (4: 1).

Von dieser Probe werden 50 µl in eine HPLC-Säule injiziert. Die Detektion erfolgt bei UV 200 nm und einer Retentionszeit von 2,2 min. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 und der Fig. 1 dokumentiert.50 μl of this sample are injected into an HPLC column. Detection takes place at UV 200 nm and a retention time of 2.2 min. The results are documented in Table 1 and FIG. 1.

Tabelle 1 Table 1

Serumspiegel von N,N′-Bis(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäurediamid nach Gabe von 50 mg/kg p. o. Serum levels of N, N'-bis (2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide after administration of 50 mg / kg po

Beispiel 1Example 1 Herstellung von N,N′-Bis(2-methoxyethyl)pyridin-2,4-dicarbonsäurediamidPreparation of N, N'-bis (2-methoxyethyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide

10 g Pyridin-2,4-dicarbonsäure werden in 150 ml Toluol suspendiert und mit 9,1 ml SOCl₂ bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann so lange auf 100°C erhitzt, bis die Lösung klar ist und keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Die Lösung wird im Hochvakuum eingedampft, in 100 ml Dioxan gelöst und bei 0°C 21 ml 2-Methoxyethylamin in 100 ml Dioxan zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 0,2 M Citronensäure versetzt (pH 4), die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird die Lösung vom Lösungsmittel befreit und ergibt 12,8 g (76% Ausbeute bezogen auf Pyridin-2,4- dicarbonsäure) eines weißen Festkörpers. Fp. 86°C.10 g of pyridine-2,4-dicarboxylic acid are dissolved in 150 ml of toluene suspended and with 9.1 ml SOCl₂ at room temperature transferred. The reaction mixture is then so long Heated 100 ° C until the solution is clear and none Gas evolution can be observed more. The solution is in Evaporated under high vacuum, dissolved in 100 ml of dioxane and at 0 ° C 21 ml of 2-methoxyethylamine in 100 ml of dioxane were added dropwise. To 3 hours stirring at room temperature, the solution with 0.2 M added citric acid (pH 4), the organic phase separated and washed with water. After drying with Magnesium sulfate, the solution is freed from the solvent and gives 12.8 g (76% yield based on pyridine-2,4- dicarboxylic acid) of a white solid. Mp 86 ° C.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von N,N′-Bis(alkoxyalkyl)- pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden der Formel I worin R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, welches mit C₁-C₄-Alkoxy monosubstituiert ist, wobei man Pyridin-2,4-dicarbonsäurechlorid mit einem Alkoxyalkylamin umsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst
  • A) Pyridin-2,4-dicarbonsäure in Toluol suspendiert, bei Raumtemperatur mit einem 2-3fach molaren Überschuß SOCl₂ versetzt, bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 90-110°C erhitzt, die klare Lösung eindampft und das erhaltene Zwischenprodukt in Dioxan löst und daß man
  • B) die 4fach molare Menge an Alkoxyalkylamin der Formel II H₂N-(R²)-OR³ (II)worinR² C₁-C₄-Alkylen und
    R³ C₁-C₄-Alkyl bedeutetmit Dioxan versetzt
1. Process for the preparation of N, N'-bis (alkoxyalkyl) pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides of the formula I. wherein R¹ is C₁-C₄-alkyl, which is monosubstituted with C₁-C₄-alkoxy, wherein pyridine-2,4-dicarboxylic acid chloride is reacted with an alkoxyalkylamine, characterized in that first
  • A) Pyridine-2,4-dicarboxylic acid suspended in toluene, mixed with a 2-3-fold molar excess of SOCl₂ at room temperature, heated to 90-110 ° C. until gas evolution ceases, the clear solution is evaporated and the intermediate product obtained is dissolved in dioxane and that he
  • B) the 4-fold molar amount of alkoxyalkylamine of the formula II H₂N- (R²) -OR³ (II) whereinR² is C₁-C₄-alkylene and
    R³ C₁-C₄ alkyl means added with dioxane
und daß man dann bei einer Temperatur von -5 bis +5°C entweder die gemäß A) hergestellte Lösung des Zwischenproduktes zu der gemäß B) hergestellten Lösung tropft oder die gemäß B) hergestellte Lösung zu der gemäß A) hergestellten Lösung des Zwischenproduktes tropft, anschließend bei Raumtemperatur nachreagieren läßt und dann das Reaktionsprodukt ansäuert und daß man anschließend die organische Phase abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und dann vom Lösungsmittel befreit.and that you then at a temperature of -5 to + 5 ° C. either the solution prepared according to A) Intermediate to the solution prepared according to B) drips or the solution prepared according to B) to the Solution of the intermediate product prepared according to A) drips, then react again at room temperature  leaves and then acidifies the reaction product and that one then the organic phase is separated off with water washes, dries and then freed from the solvent. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2fach molaren Überschuß an SOCl₂ verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that one uses a 2-fold molar excess of SOCl₂. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Pyridin-2,4-dicarbonsäure und das SOCl₂ auf 100°C erhitzt werden.3. The method according to claim 1 and / or 2, characterized characterized in that the pyridine-2,4-dicarboxylic acid and the SOCl₂ are heated to 100 ° C. 4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung, hergestellt gemäß A) zu der Lösung, hergestellt gemäß B) oder die Lösung hergestellt gemäß B) zu der Lösung, hergestellt gemäß A) bei einer Temperatur von 0°C getropft wird.4. The method according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that the solution is made according to A) to the solution prepared according to B) or the Solution prepared according to B) to the solution prepared according to A) is dropped at a temperature of 0 ° C. 5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Lösungen hergestellt gemäß A) und hergestellt gemäß B) 3 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren läßt.5. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that the two solutions prepared according to A) and produced according to B) 3 hours can react at room temperature. 6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist: R¹ bedeutet C₁-C₃-Alkyl, welches mit C₁-C₃-Alkoxy monosubstituiert ist,
R² bedeutet C₁-C₃-Alkylen und
R³ bedeutet C₁-C₃-Alkyl.6. The method according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that at least one of the following conditions is fulfilled: R¹ is C₁-C₃-alkyl which is monosubstituted with C₁-C₃-alkoxy,
R² means C₁-C₃ alkylene and
R³ is C₁-C₃-alkyl. 7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist: R¹ bedeutet 2-Methoxyethyl,
R² bedeutet Ethylen und
R³ bedeutet Methyl.7. The method according to one or more of claims 1 to 6, characterized in that at least one of the following conditions is fulfilled: R¹ means 2-methoxyethyl,
R² means ethylene and
R³ means methyl. 8. Verwendung von Verbindungen der Formel I, erhältlich nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung oral verabreichbarer Arzneimittel.8. Use of compounds of formula I available according to one or more of claims 1 to 7, Manufacture of orally administrable drugs.
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