DE3816361A1

DE3816361A1 - 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester

Info

Publication number: DE3816361A1
Application number: DE19883816361
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Flockerzi; Wolf-Ruediger Dr Ulrich; Karl Dr Sanders; Norbert Prof Dr Kolassa; Kurt Prof Dr Klemm; Hermann Dr Amschler; Manfrid Dr Eltze; Christian Dr Schudt; Klaus Dr Eistetter
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1987-05-18
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1988-12-08

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue cyclische Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind neue cyclische Ester der Formel I

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

R1 und R₂gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten, R3einen (-)-Menthylrest darstellt, R4 und R5gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten und R6Wasserstoff (H), 1-6C-Alkyl, 3-7-Alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl oder Aryloxy-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel steht, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5-C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di- 1-4C-alkylamino haben,

und die Salze dieser Verbindungen.

1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.

3-7C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-methylethyl-, 2-Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.

Der (-)-Menthylrest ist der Rest, der sich vom (1R : 3R : 4S)-p-Menthanol-(3) herleitet.

Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.

1-4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest.

1-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.

Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbesondere Difluormethoxy.

1-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.

2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.

Mono- oder Di-1-4C-Alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.

Aryl steht für durch R7 und R8 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte Arylreste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl-, 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl und 3-Dimethylaminophenyl.

Aryl-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Aryl-1-4C-alkylreste seien genannt die Reste: 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 1-Phenethyl, 2-Phenylethyl, 3-Chlorbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl und insbesondere Benzyl.

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren im pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.

Hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin

CyPhenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Pyridyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet, R1Methyl oder Ethyl bedeutet, R2Methyl oder Ethyl bedeutet, R3einen (-)-Menthylrest darstellt und R6Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet

und ihre Salze.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin

Cy3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl bedeutet, R1Methyl bedeutet, R2Methyl bedeutet, R3einen (-)-Menthylrest darstellt und R6Methyl oder Ethyl bedeutet,

und ihre Salze.

Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl- 5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-ethyl- 5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl- 5-(propyl-2)-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbons-äure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dic-arbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-ethyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbons-äure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dic-arbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester
und ihre Salze.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens vier Chiralitätszentren, und zwar drei im (-)-Menthylrest und eins in der 4-Position des 1,4-Dihydropyridinringes. Die Erfindung umfaßt sowohl alle Enantiomeren als auch alle Diastereomeren sowie Racemate und Gemische von Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I mit unterschiedlicher Konfiguration in der 4-Position des Dihydropyridinenringes und im restlichen Molekül übereinstimmender Konfiguration sind zueinander diastereomer. Von besonderem Interesse und daher bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die Diastereomeren, die in der 4-Position des Dihydropyridins die gleiche Konfiguration aufweisen, wie das Diastereomer des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl- 5-methylesters, das das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 nm in (+)-Richtung dreht {[α]=+4,4° (c =1, Methanol)}.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Zimtsäurederivate der Formel II mit Enaminderivaten der Formel III oder
b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV oder
c) Enamine der Formel V mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI oder
d) Ketoverbindungen der Formel VII mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oder
e) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminen der Formel V und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder
f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oder
g) 1,4-Dihydropyridine der Formel IX mit Alkoholen der Formel XHO-R6 (X)oder
h) 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel XI mit (-)-Menthol

umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, R1, R2, R3, R4, R5, und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat (z. B. ein Carbonsäurehalogenid) darstellt, und wobei die Ausgangsverbindungen als solche oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen in den Formeln II bis XI die Substituenten bzw. Symbole Cy, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in den Unter- und Nebenansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat darstellt.

Das Verfahren gemäß den Varianten a bis f wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Alkohole, wie Ethanol, Methanol, t-Butanol oder insbesondere Isopropanol, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether, Glykoldimethylether oder sonstige, beispielsweise polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorethylen.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist und erhöhter Druck insbesondere bei Umsetzungen mit Ammoniak zur Anwendung kommen kann.

Bei der Durchführung des erfindungegemäßen Verfahrens gemäß Varianten a bis f werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe in der Regel jeweils in molaren mengen eingesetzt, wobei jedoch - je nach Reaktionsbedingung - gewünschtenfalls auch ein Überschuß (beispielsweise an Ammoniak bei den Varianten b) und d) eingesetzt werden kann.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß den Varianten g und h kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei den Varianten a bis f zur Anwendung, jedoch sind - je nach Art des Substituenten Z - gegebenenfalls zusätzliche Maßnahmen erforderlich. Stellt Z beispielsweise eine Hydroxylgruppe dar, so ist die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines wasserabspaltenden oder wasserbindenden Kondensationsmittels (wie z. B. Dicyclohexylcarbodimid) durchzuführen. Stellt Z ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom) dar, so ist die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. eines tertiären organischen Amins, wie Triethylamin, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat) durchzuführen.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft. Die Trennung von Diastomeren erfolgt in für den Fachmann bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch Chromatografie. Diastereomer reine Verbindungen können auch erhalten werden, indem von diastomeren reinen Ausgangsverbindungen ausgegangen wird. Diese wiederum lassen sich durch übliche Trennverfahren erhalten.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.

Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die Zimtsäurederivate II und die Benzylidencarbonsäurederivate VI können beispielsweise in Analogie zu G. Jones ["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204 f (1967)] hergestellt werden. Die Enaminderivate III bzw. die Enamine V sind beispielsweise analog A. C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)] erhältlich. b-Ketocarbonsäurederivate IV und Ketoverbindungen VII können gemäß D. Borrmann ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968)] oder Y. Oikawa et al. [J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)] hergestellt werden. Die Verbindungen IX und XI sind aus entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Verfahrensvariante a bis f zugänglich.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist nicht auf diese Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modifikation dieser Verfahren in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.

Beispiele Endprodukte 1. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbons-äure-3-(-)menthyl-5-methylester

7,20 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester und 7,50 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäuremethylester werden in 200 ml 2-Propanol und 0,5 ml Eisessig 5 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der zäh-viskose Rückstand über eine Kieselgelsäure mit Petrolether/Ethylacetat 4/1 chromatographiert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen engt man ein und löst den verbleibenden Rückstand in 15 ml Ethylacetat. Die klare Lösung wird solange mit einem Gemisch aus Dimethyl/Petrolether 1+1 versetzt, bis eine erste feine Trübung bestehen bleibt. Nach längerem Stehen im Kühlschrank erhält man die Titelverbindung als grobe würfelige Kristalle vom Schmp. 89-93°C (Zerfließen); [α]=+4,4° (c=1, Methanol); Ausbeute: 2,50 g.

2. (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5--dicarbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester

Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 7,2 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester und 8,6 g 2-(2-Trifluormethylbenzyliden)-acetessigsäureethylester nach 14 h Erhitzen unter Rückfluß in 160 ml 2-Propanol/Ethanol 1+1 als feine Nadeln vom Schmp. 179-180°C (Petrolether; [α]=-133° (c =1, Methanol); Ausbeute: 4,58 g.

3. 4-(2-chlorphenyl)1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3--(-)-menthyl-5-methylester

Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 3,59 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester und 3,58 g 2-(2-Chlorphenyl)-acetessigsäuremethylester nach 6 h Erhitzen unter Rückfluß in 40 ml 2-Propanol als Feine Nadeln vom Schmp. 179-180°C (Petrolether); [α]=-43,8° (c =1, Methanol); Ausbeute: 1,61 g.

4. 4-2,3-Dichlorphenyl)1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäur-e-3-(-)-menthyl-5-methylester

Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 4,30 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester und 4,92 g 2-(2,3-Dichlorphenyl)-acetessigsäuremethylester nach 10 Stunden Erhitzen unter Rückfluß in 50 ml 2-Propanol als grobe Kristalle vom Schmp. 190-191°C [α]=-56,5°; Ausbeute: 1,63 g.

Ausgangsverbindungen A. 3-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester

217 g Acetessigsäure-(-)-menthylester werden in 2 l Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlen mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Man läßt 5-7 Tage gut verschlossen bei Raumtemperatur stehen, dann wird die Lösung im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt, wobei die Titelverbindung zu kristallisieren beginnt. Es wird 12 h bei 0-4°C stehengelassen, abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 139 g der Titelverbindung mit [α]=-87,8° (c =1, Methanol) vom Schmp. 93-94,5°C. Weitere 42 g der Titelverbindung können nach Einengen der Mutterlauge und Kristallisation aus wenig Methanol erhalten werden.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutischen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer langsam eintretenden, starken und langanhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär relaxierende und peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie salidiuretische, antithrombotische, antiarteriosklerotische und günstige hämorheologische Eigenschaften.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik.

Als besonders überraschend ist die Tatsache zu werten, daß die erfindungsgemäßen (-)-Menthylester eine wesentlich stärkere und insbesondere länger anhaltende Wirkung als die bekannten Methyl- oder Ethylester, aber auch als die enantiomeren (+)-Menthylester zeigen. Vor allem letztere Tatsache war für den Fachmann nicht vorhersehbar, da aufgrund der in der Europäischen Patentanmeldung 26 317 offenbarte Befunde zu erwarten gewesen wäre, daß die pharmakologische Wirkung nicht durch die unterschiedliche Konfiguration im chiralen Esterrest, sondern einzig durch die Konfiguration des Kohlenstoffs in 4-Position des Dihydropyridinringes beeinflußt wird.

Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu nennen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das lange Anhalten der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe und bei wiederholter Gabe verschwindende Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmonale Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphäre und cerebrale Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Migräne, Schwindel, renale Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie z. B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arteriosklerose und Zellschädigungen verschiedener Genese (z. B. Hypoxie) in Betracht kommen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können oral, rektal, per inhalationem oder parenteral (insbesondere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, alpha-1-Rezeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblocker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardiotonika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoagulantien, Anticholinergika, Methylxanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminika, Dopaminstimulatoren, Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbiddinitrat, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicylsäure, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophyllin, Lidocain, Astemizol, Bromocryptin, Ketanserin etc. enthalten.

Pharmakologie

Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Modell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6 männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (systolischer Blutdruck < 180 mm Hg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe.

Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36°C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20-40 Min. nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung des systolischen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et. al.: Microprocessorbased automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswertung graphisch aufgezeichnet.

Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft.

In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern übereinstimmen.

Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.

Tabelle I

%-Änderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p. o.-Applikation an vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis).

Claims

1. Neue cyclische Ester der Formel I worin Cy einen Cyclus der Formel darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel bedeutet,R1 und R₂gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten, R3einen (-)-Menthylrest darstellt, R4 und R5gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten und R6Wasserstoff (H), 1-6C-Alkyl, 3-7-Alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl oder Aryloxy-1-4C-alkyl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel steht, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5-C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di- 1-4C-alkylamino haben,und die Salze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin CyPhenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet, R1Methyl oder Ethyl bedeutet, R2Methyl oder Ethyl bedeutet, R3einen (-)-Menthylrest darstellt und R6Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutetund ihre Salze.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Cy3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl bedeutet, R1Methyl bedeutet, R2Methyl bedeutet, R3einen (-)-Menthylrest darstellt und R6Methyl oder Ethyl bedeutet,und ihre Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man,

a) Zimtsäurederivate der Formel II mit Enaminderivaten der Formel III oder
b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV oder
c) Enamine der Formel V mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI oder
d) Ketoverbindungen der Formel VII mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oder
e) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminen der Formel V und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder
f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oder
g) 1,4-Dihydropyridine der Formel IX mit Alkoholen der Formel XHO-R6 (X)oder
h) 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel XI mit (-)-Menthol
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, R1, R2, R3, R4, R5, und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat (z. B. ein Carbonsäurehalogenid) darstellt, und wobei die Ausgangsverbindungen als solche oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention beruhen.

7. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention beruhen.