DE3723232A1 - Novel N-oxidoalkyleneamino derivatives, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation - Google Patents
Novel N-oxidoalkyleneamino derivatives, medicaments containing these compounds, and processes for their preparationInfo
- Publication number
- DE3723232A1 DE3723232A1 DE19873723232 DE3723232A DE3723232A1 DE 3723232 A1 DE3723232 A1 DE 3723232A1 DE 19873723232 DE19873723232 DE 19873723232 DE 3723232 A DE3723232 A DE 3723232A DE 3723232 A1 DE3723232 A1 DE 3723232A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- salts
- oxido
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
In den Europäischen Offenlegungsschriften 00 58 779, 00 99 017 und 01 47 850 werden Alkylenimino-Derivate der FormelIn European Patent Application 00 58 779, 00 99 017 and 01 47 850 are alkyleneimino derivatives of the formula
in der
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine
Methyl- oder Methoxygruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
W eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und
n die Zahl 4, 5 oder 6 bedeuten,
beschrieben, welche wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere
eine blutzuckersenkende Wirkung.
in the
R₁ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or methoxy group,
R₂ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group,
R₃ is a hydrogen atom or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms,
R₄ represents a hydrogen atom or a methyl group,
W is a carboxy group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part and
n denotes the number 4, 5 or 6,
described which have valuable pharmacological properties, in particular a blood sugar-lowering effect.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen N-Oxido-alkylenimino-Derivate der FormelSurprisingly, it has now been found that the new N-oxido-alkyleneimino derivatives of the formula
in der
R₁ bis R₄, W und n wie eingangs definiert sind,
deren Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Salze
mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen,
ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen,
insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise
jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung.in the
R₁ to R₄, W and n are defined as above, their enantiomers and their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, also have valuable pharmacological properties, in particular an effect on the metabolism, but preferably an antihypertensive effect.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen N-Oxido-alkylenimino-Derivate der Formel II, deren Enantiomere, deren Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention thus relates to the new N-oxido-alkyleneimino derivatives of the formula II, their enantiomers, their salts and medicaments containing these compounds and processes for their manufacture.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen
kommt beispielsweise für
R₂ die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-,
Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-,
2-Methyl-n-propyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-n-butyl-,
2-Methyl-n-butyl, 3-Methyl-n-butyl-, 1-Ethyl-n-propyl-,
Neopentyl- oder Phenylgruppe,
für R₃ die des Wasserstoffatoms, der Methoxy-, Ethoxy-,
n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe,
für W die der Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-,
n-Propoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe und
für die Gruppe der FormelFor the meanings mentioned at the beginning in the definition of the radicals, for example
R₂ the meaning of the hydrogen atom, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methyl-n-propyl, 2-methyl-n-propyl, tert-butyl, n Pentyl, 1-methyl-n-butyl, 2-methyl-n-butyl, 3-methyl-n-butyl, 1-ethyl-n-propyl, neopentyl or phenyl group,
for R₃ that of the hydrogen atom, the methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy group,
for W that of the carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl group and
for the group of formula
die der N-Oxido-pyrrolidino-, N-Oxido-piperidino-, N-Oxido- hexamethylenimino-, N-Oxido-2-methyl-pyrrolidino-, N-Oxido- 3-methyl-pyrrolidono-, N-Oxido-2-methyl-piperidino-, N-Oxido- 3-methyl-piperidino-, N-Oxido-4-methyl-piperidino-, N-Oxido-2-methyl-hexamethylenimino-, N-Oxido-3-methyl-hexamethylenimino- und N-Oxido-4-methyl-hexamethyleniminogruppe in Betracht.those of the N-oxido-pyrrolidino-, N-oxido-piperidino-, N-oxido- hexamethyleneimino, N-oxido-2-methyl-pyrrolidino, N-oxido- 3-methyl-pyrrolidono-, N-oxido-2-methyl-piperidino-, N-oxido- 3-methyl-piperidino-, N-oxido-4-methyl-piperidino-, N-oxido-2-methyl-hexamethyleneimino-, N-oxido-3-methyl-hexamethyleneimino- and N-oxido-4-methyl-hexamethyleneimino group into consideration.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, in
denen
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
eine Phenylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom,
W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe
und
n die Zahl 5 bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze.Preferred compounds of formula II are those in which
R₁ represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group,
R₂ is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group,
R₃ is a hydrogen atom, a methoxy or ethoxy group,
R₄ is a hydrogen atom,
W is a carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and
n denotes the number 5, their enantiomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen,
in denen
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder in 2′-Stellung eine Methoxy-
oder Ethoxygruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom,
W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe
und
n die Zahl 5 bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze.Particularly preferred compounds of the formula II are those in which
R₁ is a hydrogen atom,
R₂ is an alkyl group with 2 to 4 carbon atoms,
R₃ is a hydrogen atom or, in the 2'-position, a methoxy or ethoxy group,
R₄ is a hydrogen atom,
W is a carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and
n denotes the number 5, their enantiomers and their salts.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen N-Oxido-alkylenimino- Derivate der Formel II durch Oxidation der Alkylenimino- Derivate der Formel I.According to the invention, the new N-oxido-alkyleneimino Derivatives of formula II by oxidation of the alkyleneimino Derivatives of formula I.
Die Oxidation erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Wasser/Ethanol, Isopropanol, Ameisensäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff mit einem Peroxid wie Wasserstoffperoxid oder mit einer Persäure wie Peressigsäure oder Chlor-perbenzoesäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C.The oxidation is preferably carried out in a solvent such as water, ethanol, water / ethanol, isopropanol, formic acid, Acetic acid, acetic anhydride, benzene, toluene, diethyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride with a peroxide such as hydrogen peroxide or with a peracid such as peracetic acid or chloroperbenzoic acid at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
Ein so erhaltener N-Oxido-alkylenimino-Ester der Formel II kann gewünschtenfalls anschließend mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden.An N-oxido-alkyleneimino ester of the formula II obtained in this way can, if desired, subsequently by means of hydrolysis appropriate carboxylic acid are transferred.
Die Spaltung der Estergruppe erfolgt hydrolytisch, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C. The ester group is cleaved hydrolytically, preferably in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a suitable solvent such as water, Methanol, methanol / water, ethanol, ethanol / water, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture, preferably at temperatures between room temperature and 80 ° C.
Erhält man erfindungsgemäß eine racemische Verbindung der Formel II, in der R₂ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist, so kann diese über ihre diastereomeren Addukte, Komplexe oder Salze in die Enantiomeren aufgetrennt werden.Is obtained according to the invention a racemic compound of formula II in which R₂ with Exception of the hydrogen atom as defined at the beginning, so can this via their diastereomeric adducts, complexes or Salts are separated into the enantiomers.
Die nachträgliche Racematspaltung wird vorzugsweise mittels Säulen- oder HPL-Chromatographie durch Bildung diastereomerer Addukte oder Komplexe an einer chiralen Phase durchgeführt.The subsequent resolution is preferably by means of Column or HPL chromatography by formation of diastereomeric Adducts or complexes performed on a chiral phase.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel II lassen sich ferner in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin oder Lysin in Betracht.The compounds of formula II obtained can also be in their salts, especially in their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or also transfer bases. Here come as acids, for example Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, Maleic acid or fumaric acid and as bases sodium hydroxide, Potassium hydroxide, calcium hydroxide, cyclohexylamine, Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine or lysine into consideration.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind literaturbekannt (siehe Europäische Offenlegungsschriften 00 58 779, 00 99 017 und 01 47 850).The compounds of the general used as starting materials Formula I are known from the literature (see European Publications 00 58 779, 00 99 017 and 01 47 850).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf den Intermediärstoffwechsel, insbesondere jedoch eine blutzuckersenkende Wirkung.As already mentioned at the beginning, the new connections the general formula I valuable pharmacological properties on, namely an effect on the intermediary metabolism, but especially a hypoglycemic effect.
Bei der Prüfung der Substanzen auf die blutzuckersenkende Wirkung konnten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. When testing substances for hypoglycemic No toxic side effects were observed will.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel II und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung des Diabetes mellitus. Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5-20 mg, 1- oder 2mal täglich.Due to their pharmacological properties, are suitable the compounds of formula II prepared according to the invention and their physiologically tolerable salts for treatment diabetes mellitus. For this purpose, you can, if necessary in combination with other active substances, in the usual galenical forms of preparation such as tablets, drages, capsules, Incorporate powders or suspensions. The Single dose in adults is 1-50 mg, preferably however, 2.5-20 mg, once or twice a day.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Zur Lösung von 5 g (10,4 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-
phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]benzoesäure-
äthylester in 100 ml Dioxan gibt man 2,25 g (10,4 mMol)
80%ige 3-Chlor-perbenzoesäure und rührt 60 Minuten bei 80°C.
Danach setzt man weitere 2,25 g 80%ige 3-Chlor-perbenzoesäure
zu und erwärmt weiter 30 Minuten. Man kühlt ab, versetzt
mit 20 ml einer 10%igen wäßrigen Thiosulfat-Lösung und
destilliert das Dioxan in Vakuum ab. Man extrahiert mit
200 ml Äthylacetat und schüttelt die Äthylacetat-Phase fünfmal
mit je 30 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-
Lösung aus. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
filtriert sie und dampft im Vakuum ein. Den
Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Chloroform/Äthanol/konz. Ammoniak = 10:1:0,02).
Man erhält 1,7 g eines zähen Öls, das beim Verreiben mit
Petroläther 1,25 g (24% der Theorie) des schaumartigen
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-(1-oxido-1-piperidino)-phenyl)-3-methyl-
1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester-semihydrates
ergibt.
Schmelzbereich: 65-75°CFor the solution of 5 g (10.4 mmol) of 2-ethoxy-4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl] benzoic acid ethyl ester in 100 ml of dioxane 2.25 g (10.4 mmol) of 80% 3-chloroperbenzoic acid and stirred at 80 ° C. for 60 minutes. Then another 2.25 g of 80% 3-chloroperbenzoic acid are added and the mixture is heated for a further 30 minutes. It is cooled, mixed with 20 ml of a 10% aqueous thiosulfate solution and the dioxane is distilled off in vacuo. It is extracted with 200 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate phase is shaken five times with 30 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The evaporation residue is purified by column chromatography on silica gel (chloroform / ethanol / concentrated ammonia = 10: 1: 0.02). 1.7 g of a viscous oil are obtained which, when triturated with petroleum ether, 1.25 g (24% of theory) of the foam-like 2-ethoxy-4- [N- (1- (2- (1-oxido-1-piperidino ) -phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoic acid ethyl ester semihydrate.
Melting range: 65-75 ° C
Ber. (× 0,5 H₂O):C 68,57% H 8,17% N 5,54% Gef.:C 68,86% H 8,16% N 5,35%Ber. (× 0.5 H₂O): C 68.57% H 8.17% N 5.54% Found: C 68.86% H 8.16% N 5.35%
Positives FAB-Spektrum (M+H)⁺: Ber.: 597 Gef.: 597Positive FAB spectrum (M + H) Ber: calc .: 597 found: 597
Führt man die Reaktion in Äthanol oder in Chloroform statt
in Dioxan aus, entsteht laut Dünnschichtchromatogramm und
Molpeak das gleiche N-Oxid wie unter Beispiel 1 beschrieben.
Analog Beispiel 1 werden erhalten:
If the reaction is carried out in ethanol or in chloroform instead of in dioxane, the same N-oxide as described in Example 1 is formed according to the thin-layer chromatogram and Molpeak.
Analogously to Example 1, the following are obtained:
Hergestellt aus 4-[N-(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino-
carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester und 80%iger 3-Chlorperbenzoesäure
in Äthanol.
Ausbeute: 33,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-115°C (aus Äthnol/Diäthyläther)Made from 4- [N- (1- (2-piperidino-phenyl) -1-butyl) -amino-carbonylmethyl] -benzoic acid ethyl ester and 80% 3-chloroperbenzoic acid in ethanol.
Yield: 33.9% of theory,
Melting point: 110-115 ° C (from ethanol / diethyl ether)
Ber. (× 1 C₂H₅OH):C 69,39% H 8,32% N 5,78% Gef.:C 69,42% H 8,29% N 5,58%Ber. (× 1 C₂H₅OH): C 69.39% H 8.32% N 5.78% Found: C 69.42% H 8.29% N 5.58%
Molpeak (m/z): Ber.: 438 Gef.: 438Molpeak (m / z): calc .: 438 found: 438
Hergestellt aus 4-[N-(α-Phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino-
carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester durch Oxidation mit
80%iger 3-Chlor-perbenzoesäure in Chloroform.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210-212°CMade from ethyl 4- [N- ( α- phenyl-2-piperidino-benzyl) -amino-carbonylmethyl] -benzoate by oxidation with 80% 3-chloro-perbenzoic acid in chloroform.
Yield: 32% of theory,
Melting point: 210-212 ° C
Ber.:C 73,70% H 6,83% N 5,93% Gef.:C 73,49% H 6,79% N 5,72%Calc .: C 73.70% H 6.83% N 5.93% Found: C 73.49% H 6.79% N 5.72%
Man rührt die Lösung von 0,85 g (1,68 mMol) 2-Äthoxy-4-[N-(1- (2-(1-oxido-1-piperidino)-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmet-hyl)- benzoesäure-äthylester-semihydrat in 8,5 ml Äthanol zusammen mit 2,6 ml 1N-Natronlauge 2 Stunden bei 60°C. Danach neutralisiert man mit 2,6 ml 1N-Salzsäure und kühlt in Eis ab. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und trocknet ihn bei 100°C/l Torr. Man erhält 0,39 g (48% der Theorie) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-(1-oxido-1-piperidino)- phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure- semihydrat vom Schmelzpunkt 209-211°C.The solution of 0.85 g (1.68 mmol) of 2-ethoxy-4- [N- (1- (2- (1-oxido-1-piperidino) phenyl) -3-methyl-1-butyl) aminocarbonylmethyl) - ethyl benzoate semi-hydrate in 8.5 ml Ethanol together with 2.6 ml of 1N sodium hydroxide solution for 2 hours 60 ° C. Then neutralized with 2.6 ml of 1N hydrochloric acid and cools down in ice. Filter the precipitate one and dry it at 100 ° C / l torr. 0.39 g is obtained (48% of theory) 2-ethoxy-4- [N- (1- (2- (1-oxido-1-piperidino) - phenyl) -3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoic acid- semihydrate with melting point 209-211 ° C.
Ber. (× 0,5 H₅O):C 67,89% H 7,81% N 5,86% Gef.:C 67,81% H 7,78% N 5,92%Ber. (× 0.5 H₅O): C 67.89% H 7.81% N 5.86% Found: C 67.81% H 7.78% N 5.92%
Positives FAB-Spektrum (M+H)⁺: Ber.: 469 Gef.: 469Positive FAB spectrum (M + H) Ber: calc .: 469 found: 469
Analog Beispiel 2 werden erhalten:Analogously to Example 2, the following are obtained:
Hergestellt aus 4-[N-(1-(2-(1-Oxido-1-piperidino)-phenyl)-1-
butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester × 1 Äthanol
durch Verseifung mit 1N-Natronlauge in Äthanol.
Ausbeute: 76,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210-215°C (Zers.)Made from ethyl 4- [N- (1- (2- (1-oxido-1-piperidino) phenyl) -1-butyl) aminocarbonylmethyl] benzoate × 1 ethanol by saponification with 1N sodium hydroxide solution in ethanol.
Yield: 76.8% of theory,
Melting point: 210-215 ° C (decomp.)
Ber. (× 1 C₂H₅OH):C 68,40% H 7,95% N 6,14% Gef.:C 68,31% H 7,69% N 6,40%Ber. (× 1 C₂H₅OH): C 68.40% H 7.95% N 6.14% Found: C 68.31% H 7.69% N 6.40%
Negatives FAB-Spektrum (M-H)-: Ber.: 409 Gef.: 409Negative FAB spectrum (MH) - : calc .: 409 found: 409
Hergestellt aus 4-[N-(α-Phenyl-2-(1-oxido-1-piperidino)-
benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester durch
Verseifung mit 1N-Natronlauge in Äthanol.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-195°CMade from ethyl 4- [N- ( α -phenyl-2- (1-oxido-1-piperidino) benzyl) aminocarbonylmethyl] benzoate by saponification with 1N sodium hydroxide solution in ethanol.
Yield: 71% of theory,
Melting point: 193-195 ° C
Ber. (× 0,75 H₂O):C 70,80% H 6,49% N 6,12% Gef.:C 70,83% H 6,49% N 5,95%Ber. (× 0.75 H₂O): C 70.80% H 6.49% N 6.12% Found: C 70.83% H 6.49% N 5.95%
Negatives FAB-Spektrum (M-H)-: Ber.: 443 Gef.: 443 Negative FAB spectrum (MH) - : calc .: 443 found: 443
Bei der Oxidation von 4-[N-(1-(2-Piperidino)-phenyl)-1-butyl)-
aminocarbonylmethyl]benzoesäure mit 3-Chlor-perbenzoesäure/
Methanol oder mit 30%igem Wasserstoffperoxid/Eisessig
entsteht entsprechend Dünnschichtchromatogramm und Massenspektrum
das gleiche N-Oxid wie in Beispiel 2a beschrieben.
Negatives FAB-Spektrum (M-H)-: Ber.: 409 Gef.: 409
The oxidation of 4- [N- (1- (2-piperidino) phenyl) -1-butyl) aminocarbonylmethyl] benzoic acid with 3-chloroperbenzoic acid / methanol or with 30% hydrogen peroxide / glacial acetic acid results in a thin layer chromatogram and mass spectrum the same N-oxide as described in Example 2a.
Negative FAB spectrum (MH) - : calc .: 409 found: 409
Zusammensetzung:Composition:
1 Tablette enthält:1 tablet contains:
Wirksubstanz (1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mgActive substance (1) 5.0 mg corn starch (2) 62.0 mg lactose (3) 48.0 mg polyvinylpyrrolidone (4) 4.0 mg magnesium stearate (5) 1.0 mg 120.0 mg
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die
feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite
gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockene Granulat
wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite geschlagen und
mit 5 vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer
Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit
einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg1, 2, 3 and 4 are mixed and moistened with water. The moist mixture is pressed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and dried at approx. 45 ° C. The dry granules are passed through a sieve with a mesh size of 1.0 mm and mixed with 5. The finished mixture is pressed into tablets on a tablet press with stamps of 7 mm in diameter, which are provided with a partial notch.
Tablet weight: 120 mg
1 Drag´ekern enthält:1 drag core contains:
Wirksubstanz (1)2,5 mg Kartoffelstärke (2)44,0 mg Milchzucker (3)30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 80,0 mgActive substance (1) 2.5 mg potato starch (2) 44.0 mg milk sugar (3) 30.0 mg polyvinylpyrrolidone (4) 3.0 mg magnesium stearate (5) 0.5 mg 80.0 mg
1, 2, 3 und 4 werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm
Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat
anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von 5
werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit
einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten
Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht
überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 120 mg1, 2, 3 and 4 are mixed well and moistened with water. The moist mass is pressed through a sieve with a mesh size of 1 mm, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve. After admixing 5, curved drag cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tabletting machine. The drag 'cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc. The finished drages are polished with wax.
Drag weight: 120 mg
Zusammensetzung:Composition:
1 Tablette enthält:1 tablet contains:
Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Active substance 10.0 mg milk sugar powder 70.0 mg corn starch 31.0 mg polyvinylpyrrolidone 8.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg
Die Mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite granuliert und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gerieben, mit Magnesiumstearat homogen vermischt und verpreßt.The mixture of the active substance, milk sugar and corn starch comes with a 20% solution of polyvinylpyrrolidone moistened in water. The moist mass is replaced by a Sieve granulated with a mesh size of 1.5 mm and dried at 45 ° C. The dried granulate is passed through a sieve 1 mm mesh, grated, homogeneous with magnesium stearate mixed and pressed.
Tablettengewicht:120 mg Stempel:7 mm Durchmesser mit TeilkerbeTablet weight: 120 mg Stamp: 7 mm diameter with partial notch
1 Drag´ekern enthält:1 drag core contains:
Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mgActive ingredient 5.0 mg calcium phosphate secondary 70.0 mg corn starch 50.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 130.0 mg
Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer 15%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Siebe mit 1 mm Maschenweite geschlagen, bei 45°C getrocknet und anschließend durch dasselbe Sieb gerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat werden daraus Drag´ekerne gepreßt.The mixture of the active substance, calcium phosphate and corn starch comes with a 15% solution of polyvinylpyrrolidone moistened in water. The moist mass is replaced by a Sieves with 1 mm mesh size beaten, dried at 45 ° C and then rubbed through the same sieve. After mixing with the specified amount of magnesium stearate pressed from it 'drag' cores.
Kerngewicht:130 mg Stempel:7 mm DurchmesserCore weight: 130 mg Stamp: 7 mm diameter
Auf die so hergestellten Drag´ekerne wird auf bekannte Art
eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen
Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 180 mgA layer of sugar and talc is applied in a known manner to the drag 'cores thus produced. The finished drages are polished with wax.
Drag weight: 180 mg
Claims (13)
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
W eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und
n die Zahl 4, 5 oder 6 bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze.1. N-oxido-alkyleneamino derivatives of the formula in the
R₁ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or methoxy group,
R₂ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group,
R₃ is a hydrogen atom or an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms,
R₄ represents a hydrogen atom or a methyl group,
W is a carboxy group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part and
n denotes the number 4, 5 or 6, their enantiomers and their salts.
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom,
W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
n die Zahl 5 bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze.2. N-oxido-alkyleneamino derivatives of the formula I according to claim 1, in which
R₁ represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group,
R₂ is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group,
R₃ is a hydrogen atom, a methoxy or ethoxy group,
R₄ is a hydrogen atom,
W is a carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and
n denotes the number 5, their enantiomers and their salts.
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder in 2′-Stellung eine Methoxy- oder Ethoxygruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom,
W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
n die Zahl 5 bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze.3. N-oxido-alkyleneamino derivatives of the formula I according to claim 1, in which
R₁ is a hydrogen atom,
R₂ is an alkyl group with 2 to 4 carbon atoms,
R₃ is a hydrogen atom or, in the 2'-position, a methoxy or ethoxy group,
R₄ is a hydrogen atom,
W is a carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and
n denotes the number 5, their enantiomers and their salts.
R₁ bis R₄, W und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, oxydiert wird und
gewünschtenfalls anschließend ein erhaltener N-Oxido-alkylenimino- Ester der Formel II mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene racemische Verbindung der Formel II, in der R² mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel II in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt wird.10. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 6, characterized in that an alkyleneimino derivative of the formula in the
R₁ to R₄, W and n are as defined in claims 1 to 5, is oxidized and
if desired, an N-oxidoalkyleneimino ester of the formula II obtained is then converted into a corresponding carboxylic acid by means of hydrolysis and / or
a racemic compound of the formula II thus obtained, in which R², with the exception of the hydrogen atom as defined in claims 1 to 5, is separated into its enantiomers, and / or
a compound of formula II thus obtained is converted into its salts, in particular into its physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723232 DE3723232A1 (en) | 1987-07-14 | 1987-07-14 | Novel N-oxidoalkyleneamino derivatives, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723232 DE3723232A1 (en) | 1987-07-14 | 1987-07-14 | Novel N-oxidoalkyleneamino derivatives, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3723232A1 true DE3723232A1 (en) | 1989-01-26 |
Family
ID=6331538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873723232 Withdrawn DE3723232A1 (en) | 1987-07-14 | 1987-07-14 | Novel N-oxidoalkyleneamino derivatives, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3723232A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108673A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of papilloma virus |
| FR2923825A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-22 | Anaconda Pharma Soc Par Action | NOVEL INHIBITORS OF HUMAN PAPILLOMA VIRUS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME. |
-
1987
- 1987-07-14 DE DE19873723232 patent/DE3723232A1/en not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004108673A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of papilloma virus |
| WO2004108673A3 (en) * | 2003-06-09 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibitors of papilloma virus |
| US7582766B2 (en) | 2003-06-09 | 2009-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of papilloma virus |
| FR2923825A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-22 | Anaconda Pharma Soc Par Action | NOVEL INHIBITORS OF HUMAN PAPILLOMA VIRUS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME. |
| WO2009065893A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Anaconda Pharma | New human papilloma virus inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| US8440833B2 (en) | 2007-11-20 | 2013-05-14 | Anaconda Pharma | Human papilloma virus inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69015842T2 (en) | Nicotinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them. | |
| DE69531956T2 (en) | IMIDAZOLE DERIVATIVES WITH PROTEIN KINASE, IN PARTICULAR EGF-R TYROSINKINASE, INHIBITING EFFECT | |
| WO2006018222A1 (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments | |
| DE19846514A1 (en) | New arylmethyl and heterocyclylmethyl substituted heteroaryl-indazole derivatives useful in treatment of cardiovascular, ischemic and urogenital disorders | |
| DE3522604A1 (en) | NEW SOLID FORMS OF 2- (GAMMA) THOXY-4- (N- (1- (2- (2-PIPERIDINO-PHENYL) -3-METHYL-1-BUTYL) -AMINOCARBONYLMETHYL) -BENZOESIC ACID, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE FORMS | |
| DE2415763A1 (en) | NEW BENZOCHINOLIZINES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE MEANS CONTAINING THEM | |
| DE3004750A1 (en) | NEW HETEROTRICYCLIC DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
| EP0044989B1 (en) | 5-subsituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-ones, process for preparing them and medicaments containing them | |
| DE3586411T2 (en) | DOPAMINE ANTAGONISTE. | |
| EP0006114B1 (en) | 7-methoxy-5-oxo-5h-thiazolo(2,3-b)quinazolin-2-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts, process for their preparation and medicines containing them | |
| DE2461802A1 (en) | PYRAZINE DERIVATIVES | |
| EP0019172A1 (en) | 6-Substituted 11-alkylene-morphantridines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2410852A1 (en) | NEW CHINOXALIN-2-CARBOXAMIDOTETRAZOLE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THE PRODUCTS CONTAINING THESE | |
| DE69215482T2 (en) | 2,2'-alkylenediindole derivatives, process for their preparation, medicaments containing them and their use as an ulcer therapeutic | |
| DE3629929A1 (en) | NEW SULFONAMIDO-AETHYL COMPOUNDS, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| EP0043054B1 (en) | Pyrimidine derivatives, their preparation and medicaments containing them | |
| DE3723232A1 (en) | Novel N-oxidoalkyleneamino derivatives, medicaments containing these compounds, and processes for their preparation | |
| EP0027268A2 (en) | Quinazoline derivatives, process and intermediates for their preparation, medicaments containing them and their pharmaceutical use | |
| CH616935A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| EP0233483A2 (en) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and therapeutical use | |
| DE2804909A1 (en) | IMIDAZO ANGLE CLAMP ON 1.5-B ANGLE CLAMP TO -PYRIDAZINE | |
| EP0110219B1 (en) | Heterocyclic substituted nitriles, their production and their use as medicaments | |
| DD148633A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING HEXAHYDRO-1,4-OXAZEPINENE | |
| DE2003744C2 (en) | 3-Amino-2-bicyclo [2.2.2] octan-2-ols disubstituted in the 3- and 4-positions, processes for their preparation and pharmaceuticals containing the same | |
| EP0061709B1 (en) | 5,6-dihydro-11-alkylene-morphantridin-6-ones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |