DE3721137A1 - Fat emulsion for intravenous use - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Fettemulsionen zur intravenösen Anwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Anwendung bei bestimmten Krankheitszuständen.The invention relates to fat emulsions for intravenous use, Processes for their manufacture and their use in certain Disease states.
Die Verwendung von Fettemulsionen zur intravenösen Anwendung, insbesondere zur Kalorienzufuhr und zur Versorgung mit der essentiellen ungesättigten Fettsäure Linolsäure ist seit langem bekannt. Neben Fettemulsionen werden bei der parenteralen Ernährung meist gleichzeitig Aminosäurenlösungen, Kohlenhydratlösungen und Elektrolytlösungen sowie Vitamine zugeführt.The use of fat emulsions for intravenous use, in particular for calorie intake and for the supply of essential Unsaturated fatty acid linoleic acid has long been known. In addition to fat emulsions, parenteral nutrition is mostly used at the same time amino acid solutions, carbohydrate solutions and electrolyte solutions as well as added vitamins.
Bisher übliche und auch im Handel befindliche Fettemulsionen bestehen aus einer Fettkomponente, einem geeigneten Emulgator und einer oder mehrerer Komponenten, vor allem Zuckeralkohole wie z. B. Sorbit, Xylit und/oder Glycerin, welche die Fettemulsion blutisoton machen sollen.Fat emulsions customary up to now and also on the market exist from a fat component, a suitable emulsifier and one or more components, especially sugar alcohols such as B. Sorbitol, xylitol and / or glycerin, which makes the fat emulsion isotonic with blood should do.
Als Fette werden bisher ausschließlich pflanzliche Öle (= Fette) eingesetzt, so z. B. Baumwollsamenöl, Sojaöl, Distelöl (= Saffloröl) und/oder Kokosnußöl in Form sog. mittelkettiger Triglyceride (= MCT-ÖL). Die Hauptbestandteile dieser Öle sind Triglyceride langkettiger gesättigter und ungesättigter Fettsäuren (LCT; C₁₆-C₂₀). Mittelkettige Triglyceride sind ebenfalls pflanzlicher Herkunft und enthalten im wesentlichen gesättigte Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 8-12 Kohlenstoffatomen.So far only vegetable oils (= fats) have been used as fats used, e.g. B. cottonseed oil, soybean oil, safflower oil (= safflower oil) and / or coconut oil in the form of so-called medium-chain triglycerides (= MCT-OIL). The main components of these oils are long chain triglycerides saturated and unsaturated fatty acids (LCT; C₁₆-C₂₀). Medium chain triglycerides are also of vegetable origin and essentially contain saturated fatty acids with a chain length of 8-12 carbon atoms.
So wird in der deutschen Patentschrift 12 49 454 eine Fettemulsion beschrieben, die aus Sojaöl und Eiphosphatid als Emulgator besteht. In der Europäischen Patentschrift 00 71 995 ist eine Fettemulsion beschrieben, deren Fettkomponente aus einem Gemisch von Sojabohnenöl und mittelkettigen Triglyceriden besteht.So in the German patent specification 12 49 454 a fat emulsion described, which consists of soybean oil and egg phosphatide as an emulsifier. A fat emulsion is described in European Patent 00 71 995, their fat component from a mixture of soybean oil and medium chain triglycerides.
Mit den bisher beschriebenen und bekannten Fettemulsionen sollen dem Patienten sowohl Kalorien wie auch die essentielle Fettsäure Linolsäure zugeführt werden. In geringerem Umfang wird, vor allem bei Fettemulsionen mit Sojabohnenöl, auch die dreifach ungesättigte Linolensäure zugeführt.With the fat emulsions described and known so far, the Patients have both calories and the essential fatty acid linoleic acid are fed. To a lesser extent, especially with fat emulsions with soybean oil, also fed the triple unsaturated linolenic acid.
In der folgenden Tabelle wird ein Überblick über die Fettsäurenzusammensetzung der für Fettemulsionen verwendeten Öle gegeben: The following table provides an overview of the fatty acid composition of oils used for fat emulsions:
Die in den bisher üblichen Fettemulsionen enthaltene Linolsäure wird als essentieller Nahrungsbestandteil angesehen, da beim Fehlen von Linolsäure im Tierexperiment Mangelerscheinungen zu beobachten sind, welche durch die Zufuhr von Linolsäure beseitigt werden können.The linoleic acid contained in the usual fat emulsions is considered essential Food component viewed, because in the absence of linoleic acid in animal experiments Deficiency symptoms can be observed, which are caused by the intake of Linoleic acid can be eliminated.
Der Ausdruck "mehrfach ungesättigte Fettsäuren" bedeutet nach heutigem Verständnis fast immer die zweifach ungesättigte Fettsäure Linolsäure, die den größten Teil der dem Menschen zugeführten Anteil an ungesättigten Fettsäuren stellt. In geringerem Umfang enthalten Pflanzenöle (vor allem Sojaöl und Rapsöl) auch die dreifach ungesättigte Fettsäure Linolensäure.The term "polyunsaturated fatty acids" means according to today's understanding almost always the di-unsaturated fatty acid linoleic acid, the largest Part of the proportion of unsaturated fatty acids supplied to humans. In Vegetable oils (especially soybean oil and rapeseed oil) also contain to a lesser extent triple unsaturated fatty acid linolenic acid.
Zur Herstellung von Fettemulsionen wurden bisher ausschließlich Pflanzenöle verwendet, welche als ungesättigte Fettsäuren Linolsäure und Linolensäure enthielten. Reines Distelöl, das keine Linolensäure enthält, sowie reine MCT-Öle haben sich langfristig bei Fettemulsionen nicht bewährt. Sie werden daher meist im Gemisch mit Sojaöl eingesetzt.So far, only vegetable oils have been used to produce fat emulsions, which contained linoleic acid and linolenic acid as unsaturated fatty acids. Pure safflower oil that does not contain linolenic acid, as well as pure MCT oils has not proven itself over the long term with fat emulsions. They are therefore usually mixed used with soybean oil.
Die Möglichkeit, andere Öle als Pflanzenöle bei der Herstellung von Fettemulsionen zur intravenösen Anwendung zu verwenden, wurde als nicht möglich und sinnvoll erachtet, ja als schädlich angesehen.The ability to use oils other than vegetable oils in the manufacture of fat emulsions To use for intravenous use was not possible and useful considered, yes considered harmful.
Völlig überraschend und im Gegensatz zur herrschenden Meinung und unter Überwindung eines Vorurteils der Fachwelt wurde nun gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß auch Öle tierischen Ursprungs, z. B. Fischöle und Lebertran mit einem relativ hohen Gehalt an den mehrfach ungesättigten Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure ausgezeichnet zur Herstellung von Fettemulsionen für die intravenöse Anwendung geeignet sind.Completely surprising and in contrast became the prevailing opinion and overcoming a prejudice of the professional world now found according to the present invention that oils also animal Origin, e.g. B. fish oils and cod liver oil with a relatively high content of the multiple Excellent unsaturated fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid suitable for the production of fat emulsions for intravenous use are.
Dabei werden überraschenderweise äußerst günstige medizinische Wirkungen erzielt, welche die Wirkung der Fettemulsion mit Pflanzenölen übertreffen. Die Fischöle, bzw. Lebertran können in den erfindungsgemäßen Fettemulsionen entweder alleine oder in Verbindung mit Pflanzenölen, insbesondere Sojaöl und MCT-Öl, verwendet werden. Surprisingly, extremely beneficial medical effects are achieved, which exceed the effect of the fat emulsion with vegetable oils. The fish oils or cod liver oil can be used in the fat emulsions according to the invention either alone or in combination with vegetable oils, especially soybean oil and MCT oil can be used.
Bei den mehrfach ungesättigten Fettsäuren unterscheidet man chemisch nach der Stellung der Doppelbindung im Molekül zwei Familien: Der Linolsäure-Typ besitzt jeweils eine Doppelbindung im Abstand von 6 Kohlenstoffatomen vom Methylende der Fettsäuren und wird dementsprechend als Omega-6-Typ bezeichnet. Zu diesen Omega-6-Fettsäuren gehört neben der Linolsäure als wichtigster Vertreter die Arachidonsäure. In der zweiten Familie - auch als Linolensäure-Typ bezeichnet - ist jeweils eine Doppelbindung nur 3 Kohlenstoff-Atome vom Methylende entfernt; diese Fettsäuren bezeichnet man daher als Omega-3-Fettsäuren. Zu diesen Omega-3-Fettsäuren gehören neben der Linolensäure vor allem die Eicosapentanesäure und die Docosahexaensäure. Pflanzenöle (vgl. Tabelle) enthalten viel Omega-6-Fettsäuren und wenige Omega-3-Fettsäuren, praktisch ausschließlich als Linolsäure. Nur Leinöl als pflanzliches Öl enthält relativ viel Linolsäure, nämlich 29-54%.A distinction is made chemically in the case of polyunsaturated fatty acids after the position of the double bond in the molecule two families: The linoleic acid type has a double bond at a distance of 6 carbon atoms from the methyl end of the fatty acids and becomes accordingly referred to as the omega-6 type. These include omega-6 fatty acids in addition to linoleic acid, the most important representative is arachidonic acid. In the second family - also called linolenic acid type - is a double bond is only 3 carbon atoms away from the methyl end; these fatty acids are therefore called omega-3 fatty acids. In addition to linolenic acid, these omega-3 fatty acids include above all eicosapentanoic acid and docosahexaenoic acid. Vegetable oils (cf. Table) contain a lot of omega-6 fatty acids and few omega-3 fatty acids, practically exclusively as linoleic acid. Only linseed oil as a vegetable Oil contains a fair amount of linoleic acid, namely 29-54%.
Die fünffach ungesättigte Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure und die sechsfach ungesättigte Docosahexaensäure sind in geringem Umfang in Milch enthalten, aber vor allem in Fischölen und Lebertran. Pflanzliche Öle wie Sojaöl, Distelöl (= Saffloröl), Baumwollsaatöl und MCT-Öl enthalten keine Eicosapentaensäure und keine Docosahexaensäure.The five-fold unsaturated omega-3 fatty acid and eicosapentaenoic acid the six-fold unsaturated docosahexaenoic acid are low Contained in milk, but mainly in fish oils and cod liver oil. Vegetable oils such as soybean oil, safflower oil (= safflower oil), cottonseed oil and MCT oil contain no eicosapentaenoic acid and no docosahexaenoic acid.
Die Herstellung von Fettemulsionen mit Fischölen, bzw. Lebertran und deren günstige medizinische Ergebnisse sind völlig überraschend, da man seit ca. 30 Jahren ausschließlich und alleinig Fettemulsionen aus Pflanzenölen herstellte.The production of fat emulsions with fish oils or cod liver oil and their favorable medical results are completely surprising because fat emulsions have been made exclusively for about 30 years Made vegetable oils.
Die zur Herstellung verwendeten Fischöle, in denen die Fettsäuren in der Form von Triglyceriden gebunden sind, werden im allgemeinen aus fetten Hochseefischen gewonnen, z. B. Hering, Makrele, Sardine, Sprotte, Seelachs, Lachs.The fish oils used in the production, in which the fatty acids in the form of triglycerides are generally from fat deep sea fishing won, e.g. B. herring, mackerel, sardine, sprat, Pollack, salmon.
Als Fischöle können Öle von einer Fischart, z. B. Sardinenöl, Lachsöl oder Fischöl-Gemische, die aus verschiedenen Fischen gewonnen werden, eingesetzt werden. Der Ausdruck "konzentrierte Form", bzw. "Fischöl- Konzentrat" ist dabei so zu verstehen, daß durch physikalische Methoden (z. B. Abkühlung) und/oder chemische Methoden (z. B. Umesterung) der Gehalt an Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure im Fischöl erhöht ist. Immer handelt es sich jedoch bei dem in der Fettemulsion verwendeten Fischöl um ein Triglycerid von Fettsäuren.As fish oils, oils of one species, e.g. B. sardine oil, salmon oil or fish oil mixtures obtained from different fish, be used. The expression "concentrated form" or "fish oil Concentrate "is to be understood in such a way that by physical methods (e.g. cooling) and / or chemical methods (e.g. transesterification) of the The content of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in fish oil increased is. However, it is always the one used in the fat emulsion Fish oil around a triglyceride of fatty acids.
Das in der Fettemulsion verwendete Fischöl, bzw. Fischöl-Konzentrat wird in bekannter Weise gewonnen. The fish oil or fish oil concentrate used in the fat emulsion is obtained in a known manner.
Dabei wird der Fisch mit heißem Wasser behandelt; das dabei sich als ölige Phase abscheidende Fischöl abgetrennt und gereinigt. Der ganze Vorgang erfolgt möglichst unter Inertgas, um eine Oxidation der Doppelbindungen der Fettsäuren zu vermeiden.The fish is treated with hot water; that turns out to be oily phase separating fish oil separated and cleaned. The whole The process is carried out, if possible, under inert gas in order to oxidize the double bonds to avoid the fatty acids.
Die Konzentrierung, wodurch der relative Gehalt an den mehrfach ungesättigten Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure sich erhöht, erfolgt durch Abkühlung auf Null Grad Celsius und darunter, wobei die Triglyceride mit gesättigten und einfach ungesättigten Fettsäuren, wie z. B. Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure bevorzugt auskristallisieren und abgetrennt werden. Dadurch steigt der relative Anteil der gewünschten mehrfach ungesättigten Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure an.The concentration, which reduces the relative content of the polyunsaturated Fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid increases, is done by cooling to zero degrees Celsius and below, whereby the triglycerides with saturated and monounsaturated fatty acids, such as As myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid are preferred crystallize out and be separated. This increases the relative Proportion of the desired polyunsaturated fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid.
Die Fischöle können auch - falls gewünscht - durch Umesterung konzentriert werden. Dabei werden die Triglyceride zunächst durch Behandlung mit einwertigen Alkoholen, z. B. mit Methanol (oder Äthanol) in die entsprechenden destillierbaren Ester (z. B. Methylester) umgewandelt, anschließend diese einer fraktionellen Destillation unterzogen und entsprechend an Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure angereichert und anschließend durch Behandlung mit Glycerin wieder in die Triglyceride umgewandelt. Beispiele für die Zusammensetzung von Fischölen (= Fischöl-Konzentrat) in denen die Fettsäuren als Triglyceride vorliegen, sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben:If desired, the fish oils can also be concentrated by transesterification will. The triglycerides are first treated with monohydric alcohols, e.g. B. with methanol (or ethanol) in the corresponding distillable esters (e.g. methyl esters) converted, then subjected to a fractional distillation and accordingly enriched in eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid and then converted back to the triglycerides by treatment with glycerin. Examples of the composition of fish oils (= fish oil concentrate) in which the fatty acids are present as triglycerides are as follows Table 2 stated:
Den verwendeten Fischölen kann zur Stabilisierung und zur Versorgung der Patienten auch Vitamin E zugesetzt werden.The fish oils used can be used to stabilize and supply the Vitamin E can also be added to patients.
Auch Lebertrane (z. B. aus Dorsch, Heilbutt) können für die Fettemulsion verwendet werden. Da Lebertrane jedoch relativ viel Vitamin A und D enthalten, deren hohe Zufuhr eventuell zu Inoxikationserscheinungen führen kann, sind Fischöle, die relativ wenig Vitamin A und Vitamin D enthalten, bevorzugt. Cod liver oil (e.g. from cod, halibut) can also be used for the fat emulsion be used. However, since cod liver oil contains a relatively high amount of vitamins A and D, their high intake may lead to signs of inoxication are fish oils that contain relatively little vitamin A and vitamin D, prefers.
Neben Fettemulsionen aus Fischölen, die vorwiegend die mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure enthalten, ist es bei der Anwendung von Fettemulsionen wünschenswert, daß diese Fettemulsion zusätzlich auch ausreichend Omega-6-Fettsäuren, nämlich vor allem Linolsäure enthalten. Dies läßt sich dadurch erreichen, daß bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Fettemulsion als Fett Gemische aus Pflanzenölen und Fischölen eingesetzt werden. Als Pflanzenöle besonders bevorzugt sind dabei Sojabohnenöl und Distelöl (Saffloröl).In addition to fat emulsions from fish oils, which are predominantly the polyunsaturated Omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid it is desirable when using fat emulsions, that this fat emulsion also contains sufficient omega-6 fatty acids, namely mainly contain linoleic acid. This can be achieved that in the preparation of the fat emulsion according to the invention as Fat mixtures of vegetable oils and fish oils can be used. As vegetable oils Soybean oil and safflower oil (safflower oil) are particularly preferred.
Daher werden erfindungsgemäß auch Fettemulsionen hergestellt, die ein ausgewogenes Verhältnis von Omega-3-Fettsäuren (vor allem Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure) zu Omega-6-Fettsäuren (im wesentlichen Linolsäure) haben. Solche günstigen Verhältnisse (ausgedrückt in Gewichtsprozent) sind ein Verhältnis von Omega-3-Fettsäuren zu Omega-6-Fettsäuren von 1 : 4 bis 4 : 1, bevorzugt von 1 : 2 bis 2 : 1.Therefore, fat emulsions are also produced according to the invention which are balanced Ratio of omega-3 fatty acids (especially eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) to omega-6 fatty acids (mainly linoleic acid) to have. Such favorable ratios (expressed in weight percent) are a ratio of omega-3 fatty acids to omega-6 fatty acids from 1: 4 to 4: 1, preferably from 1: 2 to 2: 1.
Solche Verhältnisse können erzielt werden indem als Fettkomponente Gemische von Fischölen mit Pflanzenölen verwendet werden, wobei als Pflanzenöle Sojaöl und/oder Distelöl (Saffloröl) bevorzugt sind. Insbesondere bevorzugt ist Sojaöl.Such ratios can be achieved by using mixtures as the fat component of fish oils with vegetable oils are used, with soybean oil being used as vegetable oils and / or safflower oil (safflower oil) are preferred. Is particularly preferred Soybean oil.
Wird ein relativ höherer Gehalt an der Omega-3-Fettsäure Linolensäure gewünscht, kann Leinöl als Öl-Komponente eingesetzt werden.If a relatively higher content of the omega-3 fatty acid linolenic acid is desired, linseed oil can be used as an oil component.
Auch MCT-Fette können im Gemisch mit Fischöl eingesetzt werden, ebenso selbstverständlich ein Gemisch aus Fischöl mit Sojaöl und MCT-Öl. Zur Herstellung der Fettemulsion ist die Verwendung eines Emulgators nötig. Als Emulgator werden Phosphatidyl-Choline verwendet, welche beispielsweise in Form von Eilecithin, Sojalecithin und/oder hydriertem Sojalecithin eingesetzt werden können. Eilecithin ist bevorzugt.MCT fats can also be used in a mixture with fish oil, as well of course a mixture of fish oil with soybean oil and MCT oil. The use of an emulsifier is necessary to prepare the fat emulsion. Phosphatidyl cholines are used as emulsifiers, for example used in the form of egg lecithin, soy lecithin and / or hydrogenated soy lecithin can be. Egg lecithin is preferred.
Vorteilhaft für Verträglichkeit und Stabilität sind außerdem weitere Zusätze von Salzen, besonders von Alkalisalzen langkettiger Fettsäuren, Cholesterin und/oder Cholesterinderivate, die einzeln oder in Kombination miteinander in Mengen von 0 bis 5 Prozent enthalten sind. Als Beispiele langkettiger Fettsäuren können Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure genannt werden.Additional additives are also advantageous for compatibility and stability of salts, especially of alkali salts of long chain fatty acids, cholesterol and / or cholesterol derivatives, individually or in combination with each other are contained in amounts of 0 to 5 percent. As examples of long chain Fatty acids can include palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid.
Bevorzugt werden die Natriumsalze der langkettigen Fettsäuren und auch Cholesterinester langkettiger Fettsäuren in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Gewichts- Prozent bezogen auf die Gesamtemulsion.The sodium salts of long-chain fatty acids and also cholesterol esters are preferred long chain fatty acids in an amount of 0.005 to 0.1 weight Percentage based on the total emulsion.
Die Herstellung der Fettemulsion erfolgt durch Emulgierung in einem Hochdruck- Homogenisator, z. B. vom Typ Manton-Gaulin. Diese an sich bekannten Hochdruck-Homogenisatoren arbeiten je nach Typ zur Erzeugung der Emulsion mit einem bis zu sechs Kolben. The fat emulsion is produced by emulsification in a high-pressure Homogenizer, e.g. B. of the Manton-Gaulin type. These known per se High-pressure homogenizers work depending on the type to produce the emulsion with one to six pistons.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß es zur Herstellung einer homogenen und einwandfreien Emulsion mit einer Partikelgröße von kleiner als 3 Mikron nötig ist, einen Hochdruckhomogenisator zu verwenden, der mindestens drei Kolben besitzt. Verwendet man Homogenisatoren, die nur einen oder zwei Kolben zur Erzeugung der Emulsion besitzen, kommt es zum sog. "Aufrahmen", d. h. ein kleiner Teil der Emulsion hat eine größere Partikelgröße. Diese größeren Partikel sammeln sich nach dem Abfüllen der Emulsion in Glasflaschen am oberen Rand und bilden dort ein rahmartiges Gebilde.It was surprisingly found that it was used to produce a homogeneous and perfect emulsion with a particle size of smaller than 3 microns is necessary to use a high pressure homogenizer that has at least three pistons. If you use homogenizers that only have one or two pistons to create the emulsion, it happens for so-called "creaming", d. H. a small part of the emulsion has a larger one Particle size. These larger particles collect after filling the emulsion in glass bottles at the top and form a cream-like one Structures.
Die Homogenisierung sollte bei Temperaturen von 25°C bis 55°C durchgeführt werden bei Druck von 300 bis 500 kg/cm². Vorteilhaft homogenisiert man die Emulsion zu einer gewünschten Partikelgröße unter 3 Mikron, bevorzugt unter 1 Mikron. Der gesamte Herstellungsvorgang sollte möglichst unter Ausschluß von Sauerstoff unter Inertgas durchgeführt werden, um die Oxidation der ungesättigten Fettsäuren weitgehend zu vermeiden.The homogenization should be carried out at temperatures from 25 ° C to 55 ° C are at a pressure of 300 to 500 kg / cm². The homogenization is advantageous Emulsion to a desired particle size below 3 microns, preferably below 1 micron. The entire manufacturing process should be excluded if possible of oxygen under inert gas are carried out to the oxidation avoid unsaturated fatty acids to a large extent.
Um eine sterile Fettemulsion zu bekommen, muß die Fettemulsion hitzesterilisiert werden. Eine Sterilisation von Infusionslösungen erfolgt üblicherweise bei ca. 105-123°C in sog. Standautoklaven. In diese Autoklaven werden die in Glasflaschen, bzw. Kunststoffbehältnissen abgefüllten Lösungen hineingestellt (in entsprechende Behältnisse) und mittels überhitztem Wasser (unter Druck) oder Wasserdampf sterilisiert. Dabei werden die Glasflaschen, bzw. Kunststoffbehältnisse nicht bewegt.To get a sterile fat emulsion, the fat emulsion must be heat sterilized will. Sterilization of infusion solutions is usually carried out at approx. 105-123 ° C in so-called standing autoclaves. Be in these autoclaves the solutions filled in glass bottles or plastic containers placed (in appropriate containers) and by means of superheated water (under pressure) or steam sterilized. The glass bottles, or plastic containers not moved.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß man stabilere Emulsionen erhält - die außerdem eine gewünschte geringere Partikelgröße besitzen - wenn die Fettemulsion nicht in einem Standautoklaven, sondern in einem sog. "Rotationsautoklaven" sterilisiert wird. In einem solchen Rotationsautoklaven stehen die Glasflaschen nicht still, sondern werden langsam über Kopf rotiert. Dadurch erhält man überraschenderweise eine stabilere Emulsion als bei Verwendung eines Standardautoklaven. Die Teilchengröße, die für die Qualität der Fettemulsion mitentscheidend ist, nimmt bei Verwendung eines Rotationsautoklaven unter sonst gleichen Bedingungen weniger zu als bei Sterilisation in einem Standautoklaven.Surprisingly, it has now been found that more stable emulsions are used receives - which also have a desired smaller particle size - if the fat emulsion is not in a standing autoclave, but in a so-called "Rotary autoclave" is sterilized. In such a rotary autoclave the glass bottles do not stand still, but slowly become overhead rotates. This surprisingly gives a more stable emulsion than when using a standard autoclave. The particle size required for the The quality of the fat emulsion is decisive when using a Rotary autoclaves under otherwise identical conditions less than with sterilization in a standing autoclave.
Beispiele für handelsübliche Rotationsautoklaven sind Pilot Rotor 900 und Rotomat der Firma Stock, Neumünster. Examples of commercially available rotary autoclaves are Pilot Rotor 900 and Rotomat from Stock, Neumünster.
Bei der tierexperimentellen und klinischen Erprobung der erfindungsgemäßen Fettemulsion beobachtet man neben einer guten Verträglichkeit zusätzlich überraschenderweise eine äußerst günstige Beeinflussung klinischer, biochemischer und hämotologischer Parameter.In animal and clinical testing of the invention In addition to good tolerance, fat emulsion is also observed Surprisingly, an extremely favorable influence on clinical, biochemical and hemotological parameters.
Diese Wirkungen der erfindungsgemäßen Fettemulsionen sind überraschenderweise günstiger als die der Fettemulsionen mit ausschließlich pflanzlichen Ölen wie z. B. Sojaölen.These effects of the fat emulsions according to the invention are surprising cheaper than that of fat emulsions with only vegetable Oils such as B. Soybean oils.
Die Untersuchungen zeigen, daß bei schweren Verbrennungen, bei denen Fettemulsionen in großem Ausmaß intravenös zugeführt werden, die erfindungsgemäßen Fettemulsionen mit Fischöl einen signifikant geringeren Gewichtsverlust zur Folge hatten als Fettemulsionen mit Sojaöl, obwohl die Kalorienzufuhr identisch war.The studies show that severe burns involving fat emulsions are administered intravenously to a large extent, the invention Fat emulsions with fish oil have a significantly lower weight loss resulted in fat emulsions with soybean oil, although the calorie intake was identical.
Der geringere Gewichtsverlust unter den erfindungsgemäßen Emulsionen ist klinisch von großer Bedeutung, da es ein Hauptzweck der Zufuhr von Fettemulsionen ist, bei schweren Erkrankungen den Gewichtsverlust so gering wie möglich zu halten.The less weight loss among the emulsions of the invention is clinically of great importance as it is a primary purpose of supplying fat emulsions weight loss is so low for serious illnesses to keep as possible.
Vor allem bei Tumorpatienten wird ebenfalls eine parenterale Ernährung mit vorwiegend Fettemulsionen durchgeführt, um Gewichtsverluste zu vermeiden, bzw. zu minimieren.Parenteral nutrition is also used, especially in tumor patients mainly fat emulsions to avoid weight loss, or to minimize.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß mit den erfindungsgemäßen Fettemulsionen im Vergleich zu den bisherigen Fettemulsionen mit ausschließlich Pflanzenölen nicht nur der Gewichtsverlust vermieden wird, sondern auch das Tumorwachstum gehemmt wird.Surprisingly, it has now been found that with the invention Fat emulsions compared to previous fat emulsions with only Vegetable oils not only prevent weight loss, but also tumor growth is also inhibited.
Bei vielen Patienten unter parenteraler Ernährung spielt die Thrombozytenaggregation sowie die Blutungszeit eine wichtige Rolle, insbesondere z. B. bei Patienten mit Herzerkrankungen. Die Thrombozyten-Aggregation soll bei diesen Patienten vermindert und die Blutungszeit verlängert werden, um das Auftreten, bzw. Wiederauftreten eines Herzinfarktes zu verhindern.Platelet aggregation plays a role in many patients on parenteral nutrition as well as the bleeding time play an important role, especially e.g. B. in patients with heart disease. Platelet aggregation is said to these patients will be reduced and the bleeding time extended to To prevent the occurrence or recurrence of a heart attack.
Dies ist durch Einsatz der erfindungsgemäßen Fettemulsionen möglich. Im Vergleich zu herkömmlichen Fettemulsionen mit ausschließlich Pflanzenölen vermindern die erfindungsgemäßen Fettemulsionen mit Fischölen die Thrombozyten- Aggregation und verlängern die Blutungszeit. Damit können diese Emulsionen nicht nur zur Ernährung, sondern auch spezifisch zur Verminderung der Thrombozyten- Aggregation und Verlängerung der Blutungszeit eingesetzt werden.This is possible by using the fat emulsions according to the invention. Compared reduce to conventional fat emulsions with only vegetable oils the fat emulsions according to the invention with fish oils the platelet Aggregation and prolong the bleeding time. So that these emulsions not only for nutrition, but also specifically for the reduction of platelet Aggregation and prolongation of the bleeding time can be used.
Folgende Herstellungs- und Anwendungsbeispiele erläutern die Erfindung:The following manufacturing and application examples illustrate the invention:
Zu 1 kg eines Fischöls werden 120 g gereinigte Eigelb-Phosphatide (enthaltend ca. 70% 3-sn-Phosphatidyl-Cholin) und 250 g Glycerin gegeben. Das verwendete Fischöl (= Triglycerid) hat die folgende Fettsäurezusammensetzung: Myristinsäure 7%, Palmitinsäure 16%, Palmitoleinsäure 10%, Stearinsäure 4%, Ölsäure 14%, Linolsäure 3,5%, Linolensäure 0,5%, Arachidonsäure 1%, Eicosapentaensäure 18%, Docosatetraensäure 1%, Docosapentaensäure 3%, Docosahexaensäure 12%.120 g of purified egg yolk phosphatides (containing about 70% 3-sn-phosphatidyl-choline) and 250 g glycerol. The fish oil (= triglyceride) used has the following fatty acid composition: Myristic acid 7%, palmitic acid 16%, palmitoleic acid 10%, Stearic acid 4%, oleic acid 14%, linoleic acid 3.5%, linolenic acid 0.5%, arachidonic acid 1%, eicosapentaenoic acid 18%, docosatetraenoic acid 1%, docosapentaenoic acid 3%, docosahexaenoic acid 12%.
Der Ansatz wird auf ca. 50°C erwärmt und mit einem schnellaufenden Rührer (z. B. Ultra-Turrax) gemischt. Nach Vorliegen einer gleichmäßigen Dispersion werden 4 l Aqua ad injektabilia unter Rühren zugefügt und mit einem schnellaufenden Rührer (z. B. Ultra-Turrax) grob voremulgiert. Anschließend wird in die so erhaltene Rohemulsion in einem Hochdruckhomogenisator mit drei Kolben (z. B. Manton-Gaulin Typ M 3) bei einer Temperatur von 35-45°C und einem Druck von 400 kg/cm² homogenisiert. Die Homogenisierung wird vier Mal durchgeführt. Dabei erhält man eine Emulsion, in der alle Partikel kleiner als 2 Mikron sind, im Mittel 0,2-0,4 Mikron.The batch is heated to approx. 50 ° C and with a fast running Mixer (e.g. Ultra-Turrax) mixed. After an even Dispersion 4 l Aqua ad injektabilia are added with stirring and roughly pre-emulsified with a high-speed stirrer (e.g. Ultra-Turrax). Then in the crude emulsion thus obtained in a high pressure homogenizer with three pistons (e.g. Manton-Gaulin type M 3) with one Temperature of 35-45 ° C and a pressure of 400 kg / cm² homogenized. The homogenization is carried out four times. You get one Emulsion in which all particles are smaller than 2 microns, on average 0.2-0.4 microns.
Die so entstandene Emulsion wird mit sauerstoffreiem, mit Stickstoff gesättigtem Auqa ad injektabilia auf 10 l aufgefüllt, in Glasflaschen geeigneter Qualität abgefüllt und nach allgemein bekanntem Verfahren hitzesterilisiert. Die Teilchen der sterilen und pyrogenfreien Emulsion sind kleiner als 2 Mikron, im Mittel 0,2-0,4 Mikron.The resulting emulsion is with oxygen-free, with nitrogen saturated Auqa ad injektabilia to 10 l, in glass bottles of suitable quality and in accordance with a generally known procedure heat sterilized. The particles of the sterile and pyrogen-free emulsion are smaller than 2 microns, on average 0.2-0.4 microns.
Wird die Emulgierung mit einem Hochdruckhomogenisator durchgeführt, der nur einen oder zwei Kolben besitzt (z. B. Manton-Gaulin Typ M 1 oder M 2), so "rahmt" die in Glasflaschen abgefüllte, sterilisierte Fettemulsion auf. Die Fettemulsion besteht nicht aus homogenen Partikeln, es sind dabei Partikel vorhanden, die größer als 4 Mikron sind und sich an der Oberfläche der Fettemulsion bevorzugt in Form eines rahmartigen Überzuges anreichern. Eine solche Emulsion ist nicht stabil und nicht brauchbar.If the emulsification is carried out with a high-pressure homogenizer, which has only one or two pistons (e.g. Manton-Gaulin type M 1 or M 2), so the "sterilized" framed in glass bottles Fat emulsion on. The fat emulsion does not consist of homogeneous particles, there are particles larger than 4 microns and are preferably in shape on the surface of the fat emulsion enrich a cream-like coating. Such an emulsion is not stable and unusable.
Zu 2 kg eines Fischöls werden 120 g gereinigtes Eilecithin (enthaltend ca. 65% 3-sn-Phosphatidyl-Cholin) und 250 g Glycerin gegeben: Das Fischöl ist ein Triglycerid aus Fettsäuren mit der folgenden Fettsäurenzusammensetzung: Myristinsäure 4%, Palmitinsäure 5%, Palmitoleinsäure 8%, Stearinsäure 0,5%, Ölsäure 10%, Linolsäure 1,5%, Linolensäure 1%; Arachidonsäure 3%, Eicosapentaensäure 30%, Docosatetraensäure 2%, Docosapentaensäure 3,5%, Docosahexaensäure 15%.120 g of purified egg lecithin (containing 65% 3-sn-phosphatidyl-choline) and 250 g glycerin: Fish oil is a triglyceride made from fatty acids with the following fatty acid composition: Myristic acid 4%, palmitic acid 5%, palmitoleic acid 8%, stearic acid 0.5%, oleic acid 10%, linoleic acid 1.5%, linolenic acid 1%; Arachidonic acid 3%, Eicosapentaenoic acid 30%, docosatetraenoic acid 2%, docosapentaenoic acid 3.5%, Docosahexaenoic acid 15%.
Der Ansatz wird auf ca. 50°C erwärmt und mit Hilfe eines schnellaufenden Rührers (Ultra-Turrax) gemischt. Danach werden 4 l Aqua ad injektabilia zugegeben und nochmals grob emulgiert mittels eines schnellaufenden Rührers (z. B. Ultra-Turrax). Anschließend wird die so erhaltene Rohemulsion in einem Hochdruckhomogenisator mit vier Kolben (z. B. Manton-Gaulin Typ M 4) bei einer Temperatur von 35-40°C und einem Druck von 400 kg/cm² homogenisiert. Die Homogenisierung wird vier Mal durchgeführt. Dabei erhält man eine Emulsion, in der alle Partikel kleiner als 2,5 Mikron sind, im Mittel 0,3-0,45 Mikron. Die so entstandene Emulsion wird mit sauerstoffreiem, mit Stickstoff gesättigtem Aqua ad injektabilia auf 10 l aufgefüllt, in Glasflaschen geeigneter Qualität abgefüllt und nach allgemein bekanntem Verfahren hitzesterilisiert. Die Teilchen der sterilen und pyrogenfreien Emulsion sind kleiner als 2,5 Mikron, im Mittel 0,3-0,45 Mikron.The batch is heated to approx. 50 ° C and with the help of a high-speed Mixer (Ultra-Turrax) mixed. Then 4 l of aqua ad injectabilia added and again roughly emulsified using a high-speed stirrer (e.g. Ultra-Turrax). Then the raw emulsion thus obtained is in one High-pressure homogenizer with four pistons (e.g. Manton-Gaulin type M 4) at one Homogenized temperature of 35-40 ° C and a pressure of 400 kg / cm². The homogenization is carried out four times. You get an emulsion in which all particles are smaller than 2.5 microns, on average 0.3-0.45 Micron. The resulting emulsion is with oxygen-free, with nitrogen saturated Aqua ad injektabilia to 10 l, more suitable in glass bottles Bottled quality and heat sterilized according to well-known procedures. The sterile and pyrogen-free emulsion particles are smaller than 2.5 microns, on average 0.3-0.45 microns.
Zu 20 kg eines Fischöls werden 1 200 g gereinigtes Eilecithin (enthaltend ca. 80% Phosphatidyl-Cholin und 50 g Natriumoleat unter Verwendung eines schnellaufenden Rührers (z. B. Ultra-Turrax) zugesetzt.1,200 g of purified egg lecithin (containing approx. 80% phosphatidyl choline and 50 g sodium oleate using a added high-speed stirrer (e.g. Ultra-Turrax).
Das Fischöl besteht aus Triglyceriden von Fettsäuren. Das Fischöl hat folgendes Fettsäurenmuster: Myristinsäure 1%, Palmitinsäure 3%, Palmitoleinsäure 10%, Stearinsäure 2%, Ölsäure 11%, Linolsäure 3%, Linolensäure 2%, Arachidonsäure 2%, Eicosapentaensäure 33%, Docosatetraensäure 1%, Docosapentaensäure 4%, Docosahexaensäure 24%. Nach Vorliegen einer gleichmäßigen Dispersion werden 250 g Glycerin und 4 l Aqua ad injektabilia (sauerstofffrei, mit Stickstoff gesättigt) unter Rühren zugesetzt und das Gemisch mit einem schnellaufenden Rührer (z. B. Ultra- Turrax) grob voremulgiert. Anschließend wird die so erhaltene Emulsion in einem Hochdruck-Homogenisator mit drei Kolben (z. B. Manton-Gaulin Typ M 3) bei einer Temperatur von ca. 40°C und einem Druck von 400 kg/cm² vier Mal emulgiert. Die so entstandene Emulsion wird mit sauerstofffreiem, mit Stickstoff gesättigtem Aqua ad injektabilia auf ein Volumen von 10 l aufgefüllt, in Glasflaschen geeigneter Qualität abgefüllt und nach bekanntem Verfahren in einem Standautoklaven hitzesterilisiert. Die Teilchen der sterilen und pyrogenfreien Emulsion sind alle kleiner als 1,5 Mikron, im Mittel 0,35 Mikron.The fish oil consists of triglycerides of fatty acids. The fish oil has the following Fatty acid pattern: Myristic acid 1%, palmitic acid 3%, palmitoleic acid 10%, stearic acid 2%, Oleic acid 11%, linoleic acid 3%, linolenic acid 2%, arachidonic acid 2%, eicosapentaenoic acid 33%, Docosatetraenoic acid 1%, Docosapentaenoic acid 4%, Docosahexaenoic acid 24%. After a uniform dispersion, 250 g of glycerol and 4 l Aqua ad injektabilia (oxygen-free, saturated with nitrogen) with stirring added and the mixture with a high-speed stirrer (e.g. Ultra Turrax) roughly pre-emulsified. The emulsion thus obtained is then in one High-pressure homogenizer with three pistons (e.g. Manton-Gaulin type M 3) a temperature of about 40 ° C and a pressure of 400 kg / cm² emulsified four times. The resulting emulsion is with oxygen-free, with nitrogen saturated Aqua ad injektabilia to a volume of 10 l, in glass bottles suitable quality and bottled in a known method Floor autoclaves are heat sterilized. The particles of sterile and pyrogen free Emulsions are all less than 1.5 microns, on average 0.35 microns.
Zu 1 kg Lachsöl werden 100 g Sojalecithin, 5 g Natriumpalmitat und 3 g Cholesterin gegeben und mit einem schnellaufenden Rührer (z. B. Ultra-Turrax) verrührt. Nach Zugabe von 250 g Glycerin und 4 l Aqua ad injektabilia wird wie in Beispiel 1 beschrieben, eine Fettemulsion hergestellt.100 g soy lecithin, 5 g sodium palmitate and 3 g cholesterol become 1 kg salmon oil given and with a high-speed stirrer (e.g. Ultra-Turrax) stirred. After adding 250 g glycerol and 4 l aqua ad injektabilia prepared as described in Example 1, a fat emulsion.
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird eine Fettemulsion hergestellt, welche als Fettkomponente 2 kg Lebertran (aus Dorschleber gewonnen entsprechend dem Deutschen Arzneibuch) pro 10 l Emulsion enthält, hergestellt.A fat emulsion is prepared by the process described in Example 2, which as a fat component 2 kg cod liver oil (obtained from cod liver contains according to the German Pharmacopoeia) per 10 l of emulsion.
Zu 1 kg einer Ölmischung, bestehend aus 500 kg Fischöl und 500 g Sojabohnenöl werden 120 g gereinigtes Eilecithin (enthaltend ca 75% 3-sn-Phosphatidyl- Cholin), 5 g Natriumoleat und 250 g Glycerin gegeben und mit einem schnellaufenden Rührer gemischt.To 1 kg of an oil mixture consisting of 500 kg fish oil and 500 g soybean oil 120 g of purified egg lecithin (containing about 75% 3-sn-phosphatidyl- Choline), 5 g of sodium oleate and 250 g of glycerol and with a high-speed stirrer mixed.
Damit ergibt sich im verwendeten Ölgemisch ein Verhältnis zu Omega-3-Fettsäuren und Omega-6-Fettsäuren von ca. 1 : 1,5. Die weitere Herstellung der Fettemulsion erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.This results in a ratio to omega-3 fatty acids in the oil mixture used and omega-6 fatty acids of approx. 1: 1.5. The fat emulsion is further prepared as described in Example 1.
Zu 20 kg eines Öl-Gemisches, bestehend aus 10 kg Fischöl und 10 kg Sojabohnenöl, werden 1,2 kg gereinigtes Eilecithin, 50 g Natriumoleat und 2,5 kg Glycerin gegeben und mit einem schnellaufenden Rührer gemischt. Die Fettsäurenzusammensetzung der entscheidenden Fettsäuren in diesen Ölen ist wie folgt:To 20 kg of an oil mixture consisting of 10 kg fish oil and 10 kg soybean oil, 1.2 kg of purified egg lecithin, 50 g of sodium oleate and 2.5 kg Glycerin added and mixed with a high-speed stirrer. The fatty acid composition of the crucial fatty acids in these oils is as follows:
Damit ergibt sich ein Verhältnis von Omega-3 zu Omega-6-Fettsäuren von ca. 1 : 1 (in Gewichtsprozent). Es werden nun 40 kg sauerstofffreies, mit Stickstoff gesättigtes Aqua ad injektabilia zugegeben und alles mit einem schnellaufenden Rührer gemischt, bis man eine homogene Dispersion erhält. Anschließend wird die so erhaltene Rohemulsion in einem Hochdruck-Homogenisator mit drei Kolben (z. B. Manton-Gaulin Typ M 3) bei einer Temperatur von ca. 40°C und einem Druck von 400 kg/cm² homogenisiert. Diese Homogenisierung wird 4mal durchgeführt. Die so erhaltene Emulsion wird mit sauerstofffreiem, stickstoffgesättigtem Aqua ad injektabilia auf 100 l aufgefüllt und in geeignete Glasflaschen mit 250 ml Inhalt abgefüllt. Die Fettpartikel der Emulsion sind kleiner als 1,5 Mikron und haben eine Durchschnittsgröße von 0,25 Mikron.This results in a ratio of omega-3 to omega-6 fatty acids of approx. 1: 1 (in percent by weight). It now becomes 40 kg oxygen-free, with nitrogen saturated Aqua ad injektabilia added and all with a fast-running Mix the stirrer until a homogeneous dispersion is obtained. Subsequently the raw emulsion obtained in this way in a high-pressure homogenizer three flasks (e.g. Manton-Gaulin type M 3) at a temperature of approx. 40 ° C and a pressure of 400 kg / cm² homogenized. This homogenization will Performed 4 times. The emulsion thus obtained is mixed with oxygen-free, nitrogen saturated Aqua ad injektabilia to 100 l and put into suitable Glass bottles filled with 250 ml. The fat particles of the Emulsions are smaller than 1.5 microns and have an average size of 0.25 microns.
Sterilisationsterilization
- a) 200 Flaschen der so erhaltenen Fettemulsion werden in einem üblichen Standautoklaven hitzesterilisiert bei 115°C über einen Zeitraum von 20 Minuten. Man erhält eine sterile und pyrogenfreie Fettemulsion. Die Fettpartikel sind kleiner als 2,5 Mikron, im Mittel 0,45 Mikron.a) 200 bottles of the fat emulsion thus obtained are in a conventional Standing autoclaves are heat sterilized at 115 ° C for a period of 20 minutes. A sterile and pyrogen-free fat emulsion is obtained. The fat particles are smaller than 2.5 microns, on average 0.45 microns.
- b) Weitere 200 Flaschen der unsterilen Fettemulsion werden in einem Rotationsautoklaven (z. B. Rotomat der Firma Stock, Neumünster) gegeben und dort bei 115°C über einen Zeitraum von 20 Minuten hitzesterilisiert. Während der Sterilisation rotieren die Flaschen langsam über Kopf, wobei pro Minute eine volle Rotation vor sich geht. Man erhält eine sterile und pyrogenfreie Fettemulsion mit einer Teilchengröße von kleiner als 1,5 Mikron und einer Durchschnittsgröße der Teilchen von 0,28 Mikron.b) Another 200 bottles of the non-sterile fat emulsion are in one Rotary autoclaves (e.g. Rotomat from Stock, Neumünster) are given and heat sterilized there at 115 ° C over a period of 20 minutes. The bottles rotate slowly during sterilization overhead, with a full rotation going on every minute. A sterile and pyrogen-free fat emulsion with a particle size is obtained of less than 1.5 microns and an average size of 0.28 micron particles.
Es zeigt sich, daß die Sterilisation in einem rotierenden Rotationsautoklaven günstiger ist als in einem Standautoklaven.It turns out that the sterilization in a rotating rotary autoclave is cheaper than in a standing autoclave.
Zu 1,5 kg eines Ölgemisches, bestehend aus je 500 g Fischöl, Sojaöl und Leinöl werden 100 g Sojalecithin, 4 g Natriumoleat und 2 g Cholesterin sowie 250 g Glycerin gegeben und mit einem schnellaufenden Rührer gemischt.To 1.5 kg of an oil mixture, consisting of 500 g of fish oil, soybean oil and Linseed oil are 100 g soy lecithin, 4 g sodium oleate and 2 g cholesterol as well as 250 g glycerol and mixed with a high-speed stirrer.
Damit ergibt sich im Ölgemisch ein Verhältnis von Omega-3-Fettsäuren zu Omega-6-Fettsäuren von ca. 1,3 : 1, ausgedrückt in Gewichtsprozent.This results in a ratio of omega-3 fatty acids in the oil mixture Omega-6 fatty acids of approx. 1.3: 1, expressed in percent by weight.
Es werden nun 4 l sauerstofffreies, mit Stickstoff gesättigtes Aqua ad injektabilia zugegeben und mit einem schnellaufenden Rührer eine homogene Dispersion hergestellt. Anschließend wird in einem Hochdruck-Homogenisator mit drei Kolben 4mal bei einer Temperatur von ca. 35-40°C und einem Druck von 400 kg/cm² emulgiert. Anschließend werden 6 l sauerstofffreies, mit Stickstoff gesättigtes Aqua ad injektabilia zugegeben, in Glasflaschen abgefüllt und bei 115°C für 20 Minuten in einem Rotationsautoklaven hitzesterilisiert.There are now 4 l of oxygen-free, nitrogen-saturated aqua ad injektabilia added and with a high-speed stirrer a homogeneous Dispersion produced. It is then placed in a high pressure homogenizer with three pistons 4 times at a temperature of approx. 35-40 ° C and one Emulsified pressure of 400 kg / cm². Then 6 l of oxygen-free, Aqua ad injektabilia saturated with nitrogen added, in glass bottles filled and heat sterilized at 115 ° C for 20 minutes in a rotary autoclave.
Man erhält eine sterile und pyrogenfreie Emulsion mit einer Teilchengröße von kleiner als 1,5 Mikron.A sterile and pyrogen-free emulsion with a particle size is obtained of less than 1.5 microns.
Zu 2 kg eines Ölgemisches, bestehend aus 750 kg Sojaöl, 750 g Fischöl (Zusammensetzung des Sojaöls bzw. Fischöls wie in Beispiel 8) und 500 g Triglycerida medio catenalia (= mittelkettige Triglyceride) werden 100 g gereinigtes Eilecithin (enthaltend ca. 70% 3-sn-Phosphatidyl-Cholin) und 4 g Natriumoleat sowie 250 g Glycerin gegeben. Die weitere Herstellung der Fettemulsion erfolgt wie in Beispiel 8 beschrieben.To 2 kg of an oil mixture consisting of 750 kg soybean oil, 750 g fish oil (composition of the soybean oil or fish oil as in Example 8) and 500 g triglycerida medio catenalia (= medium-chain triglycerides) are cleaned 100 g Egg lecithin (containing approx. 70% 3-sn-phosphatidyl-choline) and 4 g of sodium oleate and 250 g of glycerol. The further manufacture the fat emulsion is carried out as described in Example 8.
Man erhält eine sterile und pyrogenfreie Fettemulsion zur intravenösen Anwendung, die sowohl Omega-3-Fettsäuren und Omega-6-Fettsäuren wie auch leicht verwertbare mittelkettige Triglyceride enthält.A sterile and pyrogen-free fat emulsion is obtained for intravenous use Application that includes both omega-3 fatty acids and omega-6 fatty acids as well contains easily usable medium-chain triglycerides.
Die Fettemulsionen mit der Zusammensetzung des Beispiels 1, sowie des Beispiels 6 und eine im Handel befindliche Fettemulsion auf Basis Sojaöl (Intralipid 10%) am Meerschweinchen verglichen.The fat emulsions with the composition of Example 1 and Example 6 and a commercially available fat emulsion based on soybean oil (Intralipid 10%) compared to guinea pigs.
Meerschweinchen mit Verbrennungen von ca. 30% entsprechen in etwa Menschen mit Verbrennungen von ca. 45-50%.Guinea pigs with about 30% burns roughly correspond to humans with burns of approx. 45-50%.
Je 10 zu ca. 30% verbrannte Meerschweinchen wurden mit den Fettemulsionen I, II und III parenteral ernährt; Proteine und Elektrolyte wurden per Sonde verabreicht.10 guinea pigs were burned to about 30% each with the fat emulsions I, II and III fed parenterally; Proteins and electrolytes were probed administered.
Die Dosierung der Fettemulsionen betrug jeweils 1,5 g Fett/kg Körpergewicht pro Tag. Die Zufuhr der Fettemulsionen erfolgte über 14 Tage. Die Meerschweinchen der Gruppe I (Fischöl) verloren nach 14 Tagen 8% ihres Körpergewichtes, die der Gruppe II (Fischöl + Sojaöl) 5% ihres Körpergewichtes, während die Meerschweinchen der Gruppe III - welche mit der herkömmlichen Fettemulsion auf Basis Sojaöl ernährt wurden - 17% ihres Körpergewichtes verloren. Die Unterschiede sind statistisch signifikant.The dosage of the fat emulsions was 1.5 g fat / kg body weight per day. The fat emulsions were fed over 14 days. Group I guinea pigs (fish oil) lost 8% after 14 days her body weight, that of group II (fish oil + soybean oil) 5% of her Body weight, while the guinea pigs of group III - which were fed with the conventional fat emulsion based on soybean oil - 17% of their body weight lost. The differences are statistical significant.
Das Gemisch von Fischöl mit Sojabohnenöl brachte die besten Ergebnisse.The mixture of fish oil with soybean oil gave the best results.
3 Gruppen von je 15 Ratten erhielten eine Transplantation von Adenocarcinom. Eine Woche vor der Transplantation erhielten die Ratten intravenös täglich 1 g Fett/kg Körpergewicht der in Beispiel 10 beschriebenen Fettemulsionen. Die Infusionen wurden 3 weitere Wochen nach der Transplantation des Tumors fortgesetzt.3 groups of 15 rats each received a transplantation of adenocarcinoma. The rats received intravenously one week before the transplant 1 g fat / kg body weight of the fat emulsions described in Example 10 daily. The infusions were continued 3 weeks after the transplant of the tumor continued.
Ergebnisse:Results:
Gruppe I (Fischöl)Das Gewicht des Tumors war um 15% nach 4 Wochen zurückgegangen Gruppe II (Fischöl + Sojabohnenöl)Das Gewicht des Tumors war nach 4 Wochen um 18% zurückgegangen Gruppe III (Sojabohnenöl)Das Gewicht des Tumors hatte nach 4 Wochen um 6% zugenommenGroup I (fish oil) The weight of the tumor was around 15% decreased after 4 weeks Group II (fish oil + soybean oil) The weight of the tumor was post 4 weeks down by 18% Group III (soy) had the weight of the tumor increased by 6% after 4 weeks
Fischöl zeigte daher in diesem Modell eine tumorinhibierende Wirkung, wobei eine Kombination von Fischöl mit Sojabohnenöl ebenfalls sehr günstig ist.Fish oil therefore showed a tumor inhibitory effect in this model, whereby a combination of fish oil with soybean oil is also very cheap is.
Die Fettemulsionen des Beispiels 8 wurden 3 Gruppen von Kaninchen (n = 10) über 10 Tage infundiert. Die Dosierung betrug jeweils 1 g Fett/kg KG und Tag.The fat emulsions of Example 8 were infused into 3 groups of rabbits (n = 10) over 10 days. The dosage was 1 g fat / kg body weight and day.
Nach 10 Tagen wurde die Thrombozyten-Aggregation und die Blutungszeit im Vergleich zu den Ausgangswerten vor Behandlung bestimmt.After 10 days, platelet aggregation and bleeding time in the Comparison to baseline values determined prior to treatment.
Während sich in Gruppe III (Sojabohnenöl) keine Veränderungen zeigten, ergab sich in der Gruppe II (Fischöl) eine Verminderung der Thrombozyten- Aggregation von 31% und eine Verlängerung der Blutungszeit von 26%.While there was no change in group III (soybean oil), in group II (fish oil) there was a decrease in platelet Aggregation of 31% and an increase in bleeding time of 26%.
Gruppe III (Fischöl plus Sojaöl)
Verminderung der Thrombozyten-Aggregation um 33%, Verlängerung der Blutungszeit
um 29%.Group III (fish oil plus soybean oil)
Platelet aggregation decreased by 33%, bleeding time increased by 29%.
Claims (27)
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